CZ170397A3 - Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby - Google Patents
Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ170397A3 CZ170397A3 CZ971703A CZ170397A CZ170397A3 CZ 170397 A3 CZ170397 A3 CZ 170397A3 CZ 971703 A CZ971703 A CZ 971703A CZ 170397 A CZ170397 A CZ 170397A CZ 170397 A3 CZ170397 A3 CZ 170397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- nimesulide
- amount
- external use
- inflammatory agent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical group CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 9
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 9
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims 1
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 22
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 8
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 8
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 8
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 5
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 3
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 3
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 3
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014987 limb edema Diseases 0.000 description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N (3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol;octadecanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100027456 Cytochrome c oxidase subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010040849 Skin fissures Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N [3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229920003117 medium viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000012170 montan wax Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100001068 severe skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředku s protizánětlivým účinkem pro vnější použití, obsahujícího jako aktivní složku nimesulid. Vynález se zvláště týká protizánětlivého prostředku pro vnější použití, obsahujícího jako aktivní složku nimesulid a základní složku, přičemž nimesulid je se základní složkou smísen v dispergovaném stavu, a způsobu výroby tohoto prostředku.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé prostředky mají tu nevýhodu, že při orálním podávání způsobují poruchy gastrointestinálního traktu. Pro odstranění této nevýhody byly provedeny četné studie s cílem vyvinout protizánětlivý prostředek pro vnější použití a pro klinické použití vzniklo několik komerčních produktů, Protizánětlivé prostředky pro vnější použití, které byly dosud vyvinuty však mají nedostatečné klinické účinky, i když v základních testech účinky vykazují,
Nimesulid (4-nitro-2-fenoxymethansulfonanilid), který je jedním z nesteroidních protizánětlivých prostředků, byl poprvé syntetizován ve Spojených státech firmou Riker Co. a v orální formě byl vyvinut v Evropě, ve Švýcarsku firmou Helsinn Co. Na rozdíl od běžných kyselých protizánětlivých prostředků je známo, že nimesulid selektivně inhibuje PGE2 (C0X2) a očekává se, že tento nový typ farmaceutického prostředku bude mít v klinické praxí široké použití.
Jako stav techniky, týkající se nimesulidu, je možno citovat US patent na látku No. 3,480,597 a zveřejněnou japonskou patentovou přihlášku (Kokoku) Sho-58-35989, Sho-58-50984 a Sho-59-44311. V
těchto dokumentech se však neuvádějí příklady týkající se skutečných farmaceutických prostředků, ačkoliv jsou zmíněny dávkovači formy jako kapsle, gel, krém, náplast apod.
V souvislosti s farmaceutickým prostředkem na bázi nimesulidu je možno uvést zveřejněnou japonskou patentovou přihlášku (Kohyo) Hei-6-502842, založenou na mezinárodní patentové přihlášce. V tomto patentu se popisuje příprava inkluzní sloučeniny nimesuiídu s cyklodextrinem za vytvoření ve vodě rozpustného nimesulidu, takže se zvýší rozpustnost ve vodě a absorpce nimesulidu v gastrointestinálním traktu. Předmětem této přihlášky proto není vnější použití. Není tedy znám žádný pramen, který by uváděl použití nimesulidu ve formě přípravku pro vnější použití a rovněž není znám žádný případ skutečného vnějšího použití nimesulidu v konkrétní dávkovači formě.
Je to pravděpodobně způsobeno tím, že ačkoliv nimesulid má farmakologické účinky stejné nebo vyšší než indomethacin, který je považován za silný protizánětlivý prostředek, při místní aplikací ve formě prostředku pro vnější použití existuje řada nevyřešených problémů: (1) Nimesulid je těžko rozpustný a nesnadno se rozpouští ve vodě a různých organických rozpouštědlech. (2) Rozpouštědlo se silnou solubiiizační rozpustností, smísené s nimesulidem pro jeho rozpuštění, způsobuje problémy jako je podráždění kůže, rozpraskaná kůže, svědění a zarudnutí. (3) i když je nimesulid rozpuštěn, výsledný farmaceutický prostředek má tmavě žlutou barvu a proto špatný vzhled. (4) Nanesený farmaceutický prostředek znečišťuje oděvy, které s ním přijdou do styku.
Tyto nevýhody zabraňují použití nimesulidu jako přípravku pro vnější použití.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je získání protizánětlivého prostředku pro vnější použití, který obsahuje nimesulid ve formě pro místní použití, která vykazuje vynikající absorpci, nezbarvuje předměty a nemá nežádoucí účinky na kůži.
