JPH0148885B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0148885B2 JPH0148885B2 JP56110980A JP11098081A JPH0148885B2 JP H0148885 B2 JPH0148885 B2 JP H0148885B2 JP 56110980 A JP56110980 A JP 56110980A JP 11098081 A JP11098081 A JP 11098081A JP H0148885 B2 JPH0148885 B2 JP H0148885B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formulation
- acyclovir
- preparation
- water
- total weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 73
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 17
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 6
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 5
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 claims 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 58
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000009583 hair follicle growth Effects 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、皮膚および粘膜のビールス感染の治
療における使用に適した局所用医薬製剤に関し、
そして特にそれは別名アシクロビール
(acyclovir)として知られ、以下そのように記す
9―(2―ヒドロキシエトキシメチル)グアニン
を含有する局所用製剤に関する。 アシクロビールならびにその医薬的に受容しう
る塩およびエステルは、各種のDNAおよびRNA
ビールスに対しインビトロおよびインビボの両方
において抗ビールス活性を有することが知られて
いる;英国特許第1523865号参照。特に、本化合
物は家兎におけるヘルペス性角膜炎、マウスにお
けるヘルペス性脳炎およびモルモツトにおける皮
膚ヘルペスを生じるヘルペス・シンプレツクスビ
ールスに対し活性である。 アシクロビールは水に対し低い溶解性を有し、
また疎水性溶媒系に殆んど完全に不溶であるとい
う欠点をもつている。従つて、その完全な効果を
発揮させそしてまた皮膚内への本化合物の流動を
至適化するのに充分な活性成分の溶解した濃度を
含有する局所用製剤を製造することは困難であ
る。放出の容易さに加えて、医薬活性化合物のど
の製剤も長期間安定でなければならないこと、そ
の活性を損失してはならないこと、着色あるいは
不溶性物質または複合体を形成してはならないこ
と、そしてまた皮膚または粘膜を不当に刺激して
はならないことがまた重要である。 英国特許第1523865号の実施例26には、構成分
が5%W/Wプロピレングリコールである中にア
シクロビール5%W/Wを含有する水中油型クリ
ームの構成分が列記されている。実施例26の製剤
中のプロピレングリコールの機能は軟釈剤即ち吸
湿性成分として作用することであり、それは製品
の化粧感覚を改善し、そしてまた貯蔵中における
脱水を制限しなければならない。動物実験におい
て、この製剤およびアシクロビールを含有する水
性クリーム、英局方(British Pharmacoepia)
の製剤は、多分溶液中の不充分な活性成分および
皮膚中への活性成分の低い貫通の故に特に急速な
治癒を提供しなかつた。 皮膚表面、特に角質層の脂質性質の見地におい
て、良い経皮貫通を達成するためには、乳剤中の
活性成分はそれが皮膚の脂質構成分中に分配しう
るように油層中に配置しなければならないと長い
間考えられてきた。 局所用製剤からアシクロビールの放出を至適化
するためには、医薬の最大に可溶化した濃度が水
中油型乳剤製品の外部層、即ち水性層中にあらね
ばならないことが今や見出された。更に、水性層
中に共溶媒として多価アルコールの高濃度、たと
えばその層の少なくとも50%V/Vを使用するこ
とにより、可溶化されたアシクロビールの増加し
た濃度が達成されて、該製剤の活性および有効性
の向上を導くことが見出された。多価アルコール
のそのような高濃度はまた、製剤中の付加成分と
して防腐剤を含有させる必要性を不要とする。 該局所用製剤はまた充分な安定性、活性の維持
の基準を満足し、そして皮膚または粘膜の不当な
刺激をなくし、そしてより効果的にまたより大き
な濃度で皮膚を貫通する先行技術製剤を超える利
点を有して、感染の急速で完全な治癒が達成され
るという結果をもたらす。 本発明に従えば、分散した油層およびその中に
水、少なくとも30%(製剤の重量に基づき)の水
混和性多価アルコールおよびアシクロビールを含
有する水性層からなる、哺乳動物の皮膚または粘
膜のビールス性疾病を治療するための水中油型局
所用医薬製剤が提供される。好ましくは、製剤は
最高50%の水を含有する。 そのような局所用製剤は、0.075%から10%
W/Wまでのアシクロビールあるいはその塩また
はエステル、30%から60%W/Wまでの多価アル
コール、15%から50%W/Wまでの水および油層
を含有しうる。 以下アシクロビールなる表示は、別の意味を他
に特に明瞭に指示しない限り、その医薬的に受容
しうる塩およびエステルをまた包含するものと理
解されたい。 好ましい態様において、本製剤は1%から10%
W/Wまでのアシクロビール、30%から50%W/
Wまでの多価アルコール、20%から40%W/Wま
での水を包含するが、最も好ましい製剤は2%か
ら5%W/Wまでのアシクロビール、35%から45
%W/Wまでの多価アルコール、25%から50%
W/Wまでの水を包含する。本製剤は好ましくは
約40%W/Wの多価アルコールを含有する。 多価アルコールは2個もしくはそれ以上のヒド
ロキシル基を有するアルコールである。本発明の
局所用製剤中への合体に適当な多価アルコール
は、グリコールおよびマクロゴール、たとえば、
プロピレングリコール、ブタン1,3―ジオー
ル、ポリエチレングリコールおよびグリセロール
を包含し、プロピレングリコールが好ましいアル
コールである。 少なくとも50%V/Vの多価アルコールを本発
明の製剤の水性層中に使用するとき、室温におけ
るアシクロビールの最大濃度はアシクロビールの
最大水性安定性である0.15%W/Wから0.3%
W/Wに上昇する。従つて、もしも0.3%W/W
アシクロビールより大きな水性層濃度が製剤中に
合体されるならば、0.3%を超える量の活性成分
は懸濁において存在し、そして医薬の貯蔵分とし
て作用する。製剤中に存在するアシクロビールの
量は少なくとも抗ビールス有効性に充分でそして
無毒性でなければならない。製剤中に使用する水
は、好ましくは、英国局方の標準に従い精製され
た精製水である。 本発明の乳剤の油層は、公知成分から公知方法
で構成されうる。本層は単に乳化剤
(emulsifier)〔他方、エマルジエント
(emulgent)として知られている〕からなりうる
が、望ましくは少なくとも1種の乳化剤と脂肪ま
たは油との、あるいは脂肪および油の両者との混
合物からなる。好ましくは、以下により詳細に説
明するように、親水性乳化剤が安定剤として作用
する親油性乳化剤と一緒で包含される。油および
脂肪の両者を包含するのがまた好ましい。安定剤
と一緒でまたはそれなしでの乳化剤はいわゆる乳
化ワツクスを形成し、そして油および(または)
脂肪と一緒での本ワツクスはいわゆる乳化軟膏基
剤を形成し、それは乳剤の油分散層を形成する。 水中油型局所用製剤は多数の方法で製造でき、
そのすべては、油/水界面における、油層に可溶
の非極性または親油性基そして水性または連続性
層中の極性または親水性または親油性基でのエマ
ルジエントまたは乳化剤および乳剤安定剤の整列
に主に依存する。従つてより極性の親水性エマル
ジエントは水中油型乳剤を生じる。この原理は
「親水性親油性バランス」(HLB)、〔グリフエン
(Griffen,W.C.)、J.Soc.Cos.Met.
