FI118953B - Ulkoisesti käytettävä, nimesulidia käsittävä tulehdusta torjuva aine - Google Patents

Description

118953

Ulkoisesti käytettävä, nimesulidia käsittävä tulehdusta torjuva aine Inflammationsmotverkande, nimesulid innefattande ämne för utvärtes användning 5 Teollinen käyttökelpoisuus

Esillä olevan keksinnön kohteena on ulkoisesti käytettävä, tulehdusta torjuva aine, joka käsittää vaikuttavana aineena nimesulidia. Erityisemmin, esillä olevan keksinnön kohteena on ulkoisesti käytettävä, tulehdusta torjuva aine, joka käsittää vaikutta-10 vana aineena toimivaa nimesulidia sekä peruskomponenttia, jossa nimesulidi on dis-pergoidussa muodossa sekoittuneena tähän peruskomponenttiin.

Tekniikan nykytaso 15 Ei-steroidisten, tulehdusta torjuvien valmisteiden haittana on se, että ne aiheuttavat häiriöitä ruuansulatuskanavassa niitä suun kautta annettaessa. Tämän haitan välttämiseksi alalla on tehty lukuisia tutkimuksia ulkoisesti käytettävien, tulehdusta torjuvien aineiden kehittämiseksi, ja lukuisia kaupallisia tuotteita on saatu kliiniseen käyt- . , töön. Kuitenkin tähän saakka kehitettyjen, ulkoisesti käytettävien, tulehdusta toquvi- • · ’ 20 en aineiden kliiniset vaikutukset ovat riittämättömät, vaikka ne näyttävätkin vaikut- • · · tavan peruskokeissa.

• · • · • · • · · • · · * ·

Nimesulidin (4-nitro-2-fenoksimetaanisulfonanilidi), joka on eräs ei-steroidinen, • · * tulehdusta torjuva aine, syntetisoi ensimmäisenä Riker Co. Yhdysvalloissa, minkä 25 jälkeen sveitsiläinen Helsinn Co. kehitti siitä Euroopassa suun kautta annettavan ·*·*· valmisteen. Tunnettua on, että toisin kuin tavanomaiset happamat, tulehdusta torju- :***· vat aineet, nimesulidi inhiboi selektiivisesti PGE2:ta (COX2), ja se on uudentyyppi- • · · ,.|; nen farmaseuttinen aine, jonka odotetaan olevan kliinisesti käyttökelpoista.

• · • · · • · • · • · · , *, 30 Nimesulidiin liittyvän tekniikan nykytason suhteen lääkeainepatenttina voidaan mai- * φ · I *. nita US-patentti nro 3 480 597 ja menetelmäpatentteina voidaan mainita tutkittu ja- • · · • · · panilainen patenttijulkaisu (Kokoku) Sho-58-35989, tutkittu japanilainen patenttijul- 118953 2 kaisu (Kokoku) Sho-58-50984 sekä tutkittu japanilainen patenttijulkaisu (Kokoku) Sho-59-44311. Näissä tekniikan nykytasoon liittyvissä viitteissä ei ole kuitenkaan kuvattu varsinaisia farmaseuttisia valmisteita eikä niitä koskevia työskentelyesi-merkkejä, vaikka sellaiset annostelumuodot kuten kapseli, voide, geeli, laastari ja 5 muita vastaavia onkin mainittu.

Lisäksi nimesulidin farmaseuttista valmistetta käsittelevänä kirjallisuusviitteenä voidaan mainita kansainväliseen patenttihakemukseen perustuva, julkaistu japanilainen patenttihakemus (Kohyo) Hei-6-502842. Tämän patentin mukaisesti nimesulidista 10 valmistetaan sulkeumayhdiste yhdessä syklodekstriinin kanssa nimesulidin saamiseksi vesiliukoiseen muotoon, jolloin nimesulidin vesiliukoisuus ja sen imeytyminen ruuansulatuskanavaan paranevat. Näin ollen tämän julkaisun kohteena ei ole ulkoinen käyttö. Niinpä oheisten hakijoiden tiedossa ei ole mitään sellaista viitettä, jossa havainnollistettaisiin nimesulidin käyttöä ulkoisesti käytettävänä valmisteena, eikä 15 tiedossa ole myöskään yhtään sellaista tapausta, jossa nimesulidia käytettäisiin varsinaisesti ulkoisesti erityisenä annostelumuotona.

