CZ170397A3 - Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby - Google Patents
Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ170397A3 CZ170397A3 CZ971703A CZ170397A CZ170397A3 CZ 170397 A3 CZ170397 A3 CZ 170397A3 CZ 971703 A CZ971703 A CZ 971703A CZ 170397 A CZ170397 A CZ 170397A CZ 170397 A3 CZ170397 A3 CZ 170397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- nimesulide
- amount
- external use
- inflammatory agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředku s protizánětlivým účinkem pro vnější použití, obsahujícího jako aktivní složku nimesulid. Vynález se zvláště týká protizánětlivého prostředku pro vnější použití, obsahujícího jako aktivní složku nimesulid a základní složku, přičemž nimesulid je se základní složkou smísen v dispergovaném stavu, a způsobu výroby tohoto prostředku.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé prostředky mají tu nevýhodu, že při orálním podávání způsobují poruchy gastrointestinálního traktu. Pro odstranění této nevýhody byly provedeny četné studie s cílem vyvinout protizánětlivý prostředek pro vnější použití a pro klinické použití vzniklo několik komerčních produktů, Protizánětlivé prostředky pro vnější použití, které byly dosud vyvinuty však mají nedostatečné klinické účinky, i když v základních testech účinky vykazují,
Nimesulid (4-nitro-2-fenoxymethansulfonanilid), který je jedním z nesteroidních protizánětlivých prostředků, byl poprvé syntetizován ve Spojených státech firmou Riker Co. a v orální formě byl vyvinut v Evropě, ve Švýcarsku firmou Helsinn Co. Na rozdíl od běžných kyselých protizánětlivých prostředků je známo, že nimesulid selektivně inhibuje PGE2 (C0X2) a očekává se, že tento nový typ farmaceutického prostředku bude mít v klinické praxí široké použití.
Jako stav techniky, týkající se nimesulidu, je možno citovat US patent na látku No. 3,480,597 a zveřejněnou japonskou patentovou přihlášku (Kokoku) Sho-58-35989, Sho-58-50984 a Sho-59-44311. V
těchto dokumentech se však neuvádějí příklady týkající se skutečných farmaceutických prostředků, ačkoliv jsou zmíněny dávkovači formy jako kapsle, gel, krém, náplast apod.
V souvislosti s farmaceutickým prostředkem na bázi nimesulidu je možno uvést zveřejněnou japonskou patentovou přihlášku (Kohyo) Hei-6-502842, založenou na mezinárodní patentové přihlášce. V tomto patentu se popisuje příprava inkluzní sloučeniny nimesuiídu s cyklodextrinem za vytvoření ve vodě rozpustného nimesulidu, takže se zvýší rozpustnost ve vodě a absorpce nimesulidu v gastrointestinálním traktu. Předmětem této přihlášky proto není vnější použití. Není tedy znám žádný pramen, který by uváděl použití nimesulidu ve formě přípravku pro vnější použití a rovněž není znám žádný případ skutečného vnějšího použití nimesulidu v konkrétní dávkovači formě.
Je to pravděpodobně způsobeno tím, že ačkoliv nimesulid má farmakologické účinky stejné nebo vyšší než indomethacin, který je považován za silný protizánětlivý prostředek, při místní aplikací ve formě prostředku pro vnější použití existuje řada nevyřešených problémů: (1) Nimesulid je těžko rozpustný a nesnadno se rozpouští ve vodě a různých organických rozpouštědlech. (2) Rozpouštědlo se silnou solubiiizační rozpustností, smísené s nimesulidem pro jeho rozpuštění, způsobuje problémy jako je podráždění kůže, rozpraskaná kůže, svědění a zarudnutí. (3) i když je nimesulid rozpuštěn, výsledný farmaceutický prostředek má tmavě žlutou barvu a proto špatný vzhled. (4) Nanesený farmaceutický prostředek znečišťuje oděvy, které s ním přijdou do styku.
Tyto nevýhody zabraňují použití nimesulidu jako přípravku pro vnější použití.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je získání protizánětlivého prostředku pro vnější použití, který obsahuje nimesulid ve formě pro místní použití, která vykazuje vynikající absorpci, nezbarvuje předměty a nemá nežádoucí účinky na kůži.