Chem.、1954,5,249〕の概念中に系統づけら
れており、そして各種のエマルジエントがH.L.
B.数を配分されており、それから水性層および
油層(理論的に必要なH.L.B.数を適用する)の
構成分でのそれらの挙動が予測できる。 親油性エマルジエントと同じ化学的型の親水性
エマルジエントとの組合せを各種の割合で使用し
て必要なH.L.B.値を得ることができることは、
水中油型乳化製剤のよく確立された理論である。
本発明の製剤からアシクロビール放出を最大化す
るのに必要な多価アルコールの高濃度で、3.5か
ら10.0まで、好ましくは4.0から8.0まで、最も好
ましくは約5.5のH.L.B値が、8から18までの水
中鉱物油型乳剤の受入れられたH.L.B.範囲と比
較して、望ましい。 本発明の製剤における使用に適当なエマルジエ
ントおよび乳剤安定剤は、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート(ポリソルベート60)、
ソルビタン モノステアレート、ソルビタン モ
ノオレエート、セトステアリル アルコール、ミ
リスチル アルコール、グリセリル モノステア
レートおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含す
る。エマルジエントの1つの好ましい組合せは、
3:1から30:1まで、好ましくは6:1から
20:1まで、最も好ましくは9:1から15:1ま
での比率におけるセトステアリルアルコールとラ
ウリル硫酸ナトリウムである。 加えて、本製剤は随意に、他のエマルジエント
たとえばポロキサマー(poloxamers)を、製剤
の0.1から3%W/Wまで、好ましくは0.3から2
%W/Wまで、最も好ましくは約1%W/Wの量
で含有してもよい。 本製剤についての適当な油または脂肪の選択
は、医薬乳化製剤中に使用される同様な多くの油
中でアシクロビールの溶解性が非常に低いので、
所望の化粧性質の達成に基づいている。従つて、
クリームは好ましくは、チユーブまたは他の容器
からの漏れをさけるのに適当な硬度をもつた非油
脂性(non―greasy)、非汚染性(non―
staining)、そして洗滌可能製品でなければなら
ない。直鎖または分枝鎖の、モノ―またはジ―塩
基性のアルキルエステル、たとえばジ―イソアジ
ペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪
酸のプロピレングリコール、ジエステル、イソピ
ロピル、ミリステート、デシル オレエート、イ
ソプロピル パルミテート、ブチル ステアレー
ト、2―エチル ヘキシル パルミテートまたは
クロダモール(Crodamol)CAPとして知られて
いる2―エチル ヘキサン酸とセチルまたはステ
アリル アルコールの混合物との混合エステルが
使用でき、後の3種が好ましいエステルである。 それらは必要とされる性質に依存し単独または
組合せで使用しうる。別途に、高融点液体、たと
えば白色軟パラフインおよび(または)液体パラ
フインあるいは他の鉱物油が使用できる。 本発明は更に、以下に限定する如く、アシクロ
ビール、多価アルコールおよび水の組合せを油層
と混合することからなる局所用医薬製剤の製造法
を提供する。 乳剤を製剤化する方法はもちろん成分の量およ
び性質に従い変化させうるが、それにもかかわら
ず乳化テクノロジーにおいて公知の技術に従う
〔ザ、フアーマシユーチカル、コデツクス(The
Pharmaceutical Ccdex)、ロンドン、ザ、フア
ーマシユーチカル、プレス(The
Pharmaceutical Press)、1979、参照〕。たとえ
ば、アシクロビールを、それが単独で溶液あるい
は混合溶液/懸濁液を形成しうる水性部分中に全
量合体させ、ついで軟膏基剤と乳化させうる。別
途に、高濃度のアシクロビールを使用する場合に
は、水性部分の1部分を乳剤として製剤化し、そ
して水、多価アルコールおよびアシクロビールの
残部を加え、そして乳剤に分散させうる。他の技
術においては、アシクロビールは水性部分との乳
化に先立つて乳化軟膏中に包含させうる。それら
方法の使用において、乳化部分および軟膏基剤
は、たとえば標準実験室混合機を使用する激しい
撹拌により達成されうる乳化に先立つて、約40か
ら80℃まで、好ましくは50から70℃までで加熱す
るのが好ましい。油層の微細な分散物にホモジナ
イズまたはコロイダルミル中での磨砕により得ら
れる。 本発明の局所用製剤は、たとえば帯状疱疹
(shingles)、水痘(Chicken pox)、顔面ヘルペ
ス(cold sores)、および陰部疱疹(genital
herpes)のような疾病を生じるたとえばヘルペ
ス・ゾスター(Herpes zoster)、ヘルペス・バ
リセラ(Herpes varicella)およびヘルペス・シ
ンプレツクス(Herpes simplex)1型および2
型によつて生じるビールス感染の治療および予防
に使用しうる。本製剤は、望ましくは、皮膚の感
染部位に1日2から6回、好ましくは3から4回
塗布すべきである。 以下に本発明の実施例を示す。 例 1 2%W/W水性クリーム 水性クリームを次の成分から製造した: 1 アシクロビール 20.0g 2 セトステアリルアルコール、英局方 67.5g 3 ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g 4 白色軟パラフイン、英局方 125.0g 5 液体パラフイン、英局方 50.0g 6 プロピレングリコール、英局方 400.0g 7 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビールの1部分(2g)を水およびプ
ロピレングリコールに室温で溶かして水溶液を製
造した。パラフイン類(4,5)および乳化剤
(2,3)を一緒に混合し、そして60℃に加熱し、
そして、また60℃で、実験室混合機を使用して
8000r.p.mで水溶液と乳化した。残りのアシクロ
ビールを加え、混合物を分散させ、冷却し、そし
てラツカー塗輔アルミニウムチユーブに充填し
た。 例 2 5%W/W水性クリーム 上記の方法で、アシクロビール5%W/Wを含
有する水性クリームを製造した。 例 3 0.2%W/W水性クリーム 1 アシクロビール 2.0g 2 イソプロピル ミリステート、英局方100.0g 3 2―エチルヘキシル パルミテート 50.0g 4 軽液体パラフイン、英局方 50.0g 5 セトステアリル アルコール、英局方 30.0g 6 グリセリル モノステアレート、英局方
16.0g 7 ポリソルベート60,B.P.C. 4.0g 8 プロピレングリコール、英局方 400.0g 9 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビール全量を最初にプロピレングリコ
ール/水成分(8,9)に溶かしたことを除いて
は、例1に記載した方法でクリームを製造した。 例 4 2%W/W水性クリーム 水性クリームを次の成分から例1に記載した方
法により製造した。 1 アシクロビール 20.0g 2 セトステアリル アルコール、英局方 67.5g 3 ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g 4 白色軟パラフイン、英局方 125.0g 5 液体パラフイン、英局方 50.0g 6 ブタン1,3―ジオール、英局方 400.0g 7 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g 家兎での5%アシクロビール水性クリームの急
