DE3424058A1

DE3424058A1 - Pharmazeutisches mittel zur perkutanen verabreichung

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Publication number: DE3424058A1
Application number: DE19843424058
Authority: DE
Inventors: Jorge Woodside Calif. Heller; Kenichiro Menlo Park Calif. Saito; Wilfried A. Portola Valley Calif. Skinner
Original assignee: Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1983-07-01
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1985-01-10
Anticipated expiration: 2004-06-30
Also published as: JPH0119365B2; GB2142238B; GB2142238A; DK315984D0; DE3424058C2; CA1227753A; FR2548024B1; CH658993A5; SE8403488L; GB8416358D0; FR2548024A1; JPS6013720A; SE8403488D0; NL8402045A; DK315984A; DE3424058C3

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung, das einen Wirkstoff bzw. ein physiologisch aktives Agens enthält. Das erfindungsgemäße Mittel beschleunigt die perkutane Absorption des Wirk-Stoffs.

Zur lokalen Behandlung trägt man die Wirkstoffe gewöhnlich auf die Haut oder auf die Schleimhaut auf. Zur systemischen Verabreichung von Wirkstoffen werden diese gewöhnlich in Form von Tabletten oder als Injektionen eingesetzt. Es sind jedoch in letzter Zeit Versuche unternommen worden, eine systemische Verabreichung von Wirkstoffen durch topische Anwendungen auf die Haut oder auf die Schleimhäute zu erzielen. Derartige systemische Verabreichungen in Form von topischen Mitteln besitzen den Vorteil, daß die gewünschten Blutspiegelwerte schnell erzielt und leicht aufrechterhalten werden können. Die Therapiedauer kann daher bequem überwacht werden. Außerdem können Nebenwirkungen, die auf einer überdosierung des Wirkstoffs beruhen, vermieden werden. Außerdem wird ein Metabolismus von Arzneimitteln verhindert, der dann eintritt, wenn diese Mittel das erste Mal durch die Leber und die Verdauungsorgane passieren. Ein derartiger Metabolismus ist für bestimmte Arzneimittel charakteristisch.

Dazu zählen beispielsweise Indomethacin, wenn es oral verabreicht wird.

Die normale Haut ist jedoch für die meisten Wirkstoffe verhältnismäßig impermeabel. Es ist somit nicht möglich, die gewünschten Blutspiegelwerte der Wirkstoffe mit Hilfe einer perkutanen Absorption zu erzielen. Die perkutane Absorption von Wirkstoffen kann jedoch durch Adjuvantien oder Penetrationshilfsmittel verstärkt werden.

Eines der am besten bekannten, penetrierenden Adjuvantien ist Dimethylsulfoxid. Dessen Verwendung ist in der US-PS 3 551 554 beschrieben. In diesem Patent wird die Verwendung von Dimethylsulf oxid als penetrierendes Adjuvans für psychopharmakologische Arzneimittel, z.B. Benzodiazepin-Derivate, beschrieben.

In der GB-PS 1 504 302 sind sedierende Mittel beschrieben. Diese Patentschrift offenbart außerdem die Verabreichung von Sedative durch Auftragen einer sedierenden Menge einer oder mehrerer sedierender Verbindungen in verschiedenen, penetrierenden Adjuvantien auf die Haut von Tieren. Zu diesen Adjuvantien zählen beispielsweise Kohlenwasserstoffverbindungen, wie aromatische Kohlen-Wasserstoffe oder Paraffine, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, Amide oder Sulfone. Es ist allgemein auch darauf hingewiesen worden, daß eine oder mehrere der obengenannten Flüssigkeiten zusammen in Kombination eingesetzt werden können. Als Beispiele für halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe ist dort jedoch lediglich Tetrachlorkohlenstoff erwähnt. Als Beispiel für ein Amid ist lediglich Dimethylformamid genannt.

Die JA-OS 52-148 614 offenbart, ohne jedoch entsprechende Daten oder eine Erläuterung der Substanz anzugeben, die Verwendung von SuIfonen, die bei der Raffinierung von Petroleum anfallen, "als Lösungsmittel zur Unterstützung der "Wirksamkeit von Arzneimitteln für Hautkrankheiten" und "als Penetrationsbeschleuniger von Arzneimitteln" .

Die US-PS 4 202 888 beschreibt absorbierbare, pharmazeutische Mittel. Diese Mittel enthalten mindestens ein Herz-Glykosid, das in einem Träger verteilt ist, der eine

die Absorption unterstützende Menge mindestens eines partiellen Glycerids einer Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge enthält.

Die US-PS 3 472 931 befaßt sich mit der perkutanen Absorption von niedrigen Alkylamiden. Als Beispiele sind binäre Systeme angegeben, die Dimethylacetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropy!alkohol und Dimethylacetamid und Isopropylpalmitat enthalten. Die Kombination von Dimethylacetamid mit Alkoholen und Estern höheren Molekulargewichts ist jedoch nicht erwähnt.