Jako výsledek rozsáhlých studií týkajících se výše popsaných nevýhod nimesulidu ve formě pro vnější použití bylo autory vynálezu zjištěno, že výše uvedené nevýhody je možno všechny odstranit, když se nimesulid v dispergovaném stavu smísí se základní složkou. To znamená, že nimesulid smísený v dispergovaném stavu se základní složkou, vykazuje překvapivě farmakologické účinky stejné nebo vyšší než farmaceutický prostředek, ve kterém je nimesulid přítomen v rozpuštěné formě. Navíc je možno snížit množství solubilizačního prostředku, a proto se dosáhne zlepšení bezpečnosti kůže. Dále je prokázáno, že narozdíl od farmaceutického prostředku obsahujícího úplně rozpuštěnou formu, se nevyskytuje zbarvení farmaceutického prostředku. Všechny výše popsané problémy související s přípravkem pro vnější použití mohou tedy být vyřešeny.
Předmětu předkládaného vynálezu se zvláště dosáhne smísením nimesulidu jako aktivní složky v dispergovaném stavu v složce základu, která obsahuje olejovitou látku, neiontový povrchově aktivní prostředek, bazickou látku, vodu a/nebo prostředek pro zvýšení absorpce. Zvláště je nimesulid jako aktivní složka dispergován a smísen v množství 0,1 až 5 % hmotnostních ve formě jemných částic ve složce základu, která dále obsahuje hydrofilní polymer nebo bílou vazelínu za vzniku prostředku pro vnější použití, jako je krém nebo mast.
Nimesulid jako aktivní složka může být použit v jakékoliv formě, pokud může být převeden v dispergovaném stavu do základní složky. S ohledem na snadnost mletí částic určených pro dispergování a náklady je střední průměr částice nimesulidu s výhodou 0,01pm nebo ·»♦ ··* * ·♦· ·· ·· « více. Na druhé straně s ohledem na absorbovatelnost pres kůži a pocit při nanášení (pocit drsnosti) je velikost částice s výhodou 75 pm nebo méně, tj. částice s takovou velikostí, které projdou sítem 200 mesh, ještě výhodněji 0,5 - 50 pm a nejvýhodněji 1-30 pm.
s Protizánětlivý prostředek pro vnější použití podle předkládaného vynálezu je možno připravit následujícím způsobem. Například prostředek ve formě krému se připravuje míšením a mícháním olejové fáze za tepla roztavených olejových složek a vodné fáze, ve které se rozpustí ve vodě rozpustné složky; přídavkem nimesulidu ve formě io jemných částic; a dále mícháním a chlazením. Mast se připravuje přidáním nimesulidu ve formě jemných částic do za tepla roztavených olejových složek za míchání a chlazení a dalším mícháním a chlazením.
pH farmaceutického prostředku je žádoucí udržovat na hodnotě is 4 - S, výhodněji 5 - 7 pro zabránění podráždění kůže a pro dosažení absorbovatelností přes kůži.
Příklady základu pro přípravu protizánětlivého prostředku pro vnější použití podle předkládaného vynálezu zahrnují tzv. gelový krém, obsahující hydrofilní polymer, olejovou látku, neiontový
2o povrchově aktivní prostředek, bazickou látku a vodu; základní pleťový krém vytvořený z vyššího alkoholu, uhlovodíku, esteru mastné kyseliny, polyhydroxyalkoholu, báze, antiseptika, vody apod.; hydrofilní mast nebo absorpční masťový krém podle japonského lékopisu, vyrobený z bílé vazelíny, povrchově aktivního prostředku, vyššího alkoholu, uhlovodíku, esteru mastné kyseliny, polyhydroxyalkoholu, antiseptika, vody apod. a základ FAPG, obsahující vyšší alkohol, polyhydroxyalkohol apod. Nejvýhodnější formou z hlediska absorpce přes kůži je forma krémovitého prostředku, tj. farmaceutického prostředku získaného míšením 0,1-5
3o % hmotnostních nimesulidu v tzv. gelovém krémovém základu, obsahujícím 0,2 - 3 % hmotnostní hydrofilního polymeru, 2 - 20 % • * ·
- 5 hmotnostních olejovité látky, 0,5 - 7 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní látky, 0,01 - 5 % hmotnostních bazické látky a 50 90 % hmotnostních vody. Prostředek ve formě masti se nejvýhodněji získá míšením 0,1-5 % hmotnostních nimesulidu ve vazelínové masti, obsahující 35 - 80 % hmotnostních bílé vazelíny, 2 - 20 % hmotnostních olejovité látky a 0,5 - 7 % hmotnostních neiontové povrchově aktivní látky.