Jako výsledek rozsáhlých studií týkajících se výše popsaných nevýhod nimesulidu ve formě pro vnější použití bylo autory vynálezu zjištěno, že výše uvedené nevýhody je možno všechny odstranit, když se nimesulid v dispergovaném stavu smísí se základní složkou. To znamená, že nimesulid smísený v dispergovaném stavu se základní složkou, vykazuje překvapivě farmakologické účinky stejné nebo vyšší než farmaceutický prostředek, ve kterém je nimesulid přítomen v rozpuštěné formě. Navíc je možno snížit množství solubilizačního prostředku, a proto se dosáhne zlepšení bezpečnosti kůže. Dále je prokázáno, že narozdíl od farmaceutického prostředku obsahujícího úplně rozpuštěnou formu, se nevyskytuje zbarvení farmaceutického prostředku. Všechny výše popsané problémy související s přípravkem pro vnější použití mohou tedy být vyřešeny.
Předmětu předkládaného vynálezu se zvláště dosáhne smísením nimesulidu jako aktivní složky v dispergovaném stavu v složce základu, která obsahuje olejovitou látku, neiontový povrchově aktivní prostředek, bazickou látku, vodu a/nebo prostředek pro zvýšení absorpce. Zvláště je nimesulid jako aktivní složka dispergován a smísen v množství 0,1 až 5 % hmotnostních ve formě jemných částic ve složce základu, která dále obsahuje hydrofilní polymer nebo bílou vazelínu za vzniku prostředku pro vnější použití, jako je krém nebo mast.
Nimesulid jako aktivní složka může být použit v jakékoliv formě, pokud může být převeden v dispergovaném stavu do základní složky. S ohledem na snadnost mletí částic určených pro dispergování a náklady je střední průměr částice nimesulidu s výhodou 0,01pm nebo ·»♦ ··* * ·♦· ·· ·· « více. Na druhé straně s ohledem na absorbovatelnost pres kůži a pocit při nanášení (pocit drsnosti) je velikost částice s výhodou 75 pm nebo méně, tj. částice s takovou velikostí, které projdou sítem 200 mesh, ještě výhodněji 0,5 - 50 pm a nejvýhodněji 1-30 pm.
s Protizánětlivý prostředek pro vnější použití podle předkládaného vynálezu je možno připravit následujícím způsobem. Například prostředek ve formě krému se připravuje míšením a mícháním olejové fáze za tepla roztavených olejových složek a vodné fáze, ve které se rozpustí ve vodě rozpustné složky; přídavkem nimesulidu ve formě io jemných částic; a dále mícháním a chlazením. Mast se připravuje přidáním nimesulidu ve formě jemných částic do za tepla roztavených olejových složek za míchání a chlazení a dalším mícháním a chlazením.
pH farmaceutického prostředku je žádoucí udržovat na hodnotě is 4 - S, výhodněji 5 - 7 pro zabránění podráždění kůže a pro dosažení absorbovatelností přes kůži.
Příklady základu pro přípravu protizánětlivého prostředku pro vnější použití podle předkládaného vynálezu zahrnují tzv. gelový krém, obsahující hydrofilní polymer, olejovou látku, neiontový
2o povrchově aktivní prostředek, bazickou látku a vodu; základní pleťový krém vytvořený z vyššího alkoholu, uhlovodíku, esteru mastné kyseliny, polyhydroxyalkoholu, báze, antiseptika, vody apod.; hydrofilní mast nebo absorpční masťový krém podle japonského lékopisu, vyrobený z bílé vazelíny, povrchově aktivního prostředku, vyššího alkoholu, uhlovodíku, esteru mastné kyseliny, polyhydroxyalkoholu, antiseptika, vody apod. a základ FAPG, obsahující vyšší alkohol, polyhydroxyalkohol apod. Nejvýhodnější formou z hlediska absorpce přes kůži je forma krémovitého prostředku, tj. farmaceutického prostředku získaného míšením 0,1-5
3o % hmotnostních nimesulidu v tzv. gelovém krémovém základu, obsahujícím 0,2 - 3 % hmotnostní hydrofilního polymeru, 2 - 20 % • * ·
- 5 hmotnostních olejovité látky, 0,5 - 7 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní látky, 0,01 - 5 % hmotnostních bazické látky a 50 90 % hmotnostních vody. Prostředek ve formě masti se nejvýhodněji získá míšením 0,1-5 % hmotnostních nimesulidu ve vazelínové masti, obsahující 35 - 80 % hmotnostních bílé vazelíny, 2 - 20 % hmotnostních olejovité látky a 0,5 - 7 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní látky.
