JPS6261918A - 吸収の良好な外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生薬であるインドメタシンの皮膚吸収性に優れ
、かつ皮膚刺激のない消炎鎮痛外用製剤に関するもので
ある。さらに詳しくは、本発明はインドメタシンの皮膚
吸収促進剤として１−ドデシルアザシクロへブタン−２
−オンを含有する皮膚吸収性および皮膚刺激性の改善さ
れた消炎鎮痛外用製剤に関する。

インドメタシンは優れた消炎鎮痛作用を有する非ステロ
イド系の消炎鎮痛剤として知られ、慢性関節リウマチ、
変形性関節症、肩甲関節周囲炎、手術後、外傷後の炎症
および腫脹の治療等に広く施用されている。

インドメタシンの投与形態としては経口投与、坐剤投与
が行われてきたが、その胃腸障害等の副作用を解消する
ために近年局所に直接投与する軟膏、クリーム剤、外用
液剤が開発された。しかしながら、上記製剤を局所投与
する際、皮膚が吸収に対する障壁となるため、生薬であ
るインドメタシンの吸収が充分とは言い難いという問題
がある。

薬剤の皮膚浸透増進剤としては、すでに１−ドデシルア
ザシクロへブタン−２−オンが知られており　（特開昭
５２−１０３５号公ｔｉｌ）、最近１−ドデシルアザシ
クロへブタン−２−オンを含有する外用インドメタシン
製剤が報告されている（特開昭６０−３６４２２号公報
）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、当該外用インドメタシン製剤は基剤連続
層中に、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンを
インドメタシンと共に溶解させた溶解型製剤であり、皮
膚に塗布すると強い刺激性が認められる（後記実験例］
）。同様に比較例１の溶解型製剤でも強い刺激性が認め
られることから、１−ドデシルアザシクロへブタン−２
−オンを基剤連続層中に溶解した溶解型の製剤では、刺
激性が強く現実の医薬品へ適用するには、問題があると
思われる。特に、炎症部位は、擦過傷等を伴っているこ
とが多く、消炎鎮痛剤への適用は外傷を悪化させる恐れ
もある。

また、溶解型製剤にあっては、インドメタシンの皮！Ｓ
吸収性が充分とはいえないという問題点がある。

本発明の目的は、インドメタシンおよび１−ドデシルア
ザシクロへブタン−２−オンを含有し、皮膚刺激性の少
ない消炎鎮痛剤を提供することである。

本発明の他の目的は、インドメタシンおよび１−ドデシ
ルアザシクロへブタン−２−オンを含有し、インドメタ
シンの皮膚吸収性の優れた外用製剤を提供することであ
る。

本発明のさらに他の目的は、以下の記載から明らかとな
ろう。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重
ねて来たところ、インドメタシンと１−ドデシルアザシ
クロへブタン−２−オンとを水にｉ懸濁分散させた形態
とすることにより、インドメタシンの皮膚吸収性がさら
に改善され、かつ皮膚刺激性が少なくなることを見出し
、本発明を完成した。

即ち、本発明はインドメタシンと１−ドデシルアザシク
ロヘゲクン−２−オンとが水に懸濁分散してなる消炎鎮
痛外用剤である。

本発明の製剤中にはさらに油脂類を添加しておくことが
好まし、い。インドメタシンは、１−ドデシルアザシク
ロへブタン−２−オンの存在下でやや不安定であるが（
後記試験例３の実施例６の製剤）、驚くべきことに油脂
類の添加によってインドメタシンの安定性が大幅に改善
されることを見出した（後記実験例３）。

本発明の製剤はインドメタシン０．５〜５重世％、１−
ドデシルアザシクロへブタン−２−オン０．５〜１０重
呈％型箔４０〜９５重量％よりなることが好ましく、油
脂類の添加量は、０〜５０重量％（特に、０，５〜３０
重量％）であることが好ましい。