Základní složky předkládaného vynálezu se dále popisují podrobněji.
Příklady hydrofilního polymeru jsou karboxyvinylové polymery (CARBOPOL 940, 941 firmy B. F. Goodrich Chemical Co., HIBISWAKO 104, 105, firmy Wako Pure Chemical Industries, Ltd., apod.), hydroxypropylcelulóza (HPC-L, HPC-M firmy Nippon Soda Co., Ltd. apod.), polyoxyethylenpolyoxypropylenový blokový polymer (Lutrol F68 firmy BASF Co. apod.). Těchto hydrofilních polymerů může být použito samostatně nebo jako směsi dvou nebo více složek a v závislosti na požadované viskozitě a lepivosti krému mohou být ve směsi přítomny s výhodou v množství od 0,2 - 3 % hmotnostních, výhodněji od 0,5 do 2 % hmotnostních.
Příklady olejovitých látek jsou estery mastných kyselin, jako je diizopropyladipát, diizopropylsebakát, diethylsebakát, triglyceridy mastných kyselin se střední délkou řetězce, propylenglykoly mastných kyselin se střední délkou řetězce, izopropylmyristát apod.; mastné kyseliny, jako je kyselina stearová, olejová, myristová apod.; vyšší alkoholy jako cetanol, stearylalkohol, cetostearylalkohol, oleyialkohol, behenylalkohol apod.; uhlovodíky jako je bílá vazelína, parafinový olej, skvaien apod.; rostlinné oleje a tuky jako je olivový olej, jojobový (hohoba) olej, ricinový olej apod.; a jiné olejovité látky, jako je krotamiton, benžylalkohol apod. Pro přípravu krému se přidává otejovitá látka v množství od 2 - 20 % hmotnostních, s výhodou od 5 15 % hmotnostních podle požadované roztíratelnosti krému, absorpce * · 4
-6přes kůži, lepivosti, lesku a stability při výrobě prostředků (například oddělování kapaliny) apod. V případě prostředku ve formě masti se přidává v množství od 2 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 3 do % hmotnostních.
Příklady povrchově aktivních prostředků jsou sorbitanové estery mastné kyseliny, jako je sorbitan monostearát, sorbitan seskvistearát apod.; glycerolové estery mastné kyseliny, jako je glycerylmonostearát, diglycerylmonooíeát apod.; polyoxyethylensorbitanové estery mastné kyseliny, jako je polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát, polyoxyethylen(2Q)sorbitanmonooleát apod.; polyethylenglykolové estery mastné kyseliny, jako je polyoxyethylen(10)monostearát, polyoxyethylen(10)monolaurát apod.; polyoxyethylenové alkylethery, jako je polyoxyethylen(9)laurylether, polyoxyethylen(23)cetylether, apod.; polyoxyethylenové aikylfenylethery, jako je polyoxyethylen(IO) nonylfenylether, polyoxyethylen(10)oktylfenylether apod.; a polyoxyethylen hydrogenovaný ricinový olej, jako je polyoxyethylen(10)hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylen(60)hydrogenovaný ricinový olej apod. Povrchově aktivní prostředky mohou být použity samostatně nebo jako směs dvou nebo více složek v množství od 0,5 do 7 % hmotnostních, s výhodou od 1 do 5 % hmotnostních.
Příklady bazických látek zahrnují anorganické nebo organické báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, triethanolamín, díizopropanoiamin, monoethanolamin apod.; Z hlediska absorpce přes kůži jsou výhodné organické báze. Bazická látka může být ve směsi přítomna v množství od 0,01 do 5 % hmotnostních, s výhodou od 0,1 do 2 % hmotnostních.
Aby se zvýšila absorpce nimesulidu přes kůži, je možno přidat také látku zvyšující absorpci v závislosti na druhu farmaceutického prostředku. Příklady látek zvyšujících absorpci jsou organické báze, krotamiton, estery mastné kyseliny se střední délkou řetězce, l-mentol,
-7» 4 · benzylalkohol apod. Organická báze umožní uvolnění nimesulidu z báze, protože vytvořením soli s nimesulidem dosáhne jeho rozpustnosti ve vodě. Příklady organické báze jsou diizopropanolamin, megiumin, triethanolamin a 1-(25 hydroxyethyl)pyrrolídin, přičemž nejvýhodnější jsou diizopropanolamin a 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin. Látka zvyšující absorpci se přidává v množství od 0,1 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 0,2 do 10 % hmotnostních, samostatně nebo jako směs dvou nebo více složek.