Die US-PS 4 017 641 beschreibt Hautfeuchtigkeitsmittel, die 2-Pyrrolidone enthalten, welche mit geeigneten ölen und "Wachsen verwendet werden können. Dazu zählen geradkettige, aliphatische Fettsäuren und Alkohole mit etwa 10 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. Die perkutane Verabreichung der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe ist jedoch nicht erwähnt.

Die europäische Patentanmeldung 0043738 beschreibt binäre Systeme zur perkutanen Verabreichung. Diese Systeme enthalten ein Monoglycerid, ein Diol oder einen Diolether in Kombination mit einer zweiten Komponente, z.B. einem Alkohol, Ester, Amid oder dergl.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mehrkomponenten-Trägersystem für die perkutane Verabreichung physiologisch aktiver Agentien bzw. Wirkstoffe. 30

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte-Mehrkomponenten-Trägersysteme zu einer verstärkten /.perkutanen Verabreichung der Wirkstoffe führen.

Das erfindungsgemäße Trägersystem enthält mindestens ein Adjuvans (Komponente A), mindestens ein Lösungsmittel (Komponente B) und mindestens ein Diol (Moderator).

Als Adjuvantien kann man erfindungsgemäß aliphatische Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, Alkoholester aliphatischer Carbonsäuren, Mono- oder Diether, Ketone, höhere aliphatische Monoalkohole oder Mischungen davon einsetzen. Das erfindungsgemäß eingesetzte Adjuvans muß einen Schmelzpunkt unterhalb 38°C besitzen.

Erfindungsgemäß einsetzbare Lösungsmittel sind Thioglycerin-Verbindungen, Milchsäure oder deren Ester, cyclische Harnstoffverbindungen, Verbindungen der allgemeinen Formel R₁R₂NCONFUR^, Pyrrolidon-Verbindungen, Amide, Lactone oder Mischungen davon.

Zur perkutanen Verabreichung wird ein Wirkstoff mit einer Kombination der Komponente A, der Komponente B und einem Diol vermischt. Diese Mischung wird dann auf die Haut aufgetragen.

Die oben beschriebenen Mittel können als Grundlagen für medizinische Präparate verwendet werden, die Wirkstoffe enthalten, welche auf die Außenhaut aufgetragen werden können.

Gegenstand der Erfindung sind somit Basis-Zusammensetzungen bzw. Träger oder Kombinationen aus einer Komponente A, einer Komponente B und einem Diol zur Förderung der perkutanen Absorption (percutaneous absorption enhancing combinations, oft als PAEC oder PAECs abgekürzt) für medizinische Präparate, die extern angewendet werden und die Permeabilität der Haut für die Wirkstoffe erhöhen und die perkutane Absorption der Wirkstoffe fördern.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel .zur externen Anwendung, die einen Träger (PAEC) enthalten, wobei der Träger eine gute Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und eine perkutane Absorption der Wirkstoffe ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Trägers zusammen mit einem Wirkstoff zur Steigerung der Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und zur Förderung der perkutanen Absorption der Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Förderung der perkutanen Absorption enthält vorzugsweise eine oder mehrere Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ, Amide oder Mischungen davon, ein oder mehrere bestimmte Alkylhalogenide, Fettsäureester, höhere aliphatische Monoalkohole, Kohlenwasserstoffe oder Mischungen davon und ein oder mehrere DioIe.

Die erfindungsgemäßen PAECs ermöglichen einen schnellen transepidermalen Transport der Wirkstoffe beim Menschen und bei Tieren.

Erfindungsgemäß wird ein schneller und kontrollierter, transepidermaler Transport ermöglicht. Dadurch können bei der Behandlung von Menschen und Tieren therapeutische Arzneiniittel-Blutspiegelwerte erzielt werden.

Ferner ist es durch den transepidermalen Transport bei in etwa vorbestimmten Geschwindigkeiten möglich, verhältnismäßig konstante, therapeutische Blutspiegelwerte zu erzielen, so daß Nebenwirkungen und verminderte therapeutische Wirkungen vermieden werden, die normalerweise dann reduzieren, wenn die Blutspiegelwerte über die Zeit weit streuen.

In der beiliegenden Zeichnung ist der Diazepam-Fluß gegen die Zeit (h) für verschiedene, erfindungsgemäße Mittel und ein Vergleichsmittel aufgetragen.