本発明にて使用される油脂類としては、ヒマシ油、オリ
ーブ油、アーモンド柚、ゴマ油、サフラワー油、アボガ
ド柚、綿実油、ホホバ油等の植物油、ミンク油、卵黄油
、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、白色ワセリ
ン、シリコン油等の鉱物油、炭素数６〜１２の中鎖脂肪
酸エステル等の合成エステル油、硬質ラノリン、マイク
ロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウ、
ゲイロウ等のロウ類、ステロール等があげられる。

本発明の外用剤には、さらに粘性調節剤、分散剤さらに
はｐＨ調節剤、着香料、防腐剤、その他製剤用キャリア
ーを配合してもよい。

粘性調節剤としては、例えばカルボキンビニルポリマー
等のゲル化剤等が挙げられる。ゲル化剤の配合量は、通
常０〜３重量％（特に、０．５〜３Ｔｌｉｆｆｉ％）で
ある。なお、カルボキシビニルポリマーは、アクリル酸
を主成分とする親水性ポリマーで、例えば、米国グツド
リッチ・ケミカル社のカーポボール９３４．９４０．９
４１等、和光純薬のハイビスワコー等が使用できる。

分散剤としては、たとえば界面活性剤、グリセリン、プ
ロピレングリコール類等を挙げることができ、その添加
量は通常、２〜１５重量％である。

界面活性剤としては、例えばモノラウリン酸ソルビタン
、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソル
ビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリ
ン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオ
レイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノ
イソステアリン酸ソルビタン、グリセリルモノステアレ
ート、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレン
モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノパ
ルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステア
リン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン
酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソル
ビクン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン
、ポリオキシエチレンモノイソステアリン酸ソルビクン
、ポリオキンエチレングリセリルモノステアレー１・、
ポリオキシエチレングリセリルモノオレエート、グリセ
リン植物油脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノラ
ウレート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリ
オキシエチレンモノオレエート１．エチレングリコール
モノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエ
チレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイ
ルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリオキシエチレンテトラオレエ−１−、ショ
糖脂肪酸エステル等または、これらの混合物があげられ
る。

本発明の製剤は、たとえばインドメタシンを適当な分散
剤と共に水（好ましくは精製水）中に懸濁し、次いで１
−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンを混合乳化す
ることによ、って得られる。

油脂類を添加する場合は１−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オンと共に混合乳化するのが便宜的である。油
脂類と１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンはま
た、水および分散剤等と共に予め混合乳化した後、イン
ドメタシンの懸濁液に加えてもよい。

本発明の外用剤は、外皮に投与可能なｆｌＨｌであれば
、いかなる剤型であってもよく、自体既知キャリアー等
を用いまたは用いることなく常套の手段にて製造するこ
とができる。

本発明製剤は、従来既知のインドメタシン外用剤に比べ
て同し投与量でもよりすぐれた消炎鎮痛効果を発蓮する
ものであり、その投与量は疾患、投与部位、および剤型
等により異なるが、例えば手首等には通常、インドメタ
シンとして２．５ｍｇ〜７５ｍｇ程度である。

〔作用・効果］ 本発明の外用剤によれば、インドメタシンの１−ドデシ
ルアザシクロへブタン−２−オンによる経皮吸収作用が
より増強されるので、インドメタシンによるより強力な
消炎鎮痛効果が得られ、かつ局所刺激性が少ないところ
から、より実用的な製剤を提供することができるもので
ある。

本発明製剤が優れた作用効果を示すことを実験例により
さらに詳しく説明する。

実験例１ 本発明製剤の刺激性を同濃度の１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オン、インドメタシンを含存する溶解型
製剤と比較した。毛を剃ったラット　（ウィスター系雄
性ラット体重２００〜２５０ｇ）腹部の直径３■の円内
に、第１表に記載の各製剤ｘｏｏｍｇを塗り、６時間後
の皮膚状態を観察した。その結果は第１表に示す通りで
ある。

（以下余白） 第１表（ｎ＝５） −変化なし、　　　　＋　やや赤くなる、十士　かなり
赤くなる、　＋十十黒く変色溶解型では、発赤が認めら
れたが、懸濁型では認められなかった。