Tämä saattaa johtua siitä, että vaikka nimesulidilla on indometasiiniin, jota pidetään • · *. *: voimakkaana tulehduksia torjuvana aineena, verrattuna samanlaisia tai parempia • · · *·ϊ.* 20 farmakologisia vaikutuksia, niin siihen liittyy kuitenkin monia ratkaisemattomia • · · • i i : ·' ongelmia, kun sitä käytetään paikallisesti ulkoisena valmisteena. Toisin sanoen, (1) • · · ” nimesulidi on niukkaliukoista eikä se liukene helposti veteen eikä erilaisiin orgaani- Φ · " siin liuottimiin. (2) Nimesulidin liuottamiseksi siihen on sekoitettava liuotinta, jolla * * * a · · • on voimakasta liuottavaa vaikutusta, jolloin törmätään kuitenkin sellaisiin ongelmiin . . 25 kuten ihon ärsyyntymiseen, ihon karhentumiseen, kutinaan ja punoitukseen. (3) Sil- • · · • · · loinkin, kun nimesulidi liukenee, tuloksena saatu farmaseuttinen valmiste on syvän Φ m • · *** keltaista ja näin ollen sen ulkonäkö on huono. (4) Käytetty farmaseuttinen valmiste tahrii valmisteen kanssa kosketukseen joutuvat vaatteet.

• · • * φ φ t φ φ φ :,V 30 Niinpä lähtökohtana on se, että alalla oli luovuttu tavoitteesta käyttää nimesulidia • φ •. ‘ : ulkoisena valmisteena.

3 118953

Ongelmat, jotka halutaan ratkaista keksinnön avulla

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on saada aikaan nimesulidia sisältävä, ulkoisesti käytettävä, tulehdusta torjuva aine, joka on ulkoisesti käytettävä nimesulidivalmiste, 5 joka imeytyy erinomaisesti ja joka ei aiheuta ongelmia ajatellen väijäytymistä tai turvallisuutta iholla.

Näiden ongelmien ratkaiseminen 10 Laajojen tutkimusten tuloksena, huomioiden edellä mainitut, nimesulidiin liittyvät haitat ajatellen sen käyttöä ulkoisesti käytettävänä valmisteena, oheiset keksijät totesivat, että kaikki edellä kuvatut haitat saadaan ratkaistuksi ulkoisesti käytettävällä, tulehduksia toruvalla aineella, joka käsittää nimesulidia vaikuttavana aineenaan sekä peruskomponentin, jolloin nimesulidi on dispergoidussa muodossa alueella 0,1-5 15 paino-% olevana määränä sekoitettuna geelimäiseen voidepohjaan, joka käsittää hydrofiilista polymeeriä alueella 0,2-3 paino-% olevana määränä, öljymäistä ainetta alueella 2-20 paino-% olevana määränä, ionitonta pinta-aktiivista ainetta alueella 0,5 - 7 paino-% olevana määränä, emäksistä ainetta alueella 0,01 - 5 paino- • · *.1·; % olevana määränä sekä vettä alueella 50 - 90 paino-% olevana määränä. Toisin * 20 sanoen, kun nimesulidi on formuloitu patenttivaatimuksen 1 mukaisesti, niin sillä • · · * 1 1 • ·1 todetaan yllättäen farmakologisia vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia tai parempia • · • · · *· " kuin sellaisella farmaseuttisella valmisteella, johon nimesulidia on sekoitettu liuen- • 1 neessa muodossa. Lisäksi liukoisuutta parantavan aineen määrää voidaan vähentää j a • · · *** näin ollen turvallisuus iholla paranee. Edelleen ollaan todettu, ettei farmaseuttisessa . , 25 valmisteessa tapahdu väijäytymistä toisin kuin täydelliseen liukenemiseen perustu- • · · • · · I.l vassa farmaseuttisessa valmisteessa. Toisin sanoen kaikki edellä kuvatut, ulkoisesti • · • · * ' käytettävään valmisteeseen liittyvät ongelmat saadaan ratkaistuiksi.

M··· • » · · • · **;·1 Vaikuttavana aineena toimivaa nimesulidia voidaan käyttää missä tahansa muodos- • · V.· 30 sa, kunhan se vain on läsnä peruskomponentissa dispergoidussa muodossa. Disper- 118953 4 että nimesulidin keskimääräinen hiukkaskoko on edullisesti 0,01 pm tai enemmän. Toisaalta ajatellen imeytymistä ihon läpi ja tunnetta levitettäessä (karhea tuntuma), hiukkaskoko on edullisesti 75 pm tai vähemmän, eli edullisia ovat 200 meshiin seulan läpäisevät hiukkaskoot ja edullisemmin alueella 0,5 - 50 pm olevat hiukkaskoot 5 ja tätäkin edullisemmin 1-30 pm.

Esillä olevan keksinnön mukainen, ulkoisesti käytettävä, tulehdusta toijuva aine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Esimerkiksi voiteena oleva aine valmistetaan sekoittamalla ja hämmentämällä lämmön avulla sulatetuista öljykomponenteista 10 koostuva öljyfaasi ja vesifaasi, johon vesiliukoiset komponentit on liuotettu; hienoina hiukkasina oleva nimesulidi lisätään; ja sitten toteutetaan edelleen sekoitus ja jäähdytys.

