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Verfahren zur Bindung von freiem Formaldehyd
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in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
Verfahren
zur Bindung von freiem Formaldehyd in Pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Bindung von freiem Formaldehyd in
pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
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Verschiedene pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen, insbesondere
solche für die topische Anwendung wie Cremes, Lotionen oder Salben, können Spuren
von freiem Fcrmaldehyd enthalten Dieser kann bekanntlich Allergien und in höheren
Konzentrationen auch Hautentzündungen hervorrufen.
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Die Herkunft des Formaldehyds ist nicht immer geklärt.
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Er kann z.B. entstehen aus (bzw. ist in Spuren enthalten in) Derivaten
des Äthylenoxids, z.B. Emulgatoren mit Polyglykoläthergruppen wie Polyoxyäthylensorbitanfettsäureestern,
Polyoxyäthylen-glycerinfettsäureestern, Fettalkohol- bzw. Alkylaryl-polyglykoläthern,
handelsüblichen Gemischen höherer gesättigter Fettalkohole mit entsprechenden nicht-ionogenen
Polyglykoläthern, aber auch handelsüblichen Glycerin-monostearaten, wie sie galenisch
häufig verwendet werden.
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Es wurde nun gefunden, daß man freien Formaldehyd in den genannten
Zubereitungen durch Zusatz von Harnstoff binden kann.
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Harnstoffhaltige pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen sind
an sich bekannt (vgl. z.B. "Rote Liste 1977/78", herausgegeben vom Bundesverband
der Pharmazeutischen Industrie e.V., Frankfurt a.M., Nr. 31 056, 31 057, 31 187,
31 432, 84 011, 84 025, 84 030, 84 059,
84 zog5, 84 079; Chemical
Abstracts 63, 12968b; 17794h; 17795c (1965); 64, 9506c (1966); 75, 80194c; 132931n
(1971); 77, 66116p (1972); 81, 41291m (1974); 82, 103030g (1975); 83, 65451f; 162380a
(1975); 84, 22113a (1976); 85, 10403c; 112746j; 166490q (1976); 87, 106646b (1977).
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In der japanischen Patentanmeldung 52/109487 (vgl. Derwent, Farmdoc-Referat
Nr. 76 637 Y) ist eine Lotion beschrieben, die sowohl Harnstoff als auch einen Emulgator
(PolyoxyätheJlensorbitan-Monolaurat) aus einer der oben angegebenen Gruppen enthält.
Iveder dieser Patentanmeldung noch dem übrigen Stand der Technik läßt sich jedoch
an irjendeiner Stelle die Lehre der vorliegenden Erfindung entnehmen, freien Formaldehyd
in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen durch Zusatz von Harnstoff zu
binden bzw. das Auftreten von freiem Formaldehyd durch Zusatz von Harnstoff zu verhindern.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Bindung von freiem
Formaldehyd in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man diesen Zubereitungen Harnstof zusetzt. Ferner ist Gegenstand der Erfindung
die Verwendung von Harnstoff zur Bindung von freiem Formaldehyd in pharmazeutischen
und kosmetischen Zubereitungen.
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Ein Zusatz von Harnstoff ist physiologisch unbedenklich.
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Harnstoff ist außerdem chemisch verhältnismäßig inert und reagiert
in der Regel weder mit Wirkstoffen noch mit Träger- oder Hilfsstoffen, die außerdem
in der Zubereitung enthalten sind. Als pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
kommen in erster Linie diejenigen in Betracht, die für eine topische Anwendung bestimmt
sind.
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Unter diesen sind wiederum wasserhaltige Cremes und Lotionen bevorzugt.
Ferner kommen z.B. in Frage: Salben, Puder, Sprays, Lösungen, Gele, Emulsionen,
Suspensionen, weiterhin auch Tabletten, Dragees, Kapseln.
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Die Menge des erfindungsgemäß zuzusetzenden IJarl1stofEs ist nicht
kritisch, sie liegt in der Regel zwischen 1 und 10%, vorzugsweise zwischen 2 und
5 (alle Prozentangaben sind Gewichtsprozente). Um die Zubereitung nicht unnötig
zu belasten, hält man die Harns£offmenge zweckmäßig so niedrig wie möglich. Die
erforderliche Mindestmenge kann leicht von Fall zu Fall durch Versuche ermittelt
werden; sie ist im wesentlichen abhängig von der Menge (bzw. Konzentration) der
formaldehyd-abgebenden Bestandteile, die in der Zubereitung enthalten sind.
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Der Harnstoffzusatz bietet verfahrenstechnisch keine Prob>-me.
Falls die Zubereitungen aus mehreren Phcsen hergestellt werden (z.B. Emulsionen,
Cremes, Lotionen), kann der Harnstoff entweder dem Fertigpräparat oder einer der
Phasen vor ihrem Vermischen zugesetzt werden. Wegen der guten Wasserlöslichkeit
des Harnstoffs wird er bevorzugt der wässerigen Phase vor dem Vermischen zugesetzt.
Es ist aber auch möglich, ihn der Fettphase zuzusetzen, wobei es zweckmäßig ist,
mikronisierte Ausgangsstoffe zu verwenden, um einen engen Kontakt der Fette mit
dem in diesen unlöslichen Harnstoff herzustellen.
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Die Anwesenheit oder Abwesenheit von Formaldehyd in den Zubereitungen
kann in üblicher Weise ermittelt werden.