性刺激試験 本発明に従い製造した5%アシクロビール水性
クリームの皮膚用製剤0.1mlを家兎9羽の各々の
右眼の結膜嚢に注入し、左眼は非処理対照とし
た。1群の動物では両眼をPH7.4の滅菌生理食塩
水60mlで約1分間洗滌した。 陽性反応は緩和でそして一過性であり、そして
結膜の僅かな充血および乳腫からなり、その両方
共投薬の24時間後に消失した。 この試験は、本発明の水性製剤中の5%アシク
ロビールが非刺激性物質とみなされるべきである
ことを示した。この局所用製剤での人間の眼の偶
然の汚染は、結膜の一時的で緩和な刺激以上のも
のを導くことはないようである。 2%または5%アシクロビール水性クリームの
21日間皮膚刺激試験 毛をそつた皮膚4cm×3cmの範囲をおおうのに
充分な量の2%または5%アシクロビール水性ク
リームの皮膚用製剤を家兎の背中の調製した部位
に塗布した。各動物は毛をそることにより調製し
た皮膚部位5ケ所を有し、それらは(1)紅斑のため
の参考、(2)非処理、(3)担体基剤のみ、(4)2%アシ
クロビールクリーム、(5)5%アシクロビールクリ
ームと指定した。塗布は1日3回、21日間繰返し
た。 すべてのクリーム製剤は、担体基剤を含めて、
紅斑および組織病理学的変化の生成により判定し
て、家兎皮膚に対し緩和な刺激性であることが認
められた。不釣合な皮膚肥厚応答は、長期間の緩
和な刺激による同時発生性毛嚢生育の刺激に起因
した。クリームにより誘導される変化は完全に可
逆性のようである。 評価したすべてのパラメーターの結果は、アシ
クロビールがクリーム製剤によつて生じる刺激性
に寄与するものでないことを示した。 9―(2―ヒドロキシメチル)グアニン(アシ
クロビール)を含むクリーム製剤について以下の
比較実験を行なつた。 プロピレングリコールを5%含有するクリーム
製剤(以下クリーム製剤1と言う)を、プロピレ
ングリコールを40%含有するクリーム製剤(以下
クリーム製剤2と言う)及びプロピレングリコー
ルを50%含有するクリーム製剤(以下クリーム製
剤3と言う)と比較した。これらクリーム製剤の
組成は以下の通りである。 組 成 1 5%アシクロビール及び5%プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤1(特開昭52−
105195号公報(英国特許第1523865号に対応)
記載): 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 50.0g 無水ラノリン 英局方 200.0g ポリソルベート60 英局方 40.0g ソルビタンモノパルミテート 20.0g 軽液体パラフイン 40.0g プロピレングリコール 英局方 50.0g メチルヒドロキシベンゾエート 英局方 1.0g 2 10%アシクロビール及び40%プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤2(本発明の製剤): 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 100.0g ポロキサマー(Poloxamer)407 10.0g プロピレングリコール 400.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 英局方 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g 3 5%アシクロビール及び50%プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤3(本発明の製剤): 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 50.0g ポロキサマー407 10.0g プロピレングリコール 英局方 500.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g クリーム製剤1,2及び3と同様にして、それ
ぞれに対応するプラセボクリーム製剤を調整し、
同様にして評価した。 クリーム製剤についての評価方法は以下の通り
である。 材料及び方法 12−14週令の雌性アルビノ・ギニア・ピツグを
用いて上記3つのクリーム製剤を評価した。体重
600−700gの6匹の雌性アルビノ・ギニア・ビツ
グ(porcellus Animal Breeding Ltd.,
Heathfield,UK)横腹の毛をそり、皮に脱毛ク
リームを塗つた。脱毛された皮膚を洗浄し乾燥し
た。4時間後に、ヘルペス・シンプレツクス・ウ
イルス・タイプ1のH31株を、この動物に感染さ
せた。それぞれの横腹の8つの部位を、よく切れ
ないメスで軽く乱切し2×106p.f.u.ウイルスを含
むウイルスサスペンジンの20μを用いて感染さ
せた。次いでこの動物をペアーで、家屋内で飼
い、好きなだけ食物と水を与えた。 最初の感染症状、即ち、丘疹と局所紅斑が現わ
れた感染18時間後に、次の処置を行なつた。即
ち、クリーム製剤1gを1日2回(朝と夜)、3日
間、感染部位に塗付した。ペアーのそれぞれの動
物の右側の横腹の部位にはアシクロビールを含有
するクリーム製剤を塗り、ペアーのうちの1匹の
動物の左側の横腹に、対応するプラセボクリーム
製剤を塗り、他の1匹の左側の横腹は未処理(コ
ントロール)とした。 感染4日目の朝の処理が終るまで毎日、感染の
程度をモニターし、7日目に再び感染評価を行な
つた。 用いた評価スコアーは以下の通りである。 スコアー A 感染結果としての紅斑 0−1−2−3 B 感染部位の硬化 0−1−2 C 膿疱形成(サイズ、数、融合性)
0−1−2−3 D かさぶた形成(治ゆ工程の初期)0−1−2 結 果 感染の程度を示すスコアーの結果を表1に示し
た。またこれらの結果を第1図、第2図及び第3
図にグラフとして示した。 【表】 【表】 クリーム製剤1(5%アシクロビール及び5%プ
ロピレングリコール) この製剤で治療した場合は、治療48時間まで症
状の軽減はほとんど観察されず、それまでかなり
の感染が起つた。その後、感染は広がることはな
くいくらかの感染減少が現われた。しかしながら
テスト期間中には治ゆしなかつた。アシクロビー
ルを含む製剤及びプラセボ製剤の両者の場合に、
わずかな発赤が観察された。これは製剤中の担体
によるものである。プラセボ製剤については有意
な効果は感察されなかつた。 クリーム製剤2(10%アシクロビール及び40%プ
ロピレングリコール) 治療48時間後に、顕著な抗ウイルス効果が観察
され、また24時間後には感染の進行は止まり、更
に感染が進むことはなかつた。治療後はわずかな
創傷が残るのみで、完全に治療された。プラセボ
製剤については治療勉果は感察されなかつた。 クリーム製剤3(5%アシクロビール及び50%プ
ロピレングリコール) クリーム製剤3の場合にも、クリーム製剤2と
は4曰目でのスコアーの減少は少なかつたが、そ
れでもクリーム製剤2と同様に早い抗ウイルス効
果が現われ、治療効果が感察された。 未処置の横腹では、予想どおり、感染が進行
し、4日目まで膿疱、局所紅斑、腫れが広がつ
た。7曰目には自然治ゆ効果が現われ、かさぶた
が出来て紅斑が減少した。 まとめ クリーム製剤2及び3は、ギニア・ピツグはお
けるヘルペス・シンプレツクス・ウイルス・タイ
プ1に対して強い抗ウイルス効果を示し、他方、
クリーム製剤1はわずかの抗ウイルス効果しか示
さない。 上記したテストに加えてアシクロビール5%及
びプロピレグリコール30%を含有する本発明のク
リーム製剤を用いて更にテストしトを実施した。
このクリーム製剤(以下クリーム製剤4と言う)