Toivottavaa on säätää tämän farmaseuttisen valmisteen pH alueelle 4-8, edullisesti 15 alueelle 5 - 7 aj atellen ihon ärsyyntymistä j a imeytymistä ihon läpi.

Perusmateriaali, josta esillä olevan keksinnön mukainen, ulkoisesti käytettävä, tulehdusta toijuva aine voidaan valmistaa, on niin kutsuttu geelivoide, joka käsittää hyd- • · rofiilistä polymeeriä, öljymäistä ainetta, ionitonta pinta-aktiivista ainetta, emäksistä • « · ’ · · · * 20 ainetta ja vettä. Ihon läpi imeytymistä ajatellen kaikkein edullisin, kiinteänä voiteena * · · • · * oleva farmaseuttinen valmiste on sellainen, joka saadaan sekoittamalla 0,1-5 paino- • · · ]· " % nimesulidia niin kutsuttuun geelivoidepohjaan, joka käsittää 0,2 - 3 paino-% hyd- # · rofiilistä polymeeriä, 2-20 paino-% öljymäistä ainetta, 0,5 - 7 paino-% ionitonta • · · * pinta-aktiivista ainetta, 0,01 - 5 paino-% emäksistä ainetta ja 50 - 90 paino-% vettä.

25 • ♦ * • · · l,‘. Hydrofiilisen polymeerin esimerkkeinä voidaan mainita karboksivinyylipolymeerit • *"t (CARBOPOL 940, 941, joiden valmistaja on B.F. Goodrich Chemical Co., HIBIS- ‘ WAKO 104, 105, joiden valmistaja on Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ja • · *·;·* muut vastaavat), hydroksipropyyliselluloosa (HPL-L, HPC-M, joiden valmistaja on a * ·,·.· 30 Nippon Soda Co., Ltd., ja vastaavat), polyoksietyleenipolyoksipropyleeni-lohkopo- • · :: lymeeri (Lutrol F68, jonka valmistaja on BASF Co., ja muut vastaavat). Näitä hydro- 118953 5 fiilisia polymeerejä voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman seoksena, ja niitä sekoitetaan määränä, joka on 0,2 - 3 paino-%, edullisesti 0,5 - 2 paino-% voiteen viskositeettia ja tahmeutta ajatellen.

5 Öljymäisen aineen esimerkkeinä voidaan mainita rasvahappoesterit kuten di-isopro-pyyliadipaatti, di-isopropyyli-sebakaatti, dietyyli-sebakaatti, keskipituiset rasvahap-potriglyseridit, keskipituiset rasvahappopropyleeniglykolit, isopropyylimyristaatti ja muut vastaavat; rasvahapot kuten steariinihappo, öljyhappo, myristiinihappo ja muut vastaavat; korkeammat alkoholit kuten setanoli, stearyylialkoholi, setosteaiyylialko-10 holi, oleyylialkoholi, behenyylialkoholi j a muut vastaavat; hiilivedyt kuten valkoinen farmaseuttinen vaseliini, nestemäinen paraffiini, skvaleeni ja vastaavat; kasviöljyt ja -rasvat kuten oliiviöljy, hohobaöljy, risiiniöljy, ja muut vastaavat; sekä muut öljy-mäiset aineet kuten krotamitoni, bentsyylialkoholi ja muut vastaavat. Öljymäistä ainetta sekoitetaan edullisesti alueella 5-15 paino-% olevana määränä ajatellen 15 voiteen levitettävyyttä, ihon läpi imeytymistä, tahmeutta, kiiltoa ja pysymättömyyttä valmisteita valmistettaessa (esim. nesteen erottuminen) ja muita vastaavia ominaisuuksia.

• ·

Pinta-aktiivisen aineen esimerkkeinä voidaan mainita soibitaanirasvahappoesterit • · · *.!.* 20 kuten sorbitaani-monostearaatti, sorbitaani-seskvistearaatti ja muut vastaavat; glyse- mm m mmm ! ·' rolirasvahappoesterit kuten glyseroli-monostearaatti, diglyseryyli-mono-oleaatti ja • · · ** muut vastaavat; polyoksietyleenisorbitaanirasvahappoesterit kuten polyoksietyleeni- • * *t>" (20)sorbitaani-monostearaatti, polyoksietyleeni(20)sorbitaani-mono-oleaatti ja muut • · · • * · * vastaavat; polyetyleeniglykolirasvahappoesterit kuten polyoksietyleeni(10)mono- . . 25 stearaatti, polyoksietyleeni(10)monolauraatti ja muut vastaavat; polyoksietyleeni-al- • · · I.I kyylieetterit kuten polyoksietyleeni(9)lauryylieetteri, polyoksietyleeni(23)setyylieet- • · *·' teri ja muut vastaavat; polyoksietyleeni-alkyylifenyylieetterit kuten polyoksietyleeni- ] ' (10)nonyylifenyyheetteri, polyoksietyleeni(10)oktyylifenyylieetteri ja muut vastaa- • · *·;·* vat; sekä polyoksietyleeni-hydrattu risiiniöljy kuten polyoksietyleeni(lO) hydrattu *,·,· 30 risiiniöljy, polyoksietyleeni(60) hydrattu risiiniöljy ja muut vastaavat. Näitä pinta- • · • · · • mm m m Ä 118953 6 aktiivisia aineita voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman seoksena, alueella 0,5 - 7 paino-%, edullisesti 1 - 5 paino-% olevana määränä.