Výše popsaná bazická látka a organická báze jako látka ío zvyšující absorpci rovněž působí jako prostředek upravující pH farmaceutického prostředku. To znamená, že když je pH farmaceutického prostředku příliš nízké (např. 3 nebo méně), vysoká kyselost způsobí silné podráždění kůže. Když je pH příliš vysoké (např. 9 nebo více), sníží se transdermální absorbovatelnost is farmaceutického prostředku, zesílí se podráždění kůže a farmaceutický přípravek zežloutne. 2 toho plyne, že pH farmaceutického prostředku se nastavuje s výhodou v rozmezí od 4 - 8 množstvím výše popsané bazické látky nebo látky zvyšující absorpci.
Navíc k výše popsaným složkám mohou být přidány rostlinné 2o oleje a tuky, vosky, uhlovodíky, antiseptika, smáčedla apod. Příklady živočišného oleje a tuku zahrnují hovězí lůj, vepřové sádlo, koňský olej apod. Příklady vosků jsou mikrokrystalický vosk, montánní vosk, včelí vosk apod. Příklady uhlovodíků jsou parafín, ceresin apod. Příklady antiseptik zahrnují metylparaben, propylparaben, butylparaben apod. Příklady smáČedel zahrnují polyhydroxyalkoholy jako glycerol, 1,3-butylenglykol, propylenglykol, dipropylenglykol apod. Tyto přídavné látky mohou být přimíšeny v množstvích, která odpovídají množstvím obvykle používaným pro masti a krémy.
• ·
Příklady provedeni vynálezu
Předkládaný vynález je podrobněji ilustrován použitím následujících příkladů.
Příklad 1
Složka % hmotnostní (1) Nimesulid (průměr Částic 5-20pm) 3 (2) Karboxyvinylový polymer 1 (3) Díizopropylsebakát 5 (4) Izopropylmyristát 10 (5) Krotamiton 3 (6) Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát 5 (7) Methylparaben 0,1 (8) Propylparaben 0,1 (9) Diizopropanolamin 0,5 (10) Čištěná voda 72,3
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla io důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do dosažení homogenity za získání protizánětlívého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
-9Příklad 2 • * · · » » * » « 9
| Složka | % hmotni | |
| (1) | Nimesulid (průměr částic 20-40pm) | 3 |
| (2) | Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) | Diizopropylsebakát | 5 |
| (4) | Izopropylmyristát | 10 |
| (5) | Krotamiton | 3 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbítanmonostearát | 5 |
| (Ό | Methylparaben | OJ |
| (8) | Propylparaben | 0,1 |
| (9) | Díizopropanolamin | 0,5 |
| (10) | Čištěná voda | 72,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do io dosažení homogenity za získání protizánětlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 10 Příklad 3
| (1) | Složka Nimesulid (průměr částic 5-20pm) | % hmotn< 3 |
| (2) | Karboxyvinyiový polymer | 1 |
| (3) | Diethylsebakát | 5 |
| (4) | Triglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 8 |
| (5) | Krotamiton | 3 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (7) | Methylparaben | 0,1 |
| (8) | Propylparaben | 0,1 |
| (9) | 1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin | 0,5 |
| (10) | Čištěná voda | 74,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližné 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosaženi emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do io dosažení homogenity za získání protizánětlívého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
• *
- 11 Příklad 4
| Složka | % hmotnostní | |
| O) | Nimesulid (průměr částic 5-20pm) | 5 |
| (2) | Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) | Diethylsebakát | 5 |
| (4) | Triglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 3 |
| (5) | Krotamiton | 3 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (7) | Methylparaben | 0.1 |
| (8) | Propylparaben | 0.1 |
| (9) | 1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin | 0,5 |
| (W) | Čištěná voda | 72,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v s přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do io dosažení homogenity za získání protizánětíivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
• á
- 12 Příklad 5
| Složka | % hmotni | |
| (1) | Nimesulid (průměr částic 0,5-1 Opm) | 3 |
| (2) | Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) | Diizopropyladipát | 5 |