を用いて、ギニア・ピツグにおけるヘルペス・シ
ンプレツクス・ウイルス・タイプ1に対する効果
を同様にしてテストした。 クリーム製剤4の組成は以下の通りである。 クリーム製剤 4 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 50.0g ポロキサマー407 1.0g プロピレングリコール 英局方 300.0g セトステリンアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 英局方
7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g 結 果 クリーム製剤1,2及び3の場合と同様にし
て、ウイルスの感染程度をスコアー付けした。得
られる結果を以下の表2に示した。 【表】 クリーム製剤4の場合、治療48時間後に顕著な
抗ウイルス効果が現われ、その後感染症状がなく
なつた。他方、未処置の場合には、4―6日目に
最大の感染症状が現われた。 本発明のクリーム製剤4も、クリーム製剤1に
比べて優れた抗ウイルス効果を示すことが上記の
テストから判る。
療における使用に適した局所用医薬製剤に関し、
そして特にそれは別名アシクロビール
(acyclovir)として知られ、以下そのように記す
9―(2―ヒドロキシエトキシメチル)グアニン
を含有する局所用製剤に関する。 アシクロビールならびにその医薬的に受容しう
る塩およびエステルは、各種のDNAおよびRNA
ビールスに対しインビトロおよびインビボの両方
において抗ビールス活性を有することが知られて
いる;英国特許第1523865号参照。特に、本化合
物は家兎におけるヘルペス性角膜炎、マウスにお
けるヘルペス性脳炎およびモルモツトにおける皮
膚ヘルペスを生じるヘルペス・シンプレツクスビ
ールスに対し活性である。 アシクロビールは水に対し低い溶解性を有し、
また疎水性溶媒系に殆んど完全に不溶であるとい
う欠点をもつている。従つて、その完全な効果を
発揮させそしてまた皮膚内への本化合物の流動を
至適化するのに充分な活性成分の溶解した濃度を
含有する局所用製剤を製造することは困難であ
る。放出の容易さに加えて、医薬活性化合物のど
の製剤も長期間安定でなければならないこと、そ
の活性を損失してはならないこと、着色あるいは
不溶性物質または複合体を形成してはならないこ
と、そしてまた皮膚または粘膜を不当に刺激して
はならないことがまた重要である。 英国特許第1523865号の実施例26には、構成分
が5%W/Wプロピレングリコールである中にア
シクロビール5%W/Wを含有する水中油型クリ
ームの構成分が列記されている。実施例26の製剤
中のプロピレングリコールの機能は軟釈剤即ち吸
湿性成分として作用することであり、それは製品
の化粧感覚を改善し、そしてまた貯蔵中における
脱水を制限しなければならない。動物実験におい
て、この製剤およびアシクロビールを含有する水
性クリーム、英局方(British Pharmacoepia)
の製剤は、多分溶液中の不充分な活性成分および
皮膚中への活性成分の低い貫通の故に特に急速な
治癒を提供しなかつた。 皮膚表面、特に角質層の脂質性質の見地におい
て、良い経皮貫通を達成するためには、乳剤中の
活性成分はそれが皮膚の脂質構成分中に分配しう
るように油層中に配置しなければならないと長い
間考えられてきた。 局所用製剤からアシクロビールの放出を至適化
するためには、医薬の最大に可溶化した濃度が水
中油型乳剤製品の外部層、即ち水性層中にあらね
ばならないことが今や見出された。更に、水性層
中に共溶媒として多価アルコールの高濃度、たと
えばその層の少なくとも50%V/Vを使用するこ
とにより、可溶化されたアシクロビールの増加し
た濃度が達成されて、該製剤の活性および有効性
の向上を導くことが見出された。多価アルコール
のそのような高濃度はまた、製剤中の付加成分と
して防腐剤を含有させる必要性を不要とする。 該局所用製剤はまた充分な安定性、活性の維持
の基準を満足し、そして皮膚または粘膜の不当な
刺激をなくし、そしてより効果的にまたより大き
な濃度で皮膚を貫通する先行技術製剤を超える利
点を有して、感染の急速で完全な治癒が達成され
るという結果をもたらす。 本発明に従えば、分散した油層およびその中に
水、少なくとも30%(製剤の重量に基づき)の水
混和性多価アルコールおよびアシクロビールを含
有する水性層からなる、哺乳動物の皮膚または粘
膜のビールス性疾病を治療するための水中油型局
所用医薬製剤が提供される。好ましくは、製剤は
最高50%の水を含有する。 そのような局所用製剤は、0.075%から10%
W/Wまでのアシクロビールあるいはその塩また
はエステル、30%から60%W/Wまでの多価アル
コール、15%から50%W/Wまでの水および油層
を含有しうる。 以下アシクロビールなる表示は、別の意味を他
に特に明瞭に指示しない限り、その医薬的に受容
しうる塩およびエステルをまた包含するものと理
解されたい。 好ましい態様において、本製剤は1%から10%
W/Wまでのアシクロビール、30%から50%W/
Wまでの多価アルコール、20%から40%W/Wま
での水を包含するが、最も好ましい製剤は2%か
ら5%W/Wまでのアシクロビール、35%から45
%W/Wまでの多価アルコール、25%から50%
W/Wまでの水を包含する。本製剤は好ましくは
約40%W/Wの多価アルコールを含有する。 多価アルコールは2個もしくはそれ以上のヒド
ロキシル基を有するアルコールである。本発明の
局所用製剤中への合体に適当な多価アルコール
は、グリコールおよびマクロゴール、たとえば、
プロピレングリコール、ブタン1,3―ジオー
ル、ポリエチレングリコールおよびグリセロール
を包含し、プロピレングリコールが好ましいアル
コールである。 少なくとも50%V/Vの多価アルコールを本発
明の製剤の水性層中に使用するとき、室温におけ
るアシクロビールの最大濃度はアシクロビールの
最大水性安定性である0.15%W/Wから0.3%
W/Wに上昇する。従つて、もしも0.3%W/W
アシクロビールより大きな水性層濃度が製剤中に
合体されるならば、0.3%を超える量の活性成分
は懸濁において存在し、そして医薬の貯蔵分とし
て作用する。製剤中に存在するアシクロビールの
量は少なくとも抗ビールス有効性に充分でそして
無毒性でなければならない。製剤中に使用する水
は、好ましくは、英国局方の標準に従い精製され
た精製水である。 本発明の乳剤の油層は、公知成分から公知方法
で構成されうる。本層は単に乳化剤
(emulsifier)〔他方、エマルジエント
(emulgent)として知られている〕からなりうる
が、望ましくは少なくとも1種の乳化剤と脂肪ま
たは油との、あるいは脂肪および油の両者との混
合物からなる。好ましくは、以下により詳細に説
明するように、親水性乳化剤が安定剤として作用
する親油性乳化剤と一緒で包含される。油および
脂肪の両者を包含するのがまた好ましい。安定剤
と一緒でまたはそれなしでの乳化剤はいわゆる乳
化ワツクスを形成し、そして油および(または)
脂肪と一緒での本ワツクスはいわゆる乳化軟膏基
剤を形成し、それは乳剤の油分散層を形成する。 水中油型局所用製剤は多数の方法で製造でき、
そのすべては、油/水界面における、油層に可溶
の非極性または親油性基そして水性または連続性
層中の極性または親水性または親油性基でのエマ
ルジエントまたは乳化剤および乳剤安定剤の整列
に主に依存する。従つてより極性の親水性エマル
ジエントは水中油型乳剤を生じる。この原理は
「親水性親油性バランス」(HLB)、〔グリフエン
(Griffen,W.C.)、J.Soc.Cos.Met.