Emäksisen aineen esimerkkeinä voidaan mainita epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset 5 kuten kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, trietanoliamiini, di-isopropanoliamiini, monoetanoliamiini ja muut vastaavat, ja orgaaniset emäkset ovat edullisia ajatellen imeytymistä ihon läpi. Näitä emäksisiä aineita voidaan sekoittaa alueella 0,01 -5 paino-% olevana määränä, edullisesti 0,1-2 paino-%.

10 Edelleen, jotta nimesulidin imeytyminen ihon läpi saataisiin paremmaksi, edellä kuvattuun farmaseuttiseen valmisteeseen voidaan sekoittaa imeytymistä parantavaa ainetta, farmaseuttisen valmisteen käytöstä riippuen. Esimerkkeinä imeytymistä parantavista aineista voidaan mainita orgaaniset emäkset, krotamitoni, keskipituiset rasvahappoesterit, 1-mentoli, bentsyylialkoholi ja muut vastaavat. Orgaaninen emäs 15 helpottaa nimesulidin vapautumista peruskomponentista, koska se tekee nimesulidin vesiliukoiseksi muodostamalla suolan sen kanssa. Orgaanisen emäksen esimerkkeinä voidaan mainita di-isopropanoliamiini, meglumiini, trietanoliamiini sekä l-(2-hyd-roksietyylijpyrrolidiini, di-isopropanoliamiinin ja l-(2-hydroksietyyli)pyrrolidonin · * * · *· *· ollessa edullisimpia. Tätä imeytymistä parantavaa ainetta sekoitetaan alueella 0,1 - m • · * ]“·* 20 20 paino-% olevana määränä, edullisesti 0,2 - 10 paino-% olevana määränä, joko • · · *( 1 yksinään tai kahden tai useamman seoksena.

• · · • ·· • ♦ ·· • · * ♦% *... Edellä kuvattu emäksinen aine ja imeytymistä parantavana aineena toimiva orgaani- • · · • · · nen emäs toimivat myös valmisteessa sen pH-arvoa säätävänä aineena. Toisin sano- f. .f 25 en, kun farmaseuttisen valmisteen pH on liian matala (esim. 3 tai vähemmän), niin • · · '»»I, tällöin suuri happamuus ärsyttää voimakkaasti ihoa. Kun pH on liian suuri (esim. 9 • 4 tai enemmän), niin tällöin lääkkeen imeytyminen ihon läpi heikkenee, iho ärsyyntyy | * voimakkaammin ja farmaseuttinen valmiste värjäytyy keltaiseksi. Niinpä tämän far- • · • * *** maseuttisen valmisteen pH säädetään edullisesti alueelle 4-8 edellä kuvatun, vai- • · *.*.* 30 misteeseen sekoitettavan emäksisen aineen tai imeytymistä parantavan aineen mää- • « • · · *· rän avulla.

118953 7

Edellä kuvattujen komponenttien lisäksi eläinperäisiä öljyjä ja rasvoja, vahoja, hiilivetyjä, antiseptisiä aineita, kostuttavia aineita ja muita vastaavia voidaan lisätä ja sekoittaa. Esimerkkeinä eläinöljystä ja rasvasta voidaan mainita naudan rasva, sian rasva, hevosöljy ja muut vastaavat. Esimerkkeinä vahoista voidaan mainita mikroki-5 teinen vaha, montaanavaha, mehiläisvaha ja muut vastaavat. Esimerkkeinä hiilivedyistä voidaan mainita parafiini, seresiini ja muut vastaavat. Esimerkkeinä antiseptisistä aineista voidaan mainita metyyliparabeeni, propyyliparabeeni, butyyliparabeeni ja muut vastaavat. Esimerkkeinä kostuttavista aineista voidaan mainita moniarvoiset alkoholit kuten glyseroli, 1,3-butyleeniglykoli, propyleeniglykoli, dipropyleenigly-10 köli ja muut vastaavat. Näitä lisäaineita voidaan sekoittaa määrinä, joita käytetään yleisesti kiinteänä voiteena ja juoksevana voiteena olevissa valmisteissa.