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Zweckmäßig kann man in Anlehnung an die Methode von Blohm arbeiten
(vgl. Acta Derm.-Ven. 39, 450 (1959)). Dabei wird in einen geschlossenen 50 ml-Schliff-Erlenmeyerkolben
ein kleines Reagenzglas mit flachem Boden gestellt, das etwa 1 ml einer 0,4 %igen
Lösung von Chromotropsäure in konzentrierter Schwefelsäure enthält. Etwa 5 g der
zu untersuchenden Zubereitung wird auf den Boden des Kolbens (neben das Reagenzglas)
plaziert. Nach 48stündiger Aufbewahrung des verschlossenen Kolbens zeigt die Reagenzlösung
bei Anwesenheit von Formaldehyd eine blaue bis blauviolette Färbung (Acetaldehyd
gibt eine braune, Äthylenoxid eine rote Färbung).
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Die nach dcin erfindungsgemäßen Verfahren behandelten Zubereitungen
zeigen eine bessere Verträglichkeit, insbesondere Hautverträglichkeit, als die ohne
Zusatz von Harnstoff hergestellten Präparate.
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Beispiel 1: Creme 1.1. Man schmilzt ein Gemisch von jeweils 30 g Vaseline,
3 g dickflüssigeln Paraffin, 9 g Cetylstearylalkohol, 7 g Polyoxyäthylensorbitanpalmitat,
4 g Glycerinmonostearat und 2 g eines Gemisches von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren
mittlerer Kettenlänge (C8 bis (12) bei 1200, kühlt auf 900 ab, löst jeweils 0,2
g Sorbinsäure in der Schmelze und kühlt die erhaltenen "Fettphasen" weiter auf 600
ab.
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1.2. Lösungen von (a) lg, (b) 2,5 g, (c) 5 g, (d) 10 g Harnstoff und
jeweils 5 g 1,2-Propandiol in Wasser werden mit Wasser auf jeweils 45 ml aufgefüllt.
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1.3. Die nach 1.1. erhaltenen "Fettphasen" werden in einem Mischapparat
mit den nach 1.2. erhaltenen "Wasserphasen" homogenisiert und die erhaltenen Cremes,
die (a) 1, (b) 2,5, (c) 5,(d) 10 Gewichtsprozent Harnstoff enthalten, in der "Blohmschen
Versuchsanordnung" auf die Gegenwart von Formaldehyd untersucht. Versuch (a) zeigt
eine positive, Versuch (b) eine kaum noch wahrnehmbare schwach positive Reaktion;
Versuche (c) und (d) reagieren negativ (keine Blaufärbung).
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Die Versuche zeigen, daß bei der gegebenen Zusammensetzung ein Zusatz
von mehr als 2,5 Gewichtsprozent Harnstoff zur Bindung von Formaldehyd-Spuren ausreicht,
während ein Zusatz von l Gewichtsprozent Harnstoff noch nicht genügt.
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Beispiel 2: Creme 2.l. Ein Gemisch von 30 kg Vaseline, 3 kg dickflüssigem
Paraffin, 9 kg Cetylstearylalkohol, 7 kg Polyoxyäthylen-sorbitan-palmitat, 4 kg
Glycerinmonostearat, und 2 kg eines Gemisches von Triglyceriden gesättgien Pflanzenfettsäuren
mittlerer Kettenlänge wird bei 120° geschmolzen, anschließend in einen vorgewärmten
Mischpparat eingesaugt und auf 90° abgekühlt. In der Schmelze löst man unter Rühren
0,2 kg Sorbinsäure und kühlt die erhaltene "Fettphase" weiter auf 60° ab.
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2.2. Eine Lösung von 3 kg Harnstoff und 5 kg l,2-Propandiol in 37
1 Wasser wird unter Stickstoff steril filtriert. Man erwärmt die erhaltene "Wasserphase"
auf 300.
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2. 3. "Fettphase" und "Wasserphase" werden in einmal Mischapparat
unter langsamem Abkühlen auf 200 homogenisiert. Die erhaltene Creme wird in Tuben
abgefüllt. Sie zeigt in der "Blohmschen Versuchsanordnung" keine Blaufärbung (keine
Anwesenheit von Formaldehyd).
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Beispiel 3: Creme Eine im wesentlichen analog Beispiel 2 hergestellte
Creme folgender Zusammensetzung (in %): 4 Polyoxyäthylen-glycerinfettsäureester
7 Ceresin 4 Glycerinmonostearat 7 Isopropylpalmitat 2 Cetylalkohol 2 Siliconöl
30
Glycerin 3 1,2-Propandiol 0,2 Sorbisäure 0,2 Parfümöl 2,6 Harnstoff 38 Wasser ist
formaldehydfrei.
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Beispiel 4 Lotion Man stellt eine formaldehydfreie Lotion folgender
Zusammensetzung her (in t): 1,5 Cetylalkollol l Fettal1-ohol-polyglykoläther 1 Isohexadecylalkohol
2 Stearin 0,5 Paraffinöl 2 Glycerin 1 Harnstoff 0,2 Sorbinsäure 90,8 Wasser.
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Beispiel 5: Lotion Man stellt eine formaldehydfreie Lot ion folgender
Zusammensetzung her (in %): 30 Paraffinöl 8 Gemisch von Triglyceriden gesättigter
Pflanzenfettsäuren 2,5 Sorbitan-palmitat 2,5 Polyoxyäthylen-sorbitan-palmitat 1
Stearyl-monoglycerid-citrat 2 1,2-Propandiol 2 Harnstoff 52 Wasser.
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Beispiel 6: Lotion Man stellt eine formaldehydreie Lotion folgender
Zusammensetzung her (in %) 5 Glycerin 15 Hexadecylalkohol 4 Gemisch höherer gesättigter
Fettalkohole mit entsprechenden nicht- ionogenen Polyglykoläthern 15 Gemisch von
Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren 2 Harnstoff 59 Wasser.