Základní složky předkládaného vynálezu se dále popisují podrobněji.
Příklady hydrofilního polymeru jsou karboxyvinylové polymery (CARBOPOL 940, 941 firmy B. F. Goodrich Chemical Co., HIBISWAKO 104, 105, firmy Wako Pure Chemical Industries, Ltd., apod.), hydroxypropylcelulóza (HPC-L, HPC-M firmy Nippon Soda Co., Ltd. apod.), polyoxyethylenpolyoxypropylenový blokový polymer (Lutrol F68 firmy BASF Co. apod.). Těchto hydrofilních polymerů může být použito samostatně nebo jako směsi dvou nebo více složek a v závislosti na požadované viskozitě a lepivosti krému mohou být ve směsi přítomny s výhodou v množství od 0,2 - 3 % hmotnostních, výhodněji od 0,5 do 2 % hmotnostních.
Příklady olejovitých látek jsou estery mastných kyselin, jako je diizopropyladipát, diizopropylsebakát, diethylsebakát, triglyceridy mastných kyselin se střední délkou řetězce, propylenglykoly mastných kyselin se střední délkou řetězce, izopropylmyristát apod.; mastné kyseliny, jako je kyselina stearová, olejová, myristová apod.; vyšší alkoholy jako cetanol, stearylalkohol, cetostearylalkohol, oleyialkohol, behenylalkohol apod.; uhlovodíky jako je bílá vazelína, parafinový olej, skvaien apod.; rostlinné oleje a tuky jako je olivový olej, jojobový (hohoba) olej, ricinový olej apod.; a jiné olejovité látky, jako je krotamiton, benžylalkohol apod. Pro přípravu krému se přidává otejovitá látka v množství od 2 - 20 % hmotnostních, s výhodou od 5 15 % hmotnostních podle požadované roztíratelnosti krému, absorpce * · 4
-6přes kůži, lepivosti, lesku a stability při výrobě prostředků (například oddělování kapaliny) apod. V případě prostředku ve formě masti se přidává v množství od 2 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 3 do % hmotnostních.
Příklady povrchově aktivních prostředků jsou sorbitanové estery mastné kyseliny, jako je sorbitan monostearát, sorbitan seskvistearát apod.; glycerolové estery mastné kyseliny, jako je glycerylmonostearát, diglycerylmonooíeát apod.; polyoxyethylensorbitanové estery mastné kyseliny, jako je polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát, polyoxyethylen(2Q)sorbitanmonooleát apod.; polyethylenglykolové estery mastné kyseliny, jako je polyoxyethylen(10)monostearát, polyoxyethylen(10)monolaurát apod.; polyoxyethylenové alkylethery, jako je polyoxyethylen(9)laurylether, polyoxyethylen(23)cetylether, apod.; polyoxyethylenové aikylfenylethery, jako je polyoxyethylen(IO) nonylfenylether, polyoxyethylen(10)oktylfenylether apod.; a polyoxyethylen hydrogenovaný ricinový olej, jako je polyoxyethylen(10)hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylen(60)hydrogenovaný ricinový olej apod. Povrchově aktivní prostředky mohou být použity samostatně nebo jako směs dvou nebo více složek v množství od 0,5 do 7 % hmotnostních, s výhodou od 1 do 5 % hmotnostních.
Příklady bazických látek zahrnují anorganické nebo organické báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, triethanolamín, díizopropanoiamin, monoethanolamin apod.; Z hlediska absorpce přes kůži jsou výhodné organické báze. Bazická látka může být ve směsi přítomna v množství od 0,01 do 5 % hmotnostních, s výhodou od 0,1 do 2 % hmotnostních.