Chem.、1954,5,249〕の概念中に系統づけら
れており、そして各種のエマルジエントがH.L.
B.数を配分されており、それから水性層および
油層(理論的に必要なH.L.B.数を適用する)の
構成分でのそれらの挙動が予測できる。 親油性エマルジエントと同じ化学的型の親水性
エマルジエントとの組合せを各種の割合で使用し
て必要なH.L.B.値を得ることができることは、
水中油型乳化製剤のよく確立された理論である。
本発明の製剤からアシクロビール放出を最大化す
るのに必要な多価アルコールの高濃度で、3.5か
ら10.0まで、好ましくは4.0から8.0まで、最も好
ましくは約5.5のH.L.B値が、8から18までの水
中鉱物油型乳剤の受入れられたH.L.B.範囲と比
較して、望ましい。 本発明の製剤における使用に適当なエマルジエ
ントおよび乳剤安定剤は、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート(ポリソルベート60)、
ソルビタン モノステアレート、ソルビタン モ
ノオレエート、セトステアリル アルコール、ミ
リスチル アルコール、グリセリル モノステア
レートおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含す
る。エマルジエントの1つの好ましい組合せは、
3:1から30:1まで、好ましくは6:1から
20:1まで、最も好ましくは9:1から15:1ま
での比率におけるセトステアリルアルコールとラ
ウリル硫酸ナトリウムである。 加えて、本製剤は随意に、他のエマルジエント
たとえばポロキサマー(poloxamers)を、製剤
の0.1から3%W/Wまで、好ましくは0.3から2
%W/Wまで、最も好ましくは約1%W/Wの量
で含有してもよい。 本製剤についての適当な油または脂肪の選択
は、医薬乳化製剤中に使用される同様な多くの油
中でアシクロビールの溶解性が非常に低いので、
所望の化粧性質の達成に基づいている。従つて、
クリームは好ましくは、チユーブまたは他の容器
からの漏れをさけるのに適当な硬度をもつた非油
脂性(non―greasy)、非汚染性(non―
staining)、そして洗滌可能製品でなければなら
ない。直鎖または分枝鎖の、モノ―またはジ―塩
基性のアルキルエステル、たとえばジ―イソアジ
ペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪
酸のプロピレングリコール、ジエステル、イソピ
ロピル、ミリステート、デシル オレエート、イ
ソプロピル パルミテート、ブチル ステアレー
ト、2―エチル ヘキシル パルミテートまたは
クロダモール(Crodamol)CAPとして知られて
いる2―エチル ヘキサン酸とセチルまたはステ
アリル アルコールの混合物との混合エステルが
使用でき、後の3種が好ましいエステルである。 それらは必要とされる性質に依存し単独または
組合せで使用しうる。別途に、高融点液体、たと
えば白色軟パラフインおよび(または)液体パラ
フインあるいは他の鉱物油が使用できる。 本発明は更に、以下に限定する如く、アシクロ
ビール、多価アルコールおよび水の組合せを油層
と混合することからなる局所用医薬製剤の製造法
を提供する。 乳剤を製剤化する方法はもちろん成分の量およ
び性質に従い変化させうるが、それにもかかわら
ず乳化テクノロジーにおいて公知の技術に従う
〔ザ、フアーマシユーチカル、コデツクス(The
Pharmaceutical Ccdex)、ロンドン、ザ、フア
ーマシユーチカル、プレス(The
Pharmaceutical Press)、1979、参照〕。たとえ
ば、アシクロビールを、それが単独で溶液あるい
は混合溶液/懸濁液を形成しうる水性部分中に全
量合体させ、ついで軟膏基剤と乳化させうる。別
途に、高濃度のアシクロビールを使用する場合に
は、水性部分の1部分を乳剤として製剤化し、そ
して水、多価アルコールおよびアシクロビールの
残部を加え、そして乳剤に分散させうる。他の技
術においては、アシクロビールは水性部分との乳
化に先立つて乳化軟膏中に包含させうる。それら
方法の使用において、乳化部分および軟膏基剤
は、たとえば標準実験室混合機を使用する激しい
撹拌により達成されうる乳化に先立つて、約40か
ら80℃まで、好ましくは50から70℃までで加熱す
るのが好ましい。油層の微細な分散物にホモジナ
イズまたはコロイダルミル中での磨砕により得ら
れる。 本発明の局所用製剤は、たとえば帯状疱疹
(shingles)、水痘(Chicken pox)、顔面ヘルペ
ス(cold sores)、および陰部疱疹(genital
herpes)のような疾病を生じるたとえばヘルペ
ス・ゾスター(Herpes zoster)、ヘルペス・バ
リセラ(Herpes varicella)およびヘルペス・シ
ンプレツクス(Herpes simplex)1型および2
型によつて生じるビールス感染の治療および予防
に使用しうる。本製剤は、望ましくは、皮膚の感
染部位に1日2から6回、好ましくは3から4回
塗布すべきである。 以下に本発明の実施例を示す。 例 1 2%W/W水性クリーム 水性クリームを次の成分から製造した: 1 アシクロビール 20.0g 2 セトステアリルアルコール、英局方 67.5g 3 ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g 4 白色軟パラフイン、英局方 125.0g 5 液体パラフイン、英局方 50.0g 6 プロピレングリコール、英局方 400.0g 7 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビールの1部分(2g)を水およびプ
ロピレングリコールに室温で溶かして水溶液を製
造した。パラフイン類(4,5)および乳化剤
(2,3)を一緒に混合し、そして60℃に加熱し、
そして、また60℃で、実験室混合機を使用して
8000r.p.mで水溶液と乳化した。残りのアシクロ
ビールを加え、混合物を分散させ、冷却し、そし
てラツカー塗輔アルミニウムチユーブに充填し
た。 例 2 5%W/W水性クリーム 上記の方法で、アシクロビール5%W/Wを含
有する水性クリームを製造した。 例 3 0.2%W/W水性クリーム 1 アシクロビール 2.0g 2 イソプロピル ミリステート、英局方100.0g 3 2―エチルヘキシル パルミテート 50.0g 4 軽液体パラフイン、英局方 50.0g 5 セトステアリル アルコール、英局方 30.0g 6 グリセリル モノステアレート、英局方
16.0g 7 ポリソルベート60,B.P.C. 4.0g 8 プロピレングリコール、英局方 400.0g 9 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g アシクロビール全量を最初にプロピレングリコ
ール/水成分(8,9)に溶かしたことを除いて
は、例1に記載した方法でクリームを製造した。 例 4 2%W/W水性クリーム 水性クリームを次の成分から例1に記載した方
法により製造した。 1 アシクロビール 20.0g 2 セトステアリル アルコール、英局方 67.5g 3 ラウリル硫酸ナトリウム、英局方 7.5g 4 白色軟パラフイン、英局方 125.0g 5 液体パラフイン、英局方 50.0g 6 ブタン1,3―ジオール、英局方 400.0g 7 精製水、英局方 適量、全量 1000.0g 家兎での5%アシクロビール水性クリームの急
性刺激試験 本発明に従い製造した5%アシクロビール水性
クリームの皮膚用製剤0.1mlを家兎9羽の各々の
右眼の結膜嚢に注入し、左眼は非処理対照とし
た。1群の動物では両眼をPH7.4の滅菌生理食塩
水60mlで約1分間洗滌した。 陽性反応は緩和でそして一過性であり、そして
結膜の僅かな充血および乳腫からなり、その両方
共投薬の24時間後に消失した。 この試験は、本発明の水性製剤中の5%アシク
ロビールが非刺激性物質とみなされるべきである
ことを示した。この局所用製剤での人間の眼の偶
然の汚染は、結膜の一時的で緩和な刺激以上のも
のを導くことはないようである。 2%または5%アシクロビール水性クリームの
21日間皮膚刺激試験 毛をそつた皮膚4cm×3cmの範囲をおおうのに
充分な量の2%または5%アシクロビール水性ク
リームの皮膚用製剤を家兎の背中の調製した部位
に塗布した。各動物は毛をそることにより調製し
た皮膚部位5ケ所を有し、それらは(1)紅斑のため
の参考、(2)非処理、(3)担体基剤のみ、(4)2%アシ
クロビールクリーム、(5)5%アシクロビールクリ
ームと指定した。塗布は1日3回、21日間繰返し
た。 すべてのクリーム製剤は、担体基剤を含めて、
紅斑および組織病理学的変化の生成により判定し
て、家兎皮膚に対し緩和な刺激性であることが認
められた。不釣合な皮膚肥厚応答は、長期間の緩
和な刺激による同時発生性毛嚢生育の刺激に起因
した。クリームにより誘導される変化は完全に可
逆性のようである。 評価したすべてのパラメーターの結果は、アシ
クロビールがクリーム製剤によつて生じる刺激性
に寄与するものでないことを示した。 9―(2―ヒドロキシメチル)グアニン(アシ
クロビール)を含むクリーム製剤について以下の
比較実験を行なつた。 プロピレングリコールを5%含有するクリーム
製剤(以下クリーム製剤1と言う)を、プロピレ
ングリコールを40%含有するクリーム製剤(以下