Esimerkit 1S Esillä olevaa keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin seuraaviin esimerk keihin viittaamalla.

Esimerkki 1 • » « · » • ·♦ * ,1 Komponentti Paino-% t · · • · · ,2I (1) Nimesulidi (hiukkasten halkaisija 5 - 20 pm) 3 • # ♦ *, 1. (2) Karboksivinyylipolymeeri 1 • #·· .! (3) Di-isopropyyli-sebakaatti 5 • ·· (4) Isopropyylimyristaatti 10 • ♦ · « « « * (5) Krotamitoni 3 , , (6) Polyoksietyleeni(20)sorbitaani-monostearaatti 5 (7) Metyyliparabeeni 0,1 7 (8) Propyyliparabeeni 0,1 * 1 (9) Di-isopropanoliamiini 0,5 ··· (10) Puhdistettu vesi 72,3 100,0 * ♦ · • · · • ·· 2 • 1 8 11:89¾ 3

Komponentit (3), (4), (5), (6) ja (8) sulatettiin kuumentamalla 75 °C:ssa. Sitten lisättiin liuos, joka oli valmistettu erikseen liuottamalla komponentti (7) noin 90 %:iin komponenttia (10) 75 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin sen emulgoimiseksi. Komponentti (2) lisättiin vähitellen 50 °C:ssa ja seosta sekoitettiin perinpohjaisesti. Sitten 5 komponentti (1) lisättiin vähitellen ja dispergoitiin sekoittaen. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka oli valmistettu liuottamalla komponentti (9) komponentin (10) loppuosaan, ja tätä seosta sekoitettiin niin kauan, että se muuttui homogeeniseksi, jolloin saatiin nimesulidia sisältävä, kiinteänä voiteena oleva, tulehduksia torjuva valmiste.

10 Esimerkki 2

Komponentti Paino-% (1) Nimesulidi (hiukkasten halkaisija 20 - 40 pm) 3 (2) Karboksivinyylipolymeeri 1 (3) Di-isopropyyli-sebakaatti 5 (4) Isopropyylimyristaatti 10 (5) Krotamitoni 3 (6) Polyoksietyleeni(20)sorbitaani-monostearaatti 5 ·.*·· (7) Metyyliparabeeni 0,1 ·.·,· (8) Propyyliparabeeni 0,1 m e • *.* (9) Di-isopropanoliamiini 0,5 \*·: (10) Puhdistettu vesi 72,3 F’» 100,0 • · · • · e • · «

Komponentit (3), (4), (5), (6) ja (8) sulatettiin kuumentamalla 75 °C:ssa. Sitten lisät- • · *.*.* tiin liuos, joka oli valmistettu erikseen liuottamalla komponentti (7) noin 90 ··« i · *···* 15 %:iin komponenttia (10) 75 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin sen emulgoimiseksi. Kom- *!**· ponentti (2) lisättiin vähitellen 50 °C:ssa ja seosta sekoitettiin perinpohjaisesti. Sitten ·* * komponentti (1) lisättiin vähitellen ja dispergoitiin sekoittaen. Tämän jälkeen lisättiin :V: liuos, joka oli valmistettu liuottamalla komponentti (9) komponentin (10) loppu- * · * · » • tt t · 118953 9 osaan, ja tätä seosta sekoitettiin niin kauan, että se muuttui homogeeniseksi, jolloin saatiin nimesulidia sisältävä, kiinteänä voiteena oleva, tulehduksia toquva valmiste.

Esimerkki 3 5

Komponentti Paino-% (1) Nimesulidi (hiukkasten halkaisija 5-20 pm) 3 (2) Karboksivinyylipolymeeri 1 (3) Dietyylisebakaatti 5 (4) Keskipituinen rasvahappotriglyseridi 8 (5) Krotamitoni 3 (6) Polyoksietyleeni(20)sorbitaani-monostearaatti 5 (7) Metyyliparabeeni 0,1 (8) Propyyliparabeeni 0,1 (9) l-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiim 0,5 (10) Puhdistettu vesi 74,3 100,0 ,·, · Komponentit (3), (4), (5), (6) ja (8) sulatettiin kuumentamalla 75 °C:ssa. Sitten lisät- • #· . tiin liuos, joka oli valmistettu erikseen liuottamalla komponentti (7) noin 90 • · · ··» i1.·. %:iin komponenttia (10) 75 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin sen emulgoimiseksi. Kom- • :1·.1 10 ponentti (2) lisättiin vähitellen 50 °C:ssa ja seosta sekoitettiin perinpohjaisesti. Sitten j 1 1.. komponentti (1) lisättiin vähitellen j a dispergoitiin sekoittaen. Tämän j älkeen lisättiin • · · f Y ϊ liuos, joka oli valmistettu liuottamalla komponentti (9) komponentin (10) loppu- osaan, ja tätä seosta sekoitettiin niin kauan, että se muuttui homogeeniseksi, jolloin • · :. V saatiin nimesulidia sisältävä, kiinteänä voiteena oleva, tulehduksia torjuva valmiste.