| (4) | Izopropylmyristát | 10 |
| (5) | l-menthol | 2 |
| (6) | Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (Ό | Methylparaben | 0,1 |
| (8) | Propylparaben | 0,1 |
| (9) | Diizopropanolamin | 0,5 |
| (10) | Čištěná voda | 73,3 |
100,0
Složky (3), (4), (5), (6) a (8) byly roztaveny zahřátím při 75 aC. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (7) v přibližně 90 % složky (10) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním složky (9) ve zbývající složce (10) a směs byla míchána až do w dosažení homogenity za získání protizánétlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 13 • β
Příkiad 6
| Složka | % hmotnostní | |
| (1) | Nimesulid (průměr částic 0,5-1 Opm) | 0,5 |
| (2) | Kyselina stearová | 5 |
| (3) | Diizopropyladipát | 3 |
| 0) | Cetanol | 5 |
| (5) | Triglyceríd mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 7 |
| (6) | Polyoxyethylen(23)cetylether | 3 |
| (7) | Sorbitan monostearát | 1 |
| (8) | 1,3-butylenglykol | 5 |
| (9) | Diizopropanolamin | 1 |
| (10) | Benzoan sodný | 0,1 |
| (11) | Čištěná voda | 69,4 |
100,0
Složky (2), (3), (4), (5), (6) a (7) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složek s (8), (9) a (10) ve složce (11) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (1) byla postupně přidávána při 50 °C nebo nižší teplotě a směs byla míchána až do dosažení homogenního protizánětlivého prostředku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 14 • 9
Příklad 7
| Složka | % hmotnostní |
| (1) Nimesulid (průměr částic 0,5-10pm) | 3 |
| (2) Krotamiton | 3 |
| (3) Diethylsebakát | 5 |
| (4) Mikrokrystalický vosk | 10 |
| (5) Triglycerid mastné kyseliny se střední délkou řetězce | 7 |
| (6) Propylenglykolový ester mastné kyseliny | 10 |
| (7) Behenylalkohol | 4 |
| (8) Diizopropanolamin | 0,2 |
| (9) Dipropylenglykol | 7 |
| (10) Propylenglykolmonostearát | 7 |
| (11) Bílá vazelína | 43,8 |
100,0
Složky (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) a (11) byly roztaveny zahřátím při 80 °C. Složka (1) byla postupně přidávána při s 50 °C a dispergována mícháním za získání protizánětliveho prostředku ve formě masti obsahující nimesulid.
-15- ' ’
Příklad 8 (přípravek ve formě krému disperzního typu, ve kterém má aktivní složka průměr částic 76 - 180 um)
| Složka | % hmotnostní |
| (1) Nimesulid (průměr částic 75-180pm) | 3 |
| (2) Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) Izopropylmyristát | 15 |
| (4) Polyoxyethyfen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (5) Methylparaben | 0,1 |
| (6) Propylparaben | 0,1 |
| (7) Propylenglykol | 3 |
| (8) Diethanolamin | 0,5 |
| (9) Čištěná voda | 72,3 |
100,0
Složky (3), (4) a (6) byly roztaveny zahřátim na 75 °C. Byl 5 přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složek (6) a (7) v přibližně 90 % složky (9) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána. Potom byla postupně přidávána za dispergování mícháním složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený rozpuštěním io složky (8) ve zbývající složce (9) a směs byla míchána až do dosažení homogenity za získání protizánětlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
• * ’ 16 Referenční příklad (přípravek ve formě krému s obsahem rozpuštěné aktivní složky)
| Složka | % hmotnostní |
| (1) Nimesulid | 3 |
| (2) Karboxyvinylový polymer | 1 |
| (3) Izopropylmyristát | 15 |
| (4) Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát | 5 |
| (5) Methylparaben | 0,1 |
| (6) Propylparaben | 0,1 |
| (7) 1,3-butylenglykol | 3 |
| (8) Diethanolamin | 6 |
| (9) Čištěná voda | 66,8 |
100,0
Složky (3), (4) a (6) byly roztaveny zahřátím při 75 °C. Byl s přidán roztok, připravený odděleným rozpuštěním složky (5) a (7) v přibližně 90 % složky (9) při 75 °C a směs byla míchána pro dosažení emulgace. Složka (2) byla postupně přidávána při 50 °C a směs byla důkladně míchána pro rozpuštění složky (2). Potom byla postupně přidávána za míchání složka (1). Potom byl přidán roztok, připravený ío rozpuštěním složky (8) ve zbývající složce (9) a směs byla míchána až do dosažení homogenity za získání protizánětlivého přípravku ve formě krému obsahujícího nimesulid.