クリーム製剤2と言う)及びプロピレングリコー
ルを50%含有するクリーム製剤(以下クリーム製
剤3と言う)と比較した。これらクリーム製剤の
組成は以下の通りである。 組 成 1 5%アシクロビール及び5%プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤1(特開昭52−
105195号公報(英国特許第1523865号に対応)
記載): 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 50.0g 無水ラノリン 英局方 200.0g ポリソルベート60 英局方 40.0g ソルビタンモノパルミテート 20.0g 軽液体パラフイン 40.0g プロピレングリコール 英局方 50.0g メチルヒドロキシベンゾエート 英局方 1.0g 2 10%アシクロビール及び40%プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤2(本発明の製剤): 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 100.0g ポロキサマー(Poloxamer)407 10.0g プロピレングリコール 400.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 英局方 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g 3 5%アシクロビール及び50%プロピレングリ
コールを含むクリーム製剤3(本発明の製剤): 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 50.0g ポロキサマー407 10.0g プロピレングリコール 英局方 500.0g セトステリルアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g クリーム製剤1,2及び3と同様にして、それ
ぞれに対応するプラセボクリーム製剤を調整し、
同様にして評価した。 クリーム製剤についての評価方法は以下の通り
である。 材料及び方法 12−14週令の雌性アルビノ・ギニア・ピツグを
用いて上記3つのクリーム製剤を評価した。体重
600−700gの6匹の雌性アルビノ・ギニア・ビツ
グ(porcellus Animal Breeding Ltd.,
Heathfield,UK)横腹の毛をそり、皮に脱毛ク
リームを塗つた。脱毛された皮膚を洗浄し乾燥し
た。4時間後に、ヘルペス・シンプレツクス・ウ
イルス・タイプ1のH31株を、この動物に感染さ
せた。それぞれの横腹の8つの部位を、よく切れ
ないメスで軽く乱切し2×106p.f.u.ウイルスを含
むウイルスサスペンジンの20μを用いて感染さ
せた。次いでこの動物をペアーで、家屋内で飼
い、好きなだけ食物と水を与えた。 最初の感染症状、即ち、丘疹と局所紅斑が現わ
れた感染18時間後に、次の処置を行なつた。即
ち、クリーム製剤1gを1日2回(朝と夜)、3日
間、感染部位に塗付した。ペアーのそれぞれの動
物の右側の横腹の部位にはアシクロビールを含有
するクリーム製剤を塗り、ペアーのうちの1匹の
動物の左側の横腹に、対応するプラセボクリーム
製剤を塗り、他の1匹の左側の横腹は未処理(コ
ントロール)とした。 感染4日目の朝の処理が終るまで毎日、感染の
程度をモニターし、7日目に再び感染評価を行な
つた。 用いた評価スコアーは以下の通りである。 スコアー A 感染結果としての紅斑 0−1−2−3 B 感染部位の硬化 0−1−2 C 膿疱形成(サイズ、数、融合性)
0−1−2−3 D かさぶた形成(治ゆ工程の初期)0−1−2 結 果 感染の程度を示すスコアーの結果を表1に示し
た。またこれらの結果を第1図、第2図及び第3
図にグラフとして示した。 【表】 【表】 クリーム製剤1(5%アシクロビール及び5%プ
ロピレングリコール) この製剤で治療した場合は、治療48時間まで症
状の軽減はほとんど観察されず、それまでかなり
の感染が起つた。その後、感染は広がることはな
くいくらかの感染減少が現われた。しかしながら
テスト期間中には治ゆしなかつた。アシクロビー
ルを含む製剤及びプラセボ製剤の両者の場合に、
わずかな発赤が観察された。これは製剤中の担体
によるものである。プラセボ製剤については有意
な効果は感察されなかつた。 クリーム製剤2(10%アシクロビール及び40%プ
ロピレングリコール) 治療48時間後に、顕著な抗ウイルス効果が観察
され、また24時間後には感染の進行は止まり、更
に感染が進むことはなかつた。治療後はわずかな
創傷が残るのみで、完全に治療された。プラセボ
製剤については治療勉果は感察されなかつた。 クリーム製剤3(5%アシクロビール及び50%プ
ロピレングリコール) クリーム製剤3の場合にも、クリーム製剤2と
は4曰目でのスコアーの減少は少なかつたが、そ
れでもクリーム製剤2と同様に早い抗ウイルス効
果が現われ、治療効果が感察された。 未処置の横腹では、予想どおり、感染が進行
し、4日目まで膿疱、局所紅斑、腫れが広がつ
た。7曰目には自然治ゆ効果が現われ、かさぶた
が出来て紅斑が減少した。 まとめ クリーム製剤2及び3は、ギニア・ピツグはお
けるヘルペス・シンプレツクス・ウイルス・タイ
プ1に対して強い抗ウイルス効果を示し、他方、
クリーム製剤1はわずかの抗ウイルス効果しか示
さない。 上記したテストに加えてアシクロビール5%及
びプロピレグリコール30%を含有する本発明のク
リーム製剤を用いて更にテストしトを実施した。
このクリーム製剤(以下クリーム製剤4と言う)
を用いて、ギニア・ピツグにおけるヘルペス・シ
ンプレツクス・ウイルス・タイプ1に対する効果
を同様にしてテストした。 クリーム製剤4の組成は以下の通りである。 クリーム製剤 4 成 分 量(1Kgバツチ用) アシクロビール 50.0g ポロキサマー407 1.0g プロピレングリコール 英局方 300.0g セトステリンアルコール 英局方 67.5g ナトリウムラウリルスルフエート 英局方
7.5g 白色軟パラフイン 英局方 125.0g 液体パラフイン 英局方 50.0g 精製水 英局方 1000.0g 結 果 クリーム製剤1,2及び3の場合と同様にし
て、ウイルスの感染程度をスコアー付けした。得
られる結果を以下の表2に示した。 【表】 クリーム製剤4の場合、治療48時間後に顕著な
抗ウイルス効果が現われ、その後感染症状がなく
なつた。他方、未処置の場合には、4―6日目に
最大の感染症状が現われた。 本発明のクリーム製剤4も、クリーム製剤1に
比べて優れた抗ウイルス効果を示すことが上記の
テストから判る。
第1図は、公知のクリーム製剤を評価した結果
を示すグラフであり、第2図及び第3図は本発明
のクリーム製剤を評価した結果を示すグラフであ
る。
を示すグラフであり、第2図及び第3図は本発明
のクリーム製剤を評価した結果を示すグラフであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 9―(2―ヒドロキシエトキシメチル)グア
ニン(以後、アシクロビールとして示す)または
その医薬的に受容しうる塩またはエステルの水中
油型局所用製剤であつて分散した油層および連続
した水性層を有する製剤であり、水性層が水、製
剤全重量に対して少なくとも30%W/Wの水混和
性多価アルコールおよびアシクロビールあるいは
その医薬的に受容しうる塩またはエステルからな
ることを特徴とする製剤。 2 製剤全重量に対して1%W/Wから10%W/
Wまでのアシクロビールあるいは塩またはエステ
ル、製剤全重量に対して30%W/Wから50%W/
Wまでの多価アルコール、製剤全重量に対して20
%W/Wから40%W/Wまでの水からなる、特許
請求の範囲第1項に記載の製剤。 3 製剤全重量に対して2%W/Wから5%W/
Wまでのアシクロビールあるいは塩またはエステ
ル、製剤全重量に対して35%W/Wから45%W/
Wまでの多価アルコール、製剤全重量に対して25
%W/Wから40%W/Wまでの水からなる、特許
請求の範囲第1項または第2項のいずれか一項記
載の製剤。 4 多価アルコールがグリコールである、特許請
求の範囲第1項〜第3項ののいずれか一項記載の
製剤。 5 グリコールがプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ブタン、1,3―ジオールま
たはグリセロールである、特許請求の範囲第5項
に記載の製剤。 6 油層が乳化剤を少なくとも1種包含する、特
許請求の範囲第1項〜第5項のいずれか一項記載
の製剤。 7 乳化剤がセトステアリルアルコール、ミリス
チルアルコール、グリセリルモノステアレート、
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート、ソルビタンモノステ
アレートまたはソルビタンモノーオレエートであ
る、特許請求の範囲第6項に記載の製剤。 8 油層が脂肪および(または)油を包含する、
特許請求の範囲第6項に記載の製剤。 9 脂肪および(または)油が、ジーイソアジペ
ート、イソセチル、ステアレート、ココナツ脂肪
酸のプロピレングリコール、ジエステル、イソプ
ロピルミリステート、デシル、オレエート、イソ
プロピルパルミテート、ブチル、ステアレート、
2―エチルヘキシル、パルミテート、白色軟パラ
フイン、液体パラフイン、鉱物油、あるいはセチ