• M

• 1 . _ • · 15 *:··· Esimerkki 4 ·«· • · • · ··1 .1. Komponentti Paino-% • · · l 1. (1) Nimesulidi (hiukkasten halkaisija 5-20 pm) 5 • · · • ·· 1 (2) Karboksivinyylipolymeeri 1 10 1 18953 (jatkuu)

Komponentti Paino-% (3) Dietyylisebakaatti 5 (4) Keskipituinenrasvahappotriglyseridi 8 (5) Krotamitoni 3 (6) Polyoksietyleeni(20)sorbitaani-monostearaatti 5 (7) Metyyliparabeeni 0,1 (8) Propyyliparabeeni 0,1 (9) l-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini 0,5 (10) Puhdistettu vesi 72,3 100,0

Komponentit (3), (4), (5), (6) ja (8) sulatettiin kuumentamalla 75 °C:ssa. Sitten lisättiin liuos, joka oli valmistettu erikseen liuottamalla komponentti (7) noin 90 5 %:iin komponenttia (10) 75 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin sen emulgoimiseksi. Komponentti (2) lisättiin vähitellen 50 °C:ssa ja seosta sekoitettiin perinpohjaisesti. Sitten komponentti (1) lisättiin vähitellen ja dispergoitiin sekoittaen. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka oli valmistettu liuottamalla komponentti (9) komponentin (10) loppu- . . osaan, ja tätä seosta sekoitettiin niin kauan, että se muuttui homogeeniseksi, jolloin • · · • · · / 10 saatiin nimesulidia sisältävä, kiinteänä voiteena oleva, tulehduksia torjuva valmiste.

• • · • φ · * * · t · ,·, ; Esimerkki 5 * · · · • · • · ·

Komponentti Paino-% (1) Nimesulidi (hiukkasten halkaisija 0,5-10 pm) 3 :1·*; (2) Karboksivinyylipolymeeri 1 :***: (3) Di-isopropyyliadipaatti 5 • · · t4[tj (4) Isopropyylimyristaatti 10 • m (5) 1-mentoli 2 • · *" (6) Polyoksietyleeni(20)soibitaani-monostearaatti 5 *·*·* (7) Metyyliparabeeni 0,1 • · • « * *! (8) Propyyliparabeeni 0,1 π 118953 (jatkuu)

Komponentti Paino-% (9) Di-isopropanoliaxniini 0,5 (10) Puhdistettu vesi 73,3 100,0

Komponentit (3), (4), (5), (6) ja (8) sulatettiin kuumentamalla 75 °C:ssa. Sitten lisättiin liuos, joka oli valmistettu erikseen liuottamalla komponentti (7) noin 90 5 %:iin komponenttia (10) 75 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin sen emulgoimiseksi. Komponentti (2) lisättiin vähitellen 50 °C:ssa ja seosta sekoitettiin perinpohjaisesti. Sitten komponentti (1) lisättiin vähitellen ja dispergoitiin sekoittaen. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka oli valmistettu liuottamalla komponentti (9) komponentin (10) loppuosaan, ja tätä seosta sekoitettiin niin kauan, että se muuttui homogeeniseksi, jolloin 10 saatiin nimesulidia sisältävä, kiinteänä voiteena oleva, tulehduksia toquva valmiste.

Esimerkki 6

Dispersiotyyppinen voidevalmiste, jossa aktiivisen aineen hiukkasten halkaisija on : 15 76-180 pm • ·· • · • · · • · · ··· ;*·*: Komponentti Paino-% (1) Nimesulidi (hiukkasten halkaisija 75 -180 pm) 3 (2) Karboksivinyylipolymeeri 1 (3) Isopropyylimyristaatti 15 (4) Polyoksietyleeni(20)sorbitaani-monostearaatti 5 :V: (5) Metyyliparabeeni 0,1 (6) Propyyliparabeeni 0,1 (7) Propyleeniglykoli 3 • · .···. (8) Dietanoliamiini 0,5 • · (9) Puhdistettu vesi 72,3 • * · —---- ...I. .....................

• * * - ΑΛ _ • · 100,0 • · 1 • · · • · · • · 118953 12

Komponentit (3), (4) ja (6) sulatettiin kuumentamalla 75 °C:ssa. Sitten lisättiin liuos, joka oli valmistettu erikseen liuottamalla komponentit (6) ja (7) noin 90 %:iin komponenttia (9) 75 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin sen emulgoimiseksi. Komponentti (2) lisättiin vähitellen 50 °C:ssa ja seosta sekoitettiin perinpohjaisesti. Sitten kom-5 ponentti (1) lisättiin vähitellen ja dispergoitiin sekoittaen. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka oli valmistettu liuottamalla komponentti (8) komponentin (9) loppuosaan, ja tätä seosta sekoitettiin niin kauan, että se muuttui homogeeniseksi, jolloin saatiin nimesulidia sisältävä, kiinteänä voiteena oleva, tulehduksia toquva valmiste.