Aby se zvýšila absorpce nimesulidu přes kůži, je možno přidat také látku zvyšující absorpci v závislosti na druhu farmaceutického prostředku. Příklady látek zvyšujících absorpci jsou organické báze, krotamiton, estery mastné kyseliny se střední délkou řetězce, l-mentol,
-7» 4 · benzylalkohol apod. Organická báze umožní uvolnění nimesulidu z báze, protože vytvořením soli s nimesulidem dosáhne jeho rozpustnosti ve vodě. Příklady organické báze jsou diizopropanolamin, megiumin, triethanolamin a 1-(25 hydroxyethyl)pyrrolídin, přičemž nejvýhodnější jsou diizopropanolamin a 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin. Látka zvyšující absorpci se přidává v množství od 0,1 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 0,2 do 10 % hmotnostních, samostatně nebo jako směs dvou nebo více složek.
Výše popsaná bazická látka a organická báze jako látka ío zvyšující absorpci rovněž působí jako prostředek upravující pH farmaceutického prostředku. To znamená, že když je pH farmaceutického prostředku příliš nízké (např. 3 nebo méně), vysoká kyselost způsobí silné podráždění kůže. Když je pH příliš vysoké (např. 9 nebo více), sníží se transdermální absorbovatelnost is farmaceutického prostředku, zesílí se podráždění kůže a farmaceutický přípravek zežloutne. 2 toho plyne, že pH farmaceutického prostředku se nastavuje s výhodou v rozmezí od 4 - 8 množstvím výše popsané bazické látky nebo látky zvyšující absorpci.
Navíc k výše popsaným složkám mohou být přidány rostlinné 2o oleje a tuky, vosky, uhlovodíky, antiseptika, smáčedla apod. Příklady živočišného oleje a tuku zahrnují hovězí lůj, vepřové sádlo, koňský olej apod. Příklady vosků jsou mikrokrystalický vosk, montánní vosk, včelí vosk apod. Příklady uhlovodíků jsou parafín, ceresin apod. Příklady antiseptik zahrnují metylparaben, propylparaben, butylparaben apod. Příklady smáČedel zahrnují polyhydroxyalkoholy jako glycerol, 1,3-butylenglykol, propylenglykol, dipropylenglykol apod. Tyto přídavné látky mohou být přimíšeny v množstvích, která odpovídají množstvím obvykle používaným pro masti a krémy.
• ·
Příklady provedeni vynálezu
Předkládaný vynález je podrobněji ilustrován použitím následujících příkladů.
Příklad 1
Složka % hmotnostní (1) Nimesulid (průměr Částic 5-20pm) 3 (2) Karboxyvinylový polymer 1 (3) Díizopropylsebakát 5 (4) Izopropylmyristát 10 (5) Krotamiton 3 (6) Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát 5 (7) Methylparaben 0,1 (8) Propylparaben 0,1 (9) Diizopropanolamin 0,5 (10) Čištěná voda 72,3
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla io důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do dosažení homogenity za získání protizánětlívého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
-9Příklad 2 • * · · » » * » « 9
| Složka | % hmotni | |
| (1) | Nimesulid (průměr částic 20-40pm) | 3 |
| (2) | Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) | Diizopropylsebakát | 5 |
| (4) | Izopropylmyristát | 10 |
| (5) | Krotamiton | 3 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbítanmonostearát | 5 |
| (Ό | Methylparaben | OJ |
| (8) | Propylparaben | 0,1 |
| (9) | Díizopropanolamin | 0,5 |
| (10) | Čištěná voda | 72,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do io dosažení homogenity za získání protizánětlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 10 Příklad 3
| (1) | Složka Nimesulid (průměr částic 5-20pm) | % hmotn< 3 |
| (2) | Karboxyvinyiový polymer | 1 |
| (3) | Diethylsebakát | 5 |
| (4) | Triglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 8 |
| (5) | Krotamiton | 3 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (7) | Methylparaben | 0,1 |
| (8) | Propylparaben | 0,1 |
| (9) | 1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin | 0,5 |
| (10) | Čištěná voda | 74,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližné 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosaženi emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do io dosažení homogenity za získání protizánětlívého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
• *
- 11 Příklad 4
| Složka | % hmotnostní | |
| O) | Nimesulid (průměr částic 5-20pm) | 5 |
| (2) | Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) | Diethylsebakát | 5 |
| (4) | Triglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 3 |
| (5) | Krotamiton | 3 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (7) | Methylparaben | 0.1 |
| (8) | Propylparaben | 0.1 |
| (9) | 1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin | 0,5 |