- 17 ·· ·
Příklad test 1: Test potlačení edému končetiny krysy indukovaného kareqeninem
Byla testována protízánětlivá účinnost přípravku ve formě krému 5 z příkladů 1, 2, 5, 7 a 8 a referenčního příkladu stejně jako komerčně dostupného prostředku ve formě krému s obsahem indomethacinu pomocí testu, založeného na potlačení edému končetiny krysy, indukovaného karageninem.
io Testovací metoda
Testovaná látka byla aplikována na chodidlo pravé zadní končetiny samců krys Wister o váze 132 až 150 g a chodidlo bylo pokryto fólií. Po nanesení léčiva bylo zvíře připoutáno plastickým třmenem a umístěno v samostatné kleci, aby se zabránilo orálnímu is přijímání léčiva. Po 4 hodinách od aplikace léčiva byl prostředek úplně odstraněn absorpčním bavlněným tamponem navlhčeným teplou vodou. Ihned bylo do chodidla podkožně vstříknuto 0,1 ml fyziologického roztoku s obsahem 1 % karageninu. Po třech hodinách byl změřen objem končetiny a z objemu končetiny před injekcí látky so vyvolávající zánět byl vypočten edematizační poměr, Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 1.
- 18 • * fl
Tabulka 1
| Vzorek (100 mg/místo) | Počet zvířat | Edematizační poměr (%) po 3 hod |
| Kontrola | 8 | 77,6 |
| Krém z příkl. 1 | 8 | 38,9 |
| Krém z příkl. 2 | 8 | 35,1 |
| Krém z příkl. 5 | 8 | 45,6 |
| Krém z příkl. 7 | 8 | 50,6 |
| Krém z příkl. 8 | - 1 8 | 64,4 |
| Krém z referenčního příkladu | 8 | 53,1 |
| Komerčně dostupný krém s indomethacinem | 8 | 68,6 |
Z tabulky 1 je jasné, že farmaceutické prostředky z příkladů 1, 2, 5, 7 a 8 měly vynikající protizánětlivý účinek v porovnání s s komerčně dostupným prostředkem s indomethacinem ve formě krému, který byl dokonce vyšší než u prostředku z referenčního příkladu, obsahující nimesulid v krému v rozpuštěném stavu.
Příklad testu 2: Test zbarvování io Byly připraveny krémy podle předkládaného vynálezu a krém z referenčního příkladu, natřeny na bavlněnou tkaninu a byl pozorován stupen zabarvení. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 2,
- 19 Tabulka 2
| Vzorek | Vzhled při přípravě | Zbarvení tkaniny |
| Krém z příkladu 1 | mírně nažloutlý bílý krém | téměř žádné |
| Krém z příkladu 2 | mírně nažloutlý bílý krém | téměř žádné |
| Krém z referenčního příkladu | žlutý krém | žluté zbarvení |
Jak je vidět z tabulky 2, v případě krému z referenčního příkladu obsahujícího nimesulid v rozpuštěném stavu byta tkanina zbarvena, zatímco u krémů z příkladů 1 a 2 podle vynálezu nebylo přítomno téměř žádné zbarvení.
Účinky protizánětiivých prostředků dosažené pomocí vynálezu
Protízánětlivý prostředek pro vnější použití podle předkládaného io vynálezu, do kterého je nimesulid přimíšen v dispergovaném stavu, má stejné nebo vyšší farmakologické účinky než prostředky obsahující rozpuštěnou účinnou látku, nevyskytuje se u něj podráždění kůže, je bezpečný a neznečišťuje kůži a tkaniny, protože není zbarvený. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou tedy velmi dobře použitelné v oblasti dermatologie pro léčení ekzémů, dermatitid apod. a jako vnější protízánětlivý prostředek u ortóz pro léčení chronického kloubního revmatismu, osteoartritidy, periartritidy ramenního kloubu, zánětu šlachové pochvy, bolesti svalů a bolesti po zranění.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití5 obsahující jako aktivní složku nimesulid a složku základu, vyznačující se tím, že nimesulid je ve složce základu přimíšen v dispergovaném stavu.
- 2. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle ω nároku 1, vyznačující se tím, že nimesulid je přimíšen v množství od 0,1 do 5 % hmotnostních.
- 3. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho pH je15 od 4 do 8,
- 4. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená složka základu obsahuje hydrofilní polymer, bílou vazelínu, jo olejovitou látku, neiontovou povrchové aktivní látku, vodu, bazickou látku a/nebo látku zvyšující absorpci.