10 Viite-esimerkki

Kiinteänä voiteena oleva valmiste, jossa vaikuttava aine on liuenneena

Komponentti Paino-% (1) Nimesulidi 3 (2) Karboksivinyylipolymeeri 1 (3) Isopropyylimyristaatti 15 (4) Polyoksietyleeni(20)sorbitaani-monostearaatti 5 • · · '· " (5) Metyyliparabeeni 0,1 » · i (6) Propyyliparabeeni 0,1 :# ·] (7) 1,3-butyleeniglykoli 3 • · *: (8) Dietanoliamiini 6 • · “ (9) Puhdistettu vesi 66,8 : 100,0 • · • 1 · 15 Komponentit (3), (4) ja (6) sulatettiin kuumentamalla 75 °C:ssa. Sitten lisättiin liuos, • · joka oli valmistettu erikseen liuottamalla komponentit (5) ja (7) noin 90 %:iin kom- 1 ponenttia (9) 75 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin sen emulgoimiseksi. Komponentti (2) ··· • · '···1 lisättiin vähitellen 50 °C:ssa ja seosta sekoitettiin komponentin (2) liuottamiseksi.

• · \ V Sitten komponentti (1) lisättiin vähitellen ja sekoitettiin hämmentäen. Tämän jälkeen • · 20 lisättiin liuos, joka oh valmistettu liuottamalla komponentti (8) komponentin (9) 118953 13 loppuosaan, ja tätä seosta sekoitettiin niin kauan, että se muuttui homogeeniseksi, jolloin saatiin nimesulidia sisältävä, kiinteänä voiteena oleva, tulehduksia toijuva valmiste.

5 Koe-esimerkki 1

Koe, jolla määritetään rotan käpälään karrageenilla indusoidun turvotuksen tukahtuminen 10 Tässä esimerkissä rotan käpälään karrageenilla indusoidun turvotuksen tukahtumiseen perustuvalla kokeella selvitettiin esimerkkien 1,2, 5 ja 6 ja viite-esimerkin mukaisilla, kiinteinä voiteina olevilla valmisteilla sekä indometasiinia sisältävällä, kiinteänä voiteena olevalla, kaupallisesti saatavalla valmisteella oleva tulehdusta toquva aktiivisuus.

15

Koemenetelmä

Testattavaa ainetta levitettiin urospuolisten Wistar-rottien, jotka painoivat kulloinkin · • · · *· " 132 - 150 g, oikean käpälän pohjaan ja tämä oikean käpälän pohja kiinnitettiin peit- • · · '···' 20 tämällä se käärekalvoon. Lääkeaineen levittämisen jälkeen eläimen kaulaan laitettiin • · · :t ·] muovinen kaulus ja kukin eläin laitettiin omaan häkkiinsä, millä vältettiin lääkeai- • · · neen joutuminen eläimen suuhun. Kun lääkeaineen levityksestä oli kulunut 4 tuntia, • · *,,, lääkeaine poistettiin täydellisesti hieman lämmintä vettä sisältävällä imukykyisellä • · · * « Φ * puuvillalla. Välittömästi tämän jälkeen käpälän pohjaan injektoitiin ihon alaisesti . .t 25 fysiologista suolaliuosta, joka sisälsi 1 % karrageenia (0,1 ml). Käpälän tilavuus • · · ii.!§ määritettiin 3 tunnin kuluttua ja turvotusaste laskettiin perustuen käpälän tilavuuteen φ · • t ennen tulehdusta aiheuttavan aineen injektiota. Koetulokset on esitetty taulukossa 1.

• · ·»1 • · • • · · • m • · · • · · · • · » • ·· • · 118953 14

Taulukko 1 Näyte (annettu määrä: 100 mg/kohta) Eläinten lkm. Turvotussuhde (%) (3 tunnin kuluttua)

Vertailu 8 77,6

Esimerkin 1 mukainen voidevalmiste 8 38,9

Esimerkin 2 mukainen voidevalmiste 8 35,1

Esimerkin 5 mukainen voidevalmiste 8 45,6

Esimerkin 6 mukainen voidevalmiste 8 64,6

Viite-esimerkin mukainen voideval- 8 53,1 miste

Kaupallisesti saatava, indometasiinia 8 68,6 sisältävä voidevalmiste

Taulukossa 1 esitettyjen tulosten perusteella on selvää, että esimerkkien 1, 2, 5 ja 6 mukaisilla farmaseuttisilla valmisteilla saavutettiin erinomainen tulehdusta torjuva 5 vaikutus verrattuna kaupallisesti saatavaan, indometasiinia sisältävään valmisteeseen, ja tämä vaikutus on yhtä hyvä tai suurempi kuin viite-esimerkin mukaisella, ni-mesulidia liuenneessa muodossa sisältävällä valmisteella saavutettu vaikutus.