| (W) | Čištěná voda | 72,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v s přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do io dosažení homogenity za získání protizánětíivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
• á
- 12 Příklad 5
| Složka | % hmotni | |
| (1) | Nimesulid (průměr částic 0,5-1 Opm) | 3 |
| (2) | Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) | Diizopropyladipát | 5 |
| (4) | Izopropylmyristát | 10 |
| (5) | l-menthol | 2 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (Ό | Methylparaben | 0,1 |
| (8) | Propylparaben | 0,1 |
| (9) | Diizopropanolamin | 0,5 |
| (10) | Čištěná voda | 73,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 aC. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do w dosažení homogenity za získání protizánétlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 13 • β
Příkiad 6
| Složka | % hmotnostní | |
| (1) | Nimesulid (průměr částic 0,5-1 Opm) | 0,5 |
| (2) | Kyselina stearová | 5 |
| (3) | Diizopropyladipát | 3 |
| 0) | Cetanol | 5 |
| (5) | Triglyceríd mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 7 |
| (6) | Polyoxyethylen(23)cetylether | 3 |
| (7) | Sorbitan monostearát | 1 |
| (8) | 1,3-butylenglykol | 5 |
| (9) | Diizopropanolamin | 1 |
| (10) | Benzoan sodný | 0,1 |
| (11) | Čištěná voda | 69,4 |
100,0
Složky (2), (3), (4), (5), (6) a (7) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složek s (8), (9) a (10) ve složce (11) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (1) byla postupně přidávána při 50 °C nebo nižší teplotě a směs byla míchána až do dosažení homogenního protizánětlivého prostředku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 14 • 9
Příklad 7
| Složka | % hmotnostní |
| (1) Nimesulid (průměr částic 0,5-10pm) | 3 |
| (2) Krotamiton | 3 |
| (3) Diethylsebakát | 5 |
| (4) Mikrokrystalický vosk | 10 |
| (5) Triglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 7 |
| (6) Propylenglykolový ester mastné kyseliny | 10 |
| (7) Behenylalkohol | 4 |
| (8) Diizopropanolamin | 0,2 |
| (9) Dipropylenglykol | 7 |
| (10) Propylenglykolmonostearát | 7 |
| (11) Bílá vazelína | 43,8 |
100,0
Složky (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) a (11) byly roztaveny zahřátím při 80 °C. Složka (1) byla postupně přidávána při s 50 °C a dispergována mícháním za získání protizánětliveho prostředku ve formě masti obsahující nimesulid.
-15- ' ’
Příklad 8 (přípravek ve formě krému disperzního typu, ve kterém má aktivní složka průměr částic 76 - 180 um)
| Složka | % hmotnostní |
| (1) Nimesulid (průměr částic 75-180pm) | 3 |
| (2) Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) Izopropylmyristát | 15 |
| (4) Polyoxyethyfen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (5) Methylparaben | 0,1 |
| (6) Propylparaben | 0,1 |
| (7) Propylenglykol | 3 |
| (8) Diethanolamin | 0,5 |
| (9) Čištěná voda | 72,3 |
100,0
Složky (3), (4) a (6) byly roztaveny zahřátim na 75 °C. Byl 5 přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složek (6) a (7) v přibližně 90 % složky (9) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním io složky (8) ve zbývající složce (9) a směs byla míchána až do dosažení homogenity za získání protizánětlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
• * ’ 16 Referenční příklad (přípravek ve formě krému s obsahem rozpuštěné aktivní složky)
| Složka | % hmotnostní |
| (1) Nimesulid | 3 |
| (2) Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) Izopropylmyristát | 15 |
| (4) Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (5) Methylparaben | 0,1 |
| (6) Propylparaben | 0,1 |
| (7) 1,3-butylenglykol | 3 |
| (8) Diethanolamin | 6 |
| (9) Čištěná voda | 66,8 |
100,0
Složky (3), (4) a (6) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl s přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (5) a (7) v přibližně 90 % složky (9) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána pro rozpuštění složky (2). Potom byla postupně přidávána za míchání složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený ío rozpuštěním složky (8) ve zbývající složce (9) a směs byla míchána až do dosažení homogenity za získání protizánětlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 17 ·· ·
Příklad test 1: Test potlačení edému končetiny krysy indukovaného kareqeninem
Byla testována protízánětlivá účinnost přípravku ve formě krému 5 z příkladů 1, 2, 5, 7 a 8 a referenčního příkladu stejně jako komerčně dostupného prostředku ve formě krému s obsahem indomethacinu pomocí testu, založeného na potlačení edému končetiny krysy, indukovaného karageninem.