ルアルコールおよびステアリル、アルコールの混
合物と2―エチル、ヘキサン酸との混合エステル
である、特許請求の範囲第8に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8023645 | 1980-07-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5742615A JPS5742615A (ja) | 1982-03-10 |
JPH0148885B2 true JPH0148885B2 (ja) | 1989-10-20 |
Family
ID=10514892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56110980A Expired JPH0148885B2 (ja) | 1980-07-18 | 1981-07-17 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4963555A (ja) |
JP (1) | JPH0148885B2 (ja) |
KR (1) | KR830005852A (ja) |
GE (1) | GEP19981256B (ja) |
SU (1) | SU1375113A3 (ja) |
ZA (1) | ZA814925B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
GB9315755D0 (en) * | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Wellcome Found | Stabilized formulation |
GB9826656D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
AU2004270258A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
US20050058673A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
WO2005067941A1 (es) * | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Universidad De Concepcion | Formulacion topica de aciclovir |
US20060051384A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Antiseptic compositions and methods of use |
US9028852B2 (en) | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
US8198326B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Phenolic antiseptic compositions and methods of use |
EP1858482B1 (en) | 2005-03-10 | 2014-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods of reducing microbial contamination |
JP2008533048A (ja) | 2005-03-10 | 2008-08-21 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 耳の感染症の治療方法 |
CA2599667C (en) | 2005-03-10 | 2014-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxy carboxylic acids |
WO2007133944A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Topical administration of acyclovir |
JP4972062B2 (ja) * | 2008-03-17 | 2012-07-11 | メディヴィル・アクチエボラーグ | 抗ウイルス製剤 |
US8236768B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-08-07 | 3B Pharmaceuticals, Inc. | Topical antiviral formulations |
US8853223B2 (en) * | 2010-09-17 | 2014-10-07 | G2L Touch, Inc. | Therapeutic composition to treat lesions caused by herpes simplex virus |
WO2011035120A2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Gk Ventures, L.L.C. | Therapeutic composition to treat lesions caused by herpes simplex virus |
RU2457843C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-08-10 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированный фармацевтический состав с противовирусным действием |
CA2856696C (en) | 2011-11-23 | 2020-07-14 | 3B Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral formulations for herpes viral infections |
WO2017011785A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | National Concessions Group Inc. | Topical antiviral formulations and methods of using the same |
US11096954B2 (en) * | 2017-06-12 | 2021-08-24 | Lakewood Amedex, Inc. | Bisphosphocin gel formulations and uses thereof |
BR112021024983A2 (pt) | 2019-06-14 | 2022-02-08 | Propella Therapeutics Inc | Formulações tópicas de aciclovir e usos das mesmas |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536816A (en) * | 1964-09-30 | 1970-10-27 | Atlas Chem Ind | Water-in-oil emulsion |
US3592930A (en) * | 1968-07-19 | 1971-07-13 | Syntex Corp | Moisture-deterioratable topical medicaments,particularly anti-inflammatory steroids,in a substantially non-aqueous fatty alcohol-propylene glycol vehicle |
CH558659A (fr) * | 1969-11-26 | 1975-02-14 | Orsymonde | Procede pour la preparation d'une composition lyophilisee a usage hygienique. |
US3924004A (en) * | 1971-11-24 | 1975-12-02 | Syntex Corp | Fatty alcohol-propylene carbonate-glycol solvent cream vehicle |
ZA72698B (en) * | 1972-02-03 | 1973-09-26 | Liebenberg R W | Method of preparing medicinal compositions |
US3892857A (en) * | 1972-11-24 | 1975-07-01 | Squibb & Sons Inc | Steroid formulation |
ZA738657B (en) * | 1973-01-05 | 1974-10-30 | Hoffmann La Roche | Emulsions |
GB1478009A (en) * | 1973-04-02 | 1977-06-29 | Glaxo Lab Ltd | Pharmaceutical compositions |