- 5. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že látka25 zvyšující absorpci je zvolena ze skupiny organická báze, krotamiton, ester mastné kyseliny se střední délkou řetězce, l-menthol a/nebo benzylalkohol.-21
- 6. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedenou organickou bází je diizopropanolamin, meglumin, triethanolamin a/nebo 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin,
- 7. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, ž e dávkovači formou prostředku je krém.
- 8. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že nimesuiid je přimíšen v množství 0,1 až 5 % hmotnostních v gelovitém krémovém základu obsahujícím hydrofilní polymer v množství 0,2 až 3 % hmotnostní, olejovitou látku v množství od 2 do 20 % hmotnostních, neiontovou povrchově aktivní látku v množství od 0,5 do 7 % hmotnostních, bazickou látku v množství od 0,01 do 5 % hmotnostních a vodu v množství od 50 do 90 % hmotnostních.
- 9. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použití podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, ž e dávkovači formou prostředku je mast.
- 10. Prostředek s protizánětlivým účinkem pro vnější použiti podle nároku 9, vyznačující se tím, že nimesuiid je přimíšen v množství 0,1 až 5 % hmotnostních ve složce vazelínového masťového základu, obsahující bílou vazelínu v množství od 35 do 80 % hmotnostních, olejovitou látku v množství od 2 do 20 % hmotnostních a neiontovou povrchově aktivní látku v množství od 0,5 do 7 % hmotnostních.- 22 • · • · « « · · ·· ♦ * • · ·«
- 11. Způsob výroby protizánětlivého prostředku pro vnější použití, vyznačující se tím, že zahrnuje postupné přidávání nimesulidu jako aktivní složky ve formě jemných5 částic do základní složky a dispergování nimesuiidu mícháním.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e jako základní složka je použita olejová složka roztavená zahřátím, o
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e olejová fáze za tepla roztavených olejových složek a vodná fáze, ve které byly rozpuštěny ve vodě rozpustné složky, se smísí mícháním a použije jako složka základu.
- 14. Způsob podle některého z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že jako nimesulidu ve formě jemných částic se použije nimesulidu se středním průměrem částic od 0,01 do 75 pm.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1995/002045 WO1996011002A1 (fr) | 1994-10-05 | 1995-10-05 | Agent anti-inflammatoire a usage externe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ170397A3 true CZ170397A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ288398B6 CZ288398B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=14126349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971703A CZ288398B6 (en) | 1995-10-05 | 1996-04-01 | Pharmaceutical preparation exhibiting antiphlogistic activity |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG63328B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288398B6 (cs) |
| EE (1) | EE03419B1 (cs) |
| FI (1) | FI118953B (cs) |
| HU (1) | HU224686B1 (cs) |
| IS (1) | IS2271B (cs) |
| LT (1) | LT4329B (cs) |
| LV (1) | LV11966B (cs) |
| NO (1) | NO315732B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ327092A (cs) |
| PL (1) | PL183588B1 (cs) |
| RO (1) | RO116040B1 (cs) |
| RU (1) | RU2157683C2 (cs) |
| SI (1) | SI9620016B (cs) |
| SK (1) | SK282637B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700409T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997012608A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289973B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Helsinn Healthcare Sa | Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico |
| IT1291997B1 (it) * | 1997-05-26 | 1999-01-25 | Schiena Michele Giuseppe Di | Preparati-farmaceutici-topici-contenenti nimesulide |
| IT1308187B1 (it) * | 1999-02-16 | 2001-12-07 | Formenti Farmaceutici Spa | Composizioni farmaceutiche topiche a base di antiinfiammatori nonsteroidei. |
| RU2424811C2 (ru) * | 2009-04-02 | 2011-07-27 | Евгений Петрович Гребенников | Лекарственное средство для лечения псориаза |
| RU2657803C1 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-06-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный университет" | Средство, обладающее противовоспалительным и анальгезирующим действием |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3480597A (en) | 1967-03-01 | 1969-11-25 | Vasily Vladimirovich Korshak | Method for the production of polyarylates |