io Testovací metoda
Testovaná látka byla aplikována na chodidlo pravé zadní končetiny samců krys Wister o váze 132 až 150 g a chodidlo bylo pokryto fólií. Po nanesení léčiva bylo zvíře připoutáno plastickým třmenem a umístěno v samostatné kleci, aby se zabránilo orálnímu is přijímání léčiva. Po 4 hodinách od aplikace léčiva byl prostředek úplně odstraněn absorpčním bavlněným tamponem navlhčeným teplou vodou. Ihned bylo do chodidla podkožně vstříknuto 0,1 ml fyziologického roztoku s obsahem 1 % karageninu. Po třech hodinách byl změřen objem končetiny a z objemu končetiny před injekcí látky so vyvolávající zánět byl vypočten edematizační poměr, Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 1.
- 18 • * fl
Tabulka 1
| Vzorek (100 mg/místo) | Počet zvířat | Edematizační poměr (%) po 3 hod |
| Kontrola | 8 | 77,6 |
| Krém z příkl. 1 | 8 | 38,9 |
| Krém z příkl. 2 | 8 | 35,1 |
| Krém z příkl. 5 | 8 | 45,6 |
| Krém z příkl. 7 | 8 | 50,6 |
| Krém z příkl. 8 | - 1 8 | 64,4 |
| Krém z referenčního příkladu | 8 | 53,1 |
| Komerčně dostupný krém s indomethacinem | 8 | 68,6 |
Z tabulky 1 je jasné, že farmaceutické prostředky z příkladů 1, 2, 5, 7 a 8 měly vynikající protizánětlivý účinek v porovnání s s komerčně dostupným prostředkem s indomethacinem ve formě krému, který byl dokonce vyšší než u prostředku z referenčního příkladu, obsahující nimesulid v krému v rozpuštěném stavu.
Příklad testu 2: Test zbarvování io Byly připraveny krémy podle předkládaného vynálezu a krém z referenčního příkladu, natřeny na bavlněnou tkaninu a byl pozorován stupen zabarvení. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 2,
- 19 Tabulka 2
| Vzorek | Vzhled při přípravě | Zbarvení tkaniny |
| Krém z příkladu 1 | mírně nažloutlý bílý krém | téměř žádné |
| Krém z příkladu 2 | mírně nažloutlý bílý krém | téměř žádné |
| Krém z referenčního příkladu | žlutý krém | žluté zbarvení |
Jak je vidět z tabulky 2, v případě krému z referenčního příkladu obsahujícího nimesulid v rozpuštěném stavu byta tkanina zbarvena, zatímco u krémů z příkladů 1 a 2 podle vynálezu nebylo přítomno téměř žádné zbarvení.
Účinky protizánětiivých prostředků dosažené pomocí vynálezu
Protízánětlivý prostředek pro vnější použití podle předkládaného io vynálezu, do kterého je nimesulid přimíšen v dispergovaném stavu, má stejné nebo vyšší farmakologické účinky než prostředky obsahující rozpuštěnou účinnou látku, nevyskytuje se u něj podráždění kůže, je bezpečný a neznečišťuje kůži a tkaniny, protože není zbarvený. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou tedy velmi dobře použitelné v oblasti dermatologie pro léčení ekzémů, dermatitid apod. a jako vnější protízánětlivý prostředek u ortóz pro léčení chronického kloubního revmatismu, osteoartritidy, periartritidy ramenního kloubu, zánětu šlachové pochvy, bolesti svalů a bolesti po zranění.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití5 obsahující jako aktivní složku nimesulid a složku základu, vyznačující se tím, že nimesulid je ve složce základu přimíšen v dispergovaném stavu.
- 2. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle ω nároku 1, vyznačující se tím, že nimesulid je přimíšen v množství od 0,1 do 5 % hmotnostních.
- 3. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho pH je15 od 4 do 8,
- 4. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená složka základu obsahuje hydrofilní polymer, bílou vazelínu, jo olejovitou látku, neiontovou povrchové aktivní látku, vodu, bazickou látku a/nebo látku zvyšující absorpci.