US3867528A (en) * | 1973-10-11 | 1975-02-18 | American Cyanamid Co | Steroidal topical cream base |
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
GB1543907A (en) * | 1975-02-19 | 1979-04-11 | Dermal Labor Ltd | Steroid compositions |
US3934013A (en) * | 1975-02-21 | 1976-01-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical composition |
US4049802A (en) * | 1975-03-19 | 1977-09-20 | Research Corporation | Zinc sulfadiazine and its use in the treatment of burns |
GB1554720A (en) * | 1975-07-10 | 1979-10-24 | Nyegaard & Co As | Pyridthione derivatives |
US4144332A (en) * | 1976-01-05 | 1979-03-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Process for alleviating proliferative skin diseases |
SE7702990L (sv) * | 1976-03-19 | 1977-09-20 | Minnesota Mining & Mfg | Tropiskt administreringssystem for lekemedel med forsterkt peutreringsformaga |
DE2646435B2 (de) * | 1976-10-14 | 1979-05-31 | Shiseido Co., Ltd., Tokio | Verfahren zur Herstellung einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion |
GB1556632A (en) * | 1977-01-14 | 1979-11-28 | Sterling Drug Inc | Antimicrobial skin cleasing composition |
US4145440A (en) * | 1977-08-18 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | Liquid suspension of an aluminum salt of ibuprofen |
CA1113005A (en) * | 1977-12-06 | 1981-11-24 | Pierluigi Vanoni | Excipient composition for creams |
DE2847975A1 (de) * | 1978-11-04 | 1980-05-14 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur bindung von freiem formaldehyd in pharmazeutischen und kosmetischen zubereitungen |
-
1981
- 1981-07-16 KR KR1019810002601A patent/KR830005852A/ko unknown
- 1981-07-17 SU SU813310056A patent/SU1375113A3/ru active
- 1981-07-17 ZA ZA814925A patent/ZA814925B/xx unknown
- 1981-07-17 JP JP56110980A patent/JPH0148885B2/ja not_active Expired
-
1989
- 1989-03-01 US US07/317,129 patent/US4963555A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-07 GE GEAP19942163A patent/GEP19981256B/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4963555A (en) | 1990-10-16 |
SU1375113A3 (ru) | 1988-02-15 |
JPS5742615A (ja) | 1982-03-10 |
ZA814925B (en) | 1983-02-23 |
GEP19981256B (en) | 1998-04-01 |
KR830005852A (ko) | 1983-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0148885B2 (ja) | ||
EP0044543B1 (en) | Topical formulations of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine | |
US5869529A (en) | Topical preparation for the prevention and treatment of lesions and sores associated with a herpes virus | |
CA1228812A (en) | Process for the manufacture of novel topically administrable pharmaceutical compositions | |
JP2947668B2 (ja) | 固体脂質粒子の懸濁液を含有する局所製剤 | |
EP0948332B1 (en) | Antiherpetic medicated stick containing acyclovir for topical application | |
CA3018969C (en) | Apremilast pharmaceutical compositions | |
US20130202650A1 (en) | Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents | |
WO1996002244A1 (en) | A topical preparation for the prevention and treatment of lesions and sores associated with a herpes virus | |
EP0662819B1 (en) | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof | |
WO1997034607A1 (en) | Topical formulations of aciclovir | |
WO2020025910A1 (en) | Topical composition | |
AU674411B2 (en) | Compositions for the treatment of inflammatory proliferative skin disease and their use | |
WO1998010768A1 (en) | Antiviral compositions | |
JP3131282B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
JPH05331050A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
PL166678B1 (pl) | Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierajacego9-(4-hydroksy-3-hydroksymetylobut-1-ylo)-guani e , jej sole i estry PL PL PL | |
KR100707329B1 (ko) | 디메티콘을 함유하는 아시클로비르 조성물 | |
CA2351463C (en) | Antiviral formulations comprising propylene glycol and an isopropyl alkanoic acid ester | |
IE902819A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
JP3215133B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
JP3231079B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
JP2002302433A (ja) | 低刺激性クリーム剤 | |
CA3118698A1 (en) | Teriflunomide topical pharmaceutical compositions | |
JPH05331048A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 |