（比較例１の製剤の製造） イツトメタシン２ｇをベンジルアルコール２ｇ１クロタ
ミトン１ｇ、マクロゴール４００９ｇ、プロピレングリ
コール６ｇ、δアセチル化蔗糖変性アルコール４０ｇ、
１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン５ｇの混合
物に溶解し、カルボキシビニルポリマー］、５ｇ、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース０．９ｇを添加し、撹
拌した。これにジイソプロパツールアミン０．５ｇを精
製水３ｇに溶解して加えた後、さらに精製水２９．１　
ｇを加えて全体が均一になるまで充分に撹拌し、インド
メタシンゲル軟膏を得た。

（比較例２の製剤の製造） 特開昭６０−３６４２２号公報の記載に従い、インドメ
タシン０．５ｇと１，３−ブタンジオール９７、５　ｇ
とを混合し、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ン２ｇを加え、均一になるまで撹拌して溶解型製剤を得
た。

実験例２ 本発明の製剤の吸収性を実験例１で用いたゲル軟膏（比
較例１）および本発明実施例５の製剤より１−ドデシル
アザシクロヘプタン−２−オンを除いた製剤（比較例３
）と比較した。実験方法は、実験例１に準じて行い、６
時間後の血禁中のインドメタシンを定■した。その結果
は第２表の通りである。

第２表（ｎ＝６） 本発明のインドメタシン製剤の皮膚吸収性は、溶解型（
比較例１）より高く、１−ドデシルアザシクロへブタン
−２−オン無添加（比較例３）の７〜１０倍高かった。

（比較例３の製剤の製造） 実施例５から１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オ
ンを除いた他は実施例５と同様にして調製した。この時
、精製水を用いて全量が１００ｇとなるようにし、イン
ドメタシンクリーム剤を得た。

実験例３ 本発明実施例１、実施例３および実施例６に示したイン
ドメタシンクリーム剤を４０℃に保存し、１ケ月後のイ
ンドメタシンの含量を測定した。その結果は第３表の通
りである。

第３表 インドメタシンと、１−ドデシルアザシクロヘプタン−
２−オンとを水にｊｌＡ３ｉ＋・分散させただけでは、
含量の低下が認められたが、油脂類を、添加することに
より、安定化された。

〔実施例〕

以下に実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが
、本発明は、これらに限定されるものではない。

実施例１ インドメタシン３ｇをグリセリン５ｇに懸濁し、カルボ
キシビニルポリマー１ｇ、精製水８１．４ｇを加えて、
攪拌、膨潤させた後、５０％ジイソプロパツールアミン
０．８ｇを加える。１−ドデシルアザシクロへブタン−
２−オン５ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセライド３ｇ、セス
キオレイン酸ソルビタン０．２ｇ、ポリオキシエチレン
（Ｅ、０．２０）モノオレイン酸ソルビタン０．６ｇを
加温溶解したものを添加し、混合乳化して、インドメタ
シンクリーム剤を得た。

実施例２ インドメタシン１ｇをプロピレングリコール３ｇに懸濁
し、カルボキシビニルポリマー１ｇ、精製水８５．４ｇ
を加えて、攪拌、膨潤させた後、５０％ジイソプロパツ
ールアミン０．８ｇを加える。１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オン５ｇ、綿実油３ｇ１ポリオキシエチ
レン（Ｅ、０．２０）モノステアリン酸ソルビタ７０．
５　ｇ　、モノパルミチン酸ソルビタン０．３ｇを添加
し、混合乳化して、インドメタシンクリーム剤を得た。

実施例３ インドメタシン２ｇをグリセリン５ｇに懸濁し、カルボ
キシビニルポリマー１ｇ１精製水８３．４５　ｇを加え
、攪拌、膨潤させた後、５０％ジイソプロパツールアミ
ン０．８ｇを加える。これに１−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オン５ｇ２コレステロール２ｇ、ポリオキ
シエチレン（Ｅ、０．２０）モノラウリン酸ソルビタン
０．３３ｇ、モノステアリン酸ソルビタン０．４２　ｇ
を加温溶解後添加し、混合乳化して、インドメタシンク
リーム剤を得た。