- 5. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že látka25 zvyšující absorpci je zvolena ze skupiny organická báze, krotamiton, ester mastné kyseliny se střední délkou řetězce, l-menthol a/nebo benzylalkohol.-21
- 6. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedenou organickou bází je diizopropanolamin, meglumin, triethanolamin a/nebo 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin,
- 7. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, ž e dávkovači formou prostředku je krém.
- 8. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že nimesuiid je přimíšen v množství 0,1 až 5 % hmotnostních v gelovitém krémovém základu obsahujícím hydrofilní polymer v množství 0,2 až 3 % hmotnostní, olejovitou látku v množství od 2 do 20 % hmotnostních, neiontovou povrchově aktivní látku v množství od 0,5 do 7 % hmotnostních, bazickou látku v množství od 0,01 do 5 % hmotnostních a vodu v množství od 50 do 90 % hmotnostních.
- 9. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, ž e dávkovači formou prostředku je mast.
- 10. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použiti podle nároku 9, vyznačující se tím, že nimesuiid je přimíšen v množství 0,1 až 5 % hmotnostních ve složce vazelínového masťového základu, obsahující bílou vazelínu v množství od 35 do 80 % hmotnostních, olejovitou látku v množství od 2 do 20 % hmotnostních a neiontovou povrchově aktivní látku v množství od 0,5 do 7 % hmotnostních.- 22 • · • · « « · · ·· ♦ * • · ·«
- 11. Způsob výroby protizánětlivého prostředku pro vnější použití, vyznačující se tím, že zahrnuje postupné přidávání nimesulidu jako aktivní složky ve formě jemných5 částic do základní složky a dispergování nimesuiidu mícháním.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e jako základní složka je použita olejová složka roztavená zahřátím, o
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e olejová fáze za tepla roztavených olejových složek a vodná fáze, ve které byly rozpuštěny ve vodě rozpustné složky, se smísí mícháním a použije jako složka základu.
- 14. Způsob podle některého z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že jako nimesulidu ve formě jemných částic se použije nimesulidu se středním průměrem částic od 0,01 do 75 pm.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1995/002045 WO1996011002A1 (fr) | 1994-10-05 | 1995-10-05 | Agent anti-inflammatoire a usage externe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ170397A3 true CZ170397A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ288398B6 CZ288398B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=14126349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971703A CZ288398B6 (en) | 1995-10-05 | 1996-04-01 | Pharmaceutical preparation exhibiting antiphlogistic activity |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG63328B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288398B6 (cs) |
| EE (1) | EE03419B1 (cs) |
| FI (1) | FI118953B (cs) |
| HU (1) | HU224686B1 (cs) |
| IS (1) | IS2271B (cs) |
| LT (1) | LT4329B (cs) |
| LV (1) | LV11966B (cs) |
| NO (1) | NO315732B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ327092A (cs) |
| PL (1) | PL183588B1 (cs) |
| RO (1) | RO116040B1 (cs) |
| RU (1) | RU2157683C2 (cs) |
| SI (1) | SI9620016B (cs) |
| SK (1) | SK282637B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700409T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997012608A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289973B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Helsinn Healthcare Sa | Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico |
| IT1291997B1 (it) * | 1997-05-26 | 1999-01-25 | Schiena Michele Giuseppe Di | Preparati-farmaceutici-topici-contenenti nimesulide |
| IT1308187B1 (it) * | 1999-02-16 | 2001-12-07 | Formenti Farmaceutici Spa | Composizioni farmaceutiche topiche a base di antiinfiammatori nonsteroidei. |
| RU2657803C1 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-06-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный университет" | Средство, обладающее противовоспалительным и анальгезирующим действием |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3480597A (en) | 1967-03-01 | 1969-11-25 | Vasily Vladimirovich Korshak | Method for the production of polyarylates |