| AR206496A1 (es) * | 1972-07-03 | 1976-07-30 | Riker Laboratories Inc | Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas |
| JPS5835989A (ja) | 1981-08-28 | 1983-03-02 | Sanyo Electric Co Ltd | 非晶質光半導体装置 |
| JPS5850984A (ja) | 1981-09-24 | 1983-03-25 | 松下電工株式会社 | 電気カミソリ |
| JPS60209515A (ja) * | 1984-04-03 | 1985-10-22 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 消炎鎮痛クリ−ム剤 |
| JPH01224328A (ja) * | 1988-03-01 | 1989-09-07 | Kao Corp | 鎮痒剤組成物 |
| IT1248475B (it) * | 1990-05-22 | 1995-01-19 | Angeli Inst Spa | Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| JPH05310508A (ja) * | 1992-05-13 | 1993-11-22 | Kanebo Ltd | 皮膚外用剤組成物 |
| RU2007997C1 (ru) * | 1992-07-08 | 1994-02-28 | Леонидов Николай Борисович | Линимент метилурацила |
| BE1008307A3 (fr) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
-
1996
- 1996-04-01 TR TR97/00409T patent/TR199700409T1/xx unknown
- 1996-04-01 RU RU97111164/14A patent/RU2157683C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 RO RO97-01018A patent/RO116040B1/ro unknown
- 1996-04-01 NZ NZ327092A patent/NZ327092A/en unknown
- 1996-04-01 HU HU9901126A patent/HU224686B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 SI SI9620016A patent/SI9620016B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 PL PL96320534A patent/PL183588B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 WO PCT/JP1996/000849 patent/WO1997012608A1/ja active IP Right Grant
- 1996-04-01 SK SK704-97A patent/SK282637B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 CZ CZ19971703A patent/CZ288398B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 EE EE9700123A patent/EE03419B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-29 BG BG101526A patent/BG63328B1/bg unknown
- 1997-06-03 LT LT97-100A patent/LT4329B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 NO NO19972537A patent/NO315732B1/no unknown
- 1997-06-04 FI FI972362A patent/FI118953B/fi active IP Right Grant
- 1997-06-04 LV LVP-97-108A patent/LV11966B/en unknown
- 1997-06-04 IS IS4497A patent/IS2271B/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV11966B (en) | 1998-04-20 |
| NO972537L (no) | 1997-06-04 |
| HUP9901126A2 (hu) | 1999-08-30 |
| PL320534A1 (en) | 1997-10-13 |
| TR199700409T1 (xx) | 1999-08-23 |
| IS2271B (is) | 2007-07-15 |
| NO315732B1 (no) | 2003-10-20 |
| FI972362L (fi) | 1997-07-25 |
| BG63328B1 (bg) | 2001-10-31 |
| WO1997012608A1 (fr) | 1997-04-10 |
| EE9700123A (et) | 1997-12-15 |
| FI118953B (fi) | 2008-05-30 |
| HU224686B1 (hu) | 2005-12-28 |
| LV11966A (lv) | 1998-02-20 |
| PL183588B1 (pl) | 2002-06-28 |
| LT97100A (en) | 1997-12-29 |
| NZ327092A (en) | 1999-09-29 |
| CZ288398B6 (en) | 2001-06-13 |
| IS4497A (is) | 1997-06-04 |
| RU2157683C2 (ru) | 2000-10-20 |
| SI9620016B (sl) | 1999-06-30 |
| EE03419B1 (et) | 2001-06-15 |
| BG101526A (en) | 1998-01-30 |
| FI972362A0 (fi) | 1997-06-04 |
| LT4329B (lt) | 1998-04-27 |
| NO972537D0 (no) | 1997-06-04 |
| SK282637B6 (sk) | 2002-10-08 |
| RO116040B1 (ro) | 2000-10-30 |
| SI9620016A (en) | 1997-12-31 |
| SK70497A3 (en) | 1997-10-08 |
| HUP9901126A3 (en) | 2000-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100339793B1 (ko) | 외용항염증제 | |
| KR890000493B1 (ko) | 국소외용 약학적 조성물의 제조방법 | |
| US5314685A (en) | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents | |
| FR2676646A1 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour application locale contenant une allylamine comme substance active. | |
| US20060241175A1 (en) | Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds | |
| JP2001525820A (ja) | 局所組成物 | |
| JP2022501314A (ja) | 局所用組成物 | |
| WO2020058992A1 (en) | Improved and stable apremilast pharmaceutical compositions | |
| JP2001199883A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| CZ170397A3 (cs) | Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby | |
| JPH0735330B2 (ja) | 外用クリ−ム組成物 | |
| JP2894843B2 (ja) | 外用抗炎症剤 | |
| RU2093152C1 (ru) | Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты) | |
| HK1001374B (en) | Nimesulide for external use | |
| PL214538B1 (pl) | Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen | |
| WO2024218800A1 (en) | Vaginal drug delivery system of dydrogesterone | |
| CA2156396A1 (en) | Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid | |
| JPS6261918A (ja) | 吸収の良好な外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110401 |