.·. ; Koe-esimerkki 2: Värjäytymiskoe • *« :7: 10 ]·*** Esillä olevan keksinnön mukainen voidevalmiste ja viite-esimerkin mukainen voide- 9 9 · *’ valmiste valmistettiin ja levitettiin puuvillakankaalle, ja värjäytymisen voimakkuus • · · • ·· .* * todettiin. Koetulokset on esitetty taulukossa 2.

• · • ·♦ • •o * · ♦ 15 Taulukko 2 Näyte Ulkonäkö Kankaan *·.!:* valmistushetkellä värjäytyminen • · _.. .--- -____ a · —.......-...... -------

Esimerkin 1 mukainen Hieman kellertävä Ei juurikaan :**: voidevalmiste valkoinen voide värjäytymistä :***· Esimerkin 2 mukainen Hieman kellertävä Ei juurikaan .·. voidevalmiste valkoinen voide värjäytymistä • · · I —Il 1 *·*·] Viite-esimerkin Keltainen voide Värjäytyi *.**: mukainen voidevalmiste keltaiseksi 118953 15

Kuten taulukosta 2 selvästi nähdään, kangas väijäytyi viite-esimerkin mukaisen, nimesulidia liuenneessa muodossa sisältävän voidevalmisteen tapauksessa, kun taas esillä olevan keksinnön kohteena olevissa, esimerkkien 1 ja 2 mukaisissa valmisteis-5 sa ei todettu lähes lainkaan väijäytymistä.

Keksinnön vaikutus Tämän ulkoisesti käytettävän, tulehduksia toijuvan aineen, jossa on sekoitettuna 10 dispergoidussa muodossa olevaa nimesulidia, farmakologiset vaikutukset ovat samanlaiset tai paremmat kuin liuennutta tyyppiä olevalla valmisteella, se ei ärsytä ihoa, se on turvallista, eikä se tahri ihoa eikä vaatteita, koska se ei ole värillistä. Näin ollen esillä oleva keksintö on hyvin käyttökelpoinen ihotautiopillinen aine ihottuman, ihotulehduksen ja muiden vastaavien hoitamiseksi, sekä ulkoisesti käytettävä, 15 tulehduksia torjuva valmiste asentovirheiden (orthosis) kolauksen alueella kroonisen nivelreuman, luu-niveltulehduksen, olkanivelen ympärystulehduksen, jänteen ympärystulehduksen, lihaskivun sekä loukkaantumisesta johtuvan turvotuksen ja kivun hoitamiseksi.

• * * · · • »· • · • · · • · · ··· • · · • t « • · • · • · * · · • ·· • · ·· • · • *· 4 • 44 4 · · 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4 4 444 4 · 4 4 444 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 444 4 4 4 • 44 • 44 4 4 4 4 4·· • 4· 4 4

Claims (3)

1. Ulkoisesti käytettävä, tulehduksia toquva aine, joka käsittää nimesulidia vaikuttavana aineenaan sekä peruskomponentin, tunnettu siitä, että nimesulidi on dis- 5 pergoidussa muodossa alueella 0,1-5 paino-% olevana määränä sekoitettuna geelimäiseen voidepohjaan, joka käsittää hydro fiilistä polymeeriä alueella 0,2 -3 paino-% olevana määränä, öljymäistä ainetta alueella 2-20 paino-% olevana määränä, ionitonta pinta-aktiivista ainetta alueella 0,5 - 7 paino-% olevana määränä, emäksistä ainetta alueella 0,01-5 paino-% olevana määränä sekä vettä alu-10 eella 50 - 90 paino-% olevana määränä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen, ulkoisesti käytettävä, tulehduksia toijuva aine, tunnettu siitä, että mainittu emäksinen aine on di-isopropanoliamiini, meg-lumiini, trietanoliamiini ja/tai l-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini. 15

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen, ulkoisesti käytettävä, tulehduksia toquva aine, tunnettu siitä, että nimesulidin keskimääräinen hiukkasten halkaisija on 0,01 - 75 pm. • · ♦ 1 1 • ·· • · • · · * · · ··· ·· « • · « • · • · • i * ♦ 1 • M • ♦ ·· • · • ·» ··· • · · • · · • · ♦ · · • ♦ · • · ··· • · • · ·♦· * • · Φ · · • 1 • 1 ··· • · • · 1 ♦ · 1 • · · ♦ · 1 • ·· n 118953