| JPS5835989A (ja) | 1981-08-28 | 1983-03-02 | Sanyo Electric Co Ltd | 非晶質光半導体装置 |
| JPS5850984A (ja) | 1981-09-24 | 1983-03-25 | 松下電工株式会社 | 電気カミソリ |
| JPS60209515A (ja) * | 1984-04-03 | 1985-10-22 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 消炎鎮痛クリ−ム剤 |
| JPH01224328A (ja) * | 1988-03-01 | 1989-09-07 | Kao Corp | 鎮痒剤組成物 |
| IT1248475B (it) | 1990-05-22 | 1995-01-19 | Angeli Inst Spa | Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| JPH05310508A (ja) * | 1992-05-13 | 1993-11-22 | Kanebo Ltd | 皮膚外用剤組成物 |
| BE1008307A3 (fr) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
-
1996
- 1996-04-01 HU HU9901126A patent/HU224686B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 EE EE9700123A patent/EE03419B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 RU RU97111164/14A patent/RU2157683C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 SK SK704-97A patent/SK282637B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 RO RO97-01018A patent/RO116040B1/ro unknown
- 1996-04-01 CZ CZ19971703A patent/CZ288398B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 PL PL96320534A patent/PL183588B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 NZ NZ327092A patent/NZ327092A/en unknown
- 1996-04-01 TR TR97/00409T patent/TR199700409T1/xx unknown
- 1996-04-01 SI SI9620016A patent/SI9620016B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 WO PCT/JP1996/000849 patent/WO1997012608A1/ja active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-29 BG BG101526A patent/BG63328B1/bg unknown
- 1997-06-03 LT LT97-100A patent/LT4329B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 NO NO19972537A patent/NO315732B1/no unknown
- 1997-06-04 LV LVP-97-108A patent/LV11966B/en unknown
- 1997-06-04 IS IS4497A patent/IS2271B/is unknown
- 1997-06-04 FI FI972362A patent/FI118953B/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU224686B1 (hu) | 2005-12-28 |
| HUP9901126A3 (en) | 2000-08-28 |
| HUP9901126A2 (hu) | 1999-08-30 |
| IS4497A (is) | 1997-06-04 |
| LT97100A (en) | 1997-12-29 |
| BG101526A (en) | 1998-01-30 |
| RU2157683C2 (ru) | 2000-10-20 |
| LV11966B (en) | 1998-04-20 |
| PL183588B1 (pl) | 2002-06-28 |
| LV11966A (lv) | 1998-02-20 |
| IS2271B (is) | 2007-07-15 |
| FI118953B (fi) | 2008-05-30 |
| FI972362A (fi) | 1997-07-25 |
| EE03419B1 (et) | 2001-06-15 |
| EE9700123A (et) | 1997-12-15 |
| NO315732B1 (no) | 2003-10-20 |
| CZ288398B6 (en) | 2001-06-13 |
| BG63328B1 (bg) | 2001-10-31 |
| NO972537D0 (no) | 1997-06-04 |
| TR199700409T1 (xx) | 1999-08-23 |
| SI9620016B (sl) | 1999-06-30 |
| NO972537L (no) | 1997-06-04 |
| FI972362A0 (fi) | 1997-06-04 |
| SI9620016A (en) | 1997-12-31 |
| SK70497A3 (en) | 1997-10-08 |
| WO1997012608A1 (fr) | 1997-04-10 |
| PL320534A1 (en) | 1997-10-13 |
| SK282637B6 (sk) | 2002-10-08 |
| NZ327092A (en) | 1999-09-29 |
| LT4329B (lt) | 1998-04-27 |
| RO116040B1 (ro) | 2000-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100339793B1 (ko) | 외용항염증제 | |
| KR890000493B1 (ko) | 국소외용 약학적 조성물의 제조방법 | |
| US5314685A (en) | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents | |
| US20060211688A1 (en) | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds | |
| FR2676646A1 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour application locale contenant une allylamine comme substance active. | |
| US20060241175A1 (en) | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds | |
| JP2001525820A (ja) | 局所組成物 | |
| EP3853204A1 (en) | Improved and stable apremilast pharmaceutical compositions | |
| JP7268132B2 (ja) | 局所用組成物 | |
| JP2001199883A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| CZ170397A3 (cs) | Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby | |
| EA029402B1 (ru) | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей и способ его получения | |
| JPH0735330B2 (ja) | 外用クリ−ム組成物 | |
| JP2894843B2 (ja) | 外用抗炎症剤 | |
| PL214538B1 (pl) | Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen | |
| CA2156396A1 (en) | Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid | |
| RU2093152C1 (ru) | Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты) | |
| KR20200004277A (ko) | 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하는 필름 형성 약제학적 조성물 | |
| JPS6261918A (ja) | 吸収の良好な外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110401 |