実施例４ インドメタシン１ｇに精製水９２．９　ｇおよびカルボ
キシビニルポリマー１．５ｇを加えて、攪拌、膨潤させ
た後、５０％ジイソプロパツールアミンＩｇを加える。

これに１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン２ｇ
、う、カセイ油１ｇ、ポリオキシエチレン（Ｅ、０．２
０）モノオレイン酸ソルビタン０．４ｇ、セスキオレイ
ン酸ソルビタン０．２ｇを添加し、混合乳化して、イン
ドメタシンクリーム剤を得た。

実施例５ ｔａ）　　インドメタシン２ｇをグリセリン５ｇにｐく
し、カルボキシビニルポリマー１ｇ、ｉ［水４３．４ｓ
ｇを加えて、攪拌、膨潤させた後、５０％ジイソプロパ
ツールアミン０．８ｇを加える。

ｆｂｌ　　＄１１製氷４０ｇに１−ドデシルアザシクロ
へブタン−２−オン５ｇ１コーン油２ｇ、ポリオキシエ
チレン（Ｅ、０．２０）モノパルミチン酸ソルビタン０
．４７ｇ、モノステアリン酸ソルビタン０．２８ｇを加
温熔解後添加し、混合乳化する。

ｆａｔと（ｂｌを混合してインドメタシンクリーム剤を
得た。

実施例６ 実施例３からコレステロールを除いた他は実施例３と同
様に調製した。このとき、精製水を用いて全量が１００
ｇとなるようにし、インドメタシンクリーム剤を得た。

実施例７ （ａｌ　　インドメタシン２ｇをグリセリン１０ｇに混
和した後、水４０ｇを加え、懸濁分散させる。

（ｂｌ　　ポリエチレンセチルエーテル（Ｅ、０．２０
）１、１３　ｇ、モノステアリン酸ソルビタン１．０７
ｇを１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン５ｇに
加え、加温溶解後水４０ｇを加え混合乳化する。

ｆａｔと（ｂｌを合わせ、混合し水を加えて１００＠７
とし、インドメタシンローション剤を得た。

実施例８ 精製水が８８．４　ｇ、１−ドデシルアザシクロへブタ
ン−２−オンが２ｇである他は実施例２と同様にしてイ
ンドメタシンクリーム剤を得た。

実施例９ 精製水が８７．４ｇ、１−ドデシルアザシクロへブタン
−２−オンが３ｇである他は実施例２と同様にしてイン
ドメタシンクリーム剤を得た。

実施例１０ （ａｌ　　インドメタシン２ｇをプロピレングリコール
５ｇに混和した後、水６７ｇを加え加温する。

ｉｂｌ　　親油型モノステアリン酸グリセリン４ｇ１ア
ジピン酸ジイソプロピル５ｇ、ミリスチン酸オクチルド
デンル１０ｇ、ポリオキシエチレンセチルエーテル（Ｅ
、０．２０）１．１ｇ、モノステアリン酸ソルビタン０
．３ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール０．
６ｇを１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン５ｇ
に加え加温する。

＋ａ＋とＱ）ｌを合わせ、混合乳化し、インドメタシン
クリーム剤を得た。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）インドメタシンと１−ドデシルアザシクロヘプタ
   ン−２−オンとが水に懸濁分散していることを特徴とす
   る消炎鎮痛外用剤。
2. （２）インドメタシン０．５〜５重量％、１−ドデシル
   アザシクロヘプタン−２−オン０．５〜１０重量％、水
   ４０〜９５重量％を含有することを特徴とする特許請求
   の範囲第（１）項記載の消炎鎮痛外用剤。
3. （３）油脂類を懸濁分散して含有することを特徴とする
   特許請求の範囲第（１）項または第（２）項記載の消炎
   鎮痛外用剤。
4. （４）油脂類０．５〜３０重量％を含有することを特徴
   とする特許請求の範囲第（３）項記載の消炎鎮痛外用剤
   。
5. （５）分散剤を含有することを特徴とする特許請求の範
   囲第（１）、（２）、（３）または（４）項記載の消炎
   鎮痛外用剤。