Als Komponente A können beispielsweise die folgenden Verbindungen eingesetzt werden:

(1) gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 24 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können; wobei als Halogen-Substituenten Brom und Chlor bevorzugt sind;

gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 24 (vorzugsweise 6 bis 18) Kohlenstoffatomen, die gesättigt sind oder 1 bis 2 ungesättigte Bindungen aufweisen; als cyclische Kohlenwasserstoffe sind 6- bis lOgliedrige mono- oder 10 bis 12gliedrige dicyclische Kohlenwasserstoffe bevorzugt. Diese können mit gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Butyl, Isopropenyl oder dergl., substituiert sein.

insbesondere kann man nennen; n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Tetradecan, n-Hexadecan, n-Octadecan, 2-Methylpentan, 2-Methylhexan, 2,3-Bimethylhexan, 2-Methylnonan, 2,6-Dimethyloctan, 2,2,4,4,6,8,8-Heptamethylnonan, Pristan, Limonen, hydriertes Limonendimer, Cyclohexan, 1,3-Dimethylcyclohexan, Cyclooctan, Isobutyl-cyclohexan, Cyclododecan, Methyldecalin, Deoalin, Octylchlorid, Decylchlorid, Dodecylchlorid, Hexadecylchlorid, Dodecylbromid, Dichlordodecan und dergl.;

(2) Alkoholester aliphatischer Carbonsäuren mit insgesamt 7 bis 18 und vorzugsweise 7 bis 17 Kohlenstoffatomen;

als Alkoholeinheit kann man monovalente Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einsetzen. Bevorzugt sind Methyl-

M/25 114 Ϋ -μ) ·

alkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, sek.-Butylalkohol, tert.-Butylalkohol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol, n-Hexylalkohol und dergl.; als Carbonsäureeinheit verwendet man vorzugsweise Fettsäuren mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen und insbesondere bevorzugt gesättigte Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele derartiger Ester kann man nennen: Methyllaurat, Ethyllaurat, Butyllaurat, Isopropylmyristat und dergl.;

(3) Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen.

insbesondere kann man Alkylmonoether, wie Dihexylether, Dioctylether, Methoxydodecan, Ethoxydodecan oder dergl., Ether mit einer alicyclischen Gruppe, wie 1,8-Cineol oder dergl., Alkyldiether, wie Ethylenglykol-dibutylether oder Ethylenglykol-dioctylether, nennen;

(4) Ketone mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen; aliphatische Ketone sind bevorzugt, z.B. 2-Undecanon, 3-Undecanon, 4-Undecanon, 5-Undecanon, 6-Undecanon, 2-Dodecanon, 4-Dodecanon, 5-Dodecanon, 7-Tridecanon und dergl.;

(5) höhere aliphatische Monoalkohole mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen, die verzweigt- oder geradkettig, gesättigt, ungesättigt oder cyclisch und primär, sekundar oder tertiär sein können.

Als Komponente B kann man beispielsweise die folgenden Verbindungen einsetzen:

(1) Thioglycerin-Verbindungen;

jedes Mono-, Di- und Trithioglycerin kann man verwenden. Als Beispiel kann man oc-Monothioglycerin nennen.

(2) Milchsäure und deren Ester;

als Alkoholeinheit in den Estern verwendet man vorzugsweise monovalente, aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Als spezielle Beispiele kann man nennen:

Milchsäure, Methyllactat, Ethyllactat oder Butyllactat;

(3) cyclische Harnstoff-Verbindungen;

5- oder 6gliedrige Ringe sind bevorzugt. Typische Beispiele sind Ethylenharnstoff, Ν,Ν-Dimethylethylenharnstoff und die entsprechenden Propylenharnstoffe;

(4) Verbindungen der allgemeinen Formel

¹ ^\ I! S^ ^J

N-C-N

^R2 ^R4

^ ^

worin R₁, R₂, R3 und R^ jeweils ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl) oder eine Acylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Als Beispiele derartiger Verbindungen kann man nennen: Harnstoff, N-Methylharnstoff, N-Ethylharnstoff, N-Butylharnstoff, 1,1-Dimethylharnstoff, 1,3-Dimethylharnstoff, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff oder N-Acetyl-N^f-methylharnstoff;

(5) Verbindungen der allgemeinen Formel

Il

R₅-N

worin Rc ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl) bedeutet und η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht. Zu derartigen Verbindungen gehören beispielsweise 2-Pyrrolidon, N-Methy!pyrrolidon, N-Methylpiperidon, Caprolactam oder N-Methylcaprolactam;

(6) Verbindungen der folgenden, allgemeinen Formel ^ R₇

R^ - CON .

11* /-/a- ^3mo58 worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl oder n-Propyl) darstellt und Ry und R_Q jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R^, Ry und Rg B insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Als Beispiele derartiger Verbindungen kann man N,N-Diethylformamid, N_fN-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Diethylacetamid, N, N-Dimethylpropionamid oder Ν,Ν-Diethylpropionamid nennen; (7) Lactone mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele kann man γ-Butyrolacton oder 6 -Valerolacton nennen.

Wie zuvor ausgeführt, verwendet man ein Diol (Moderator) zusammen mit dem Wirkstoff und den Komponenten A und B. Das Diol kann gerad- oder verzweigtkettig sein. Das Diol weist vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoff atome, insbesondere bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoff atome, auf. Als Beispiele kann man aliphatische Diole, wie 1,2-Propandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,5-Pentandiol oder 1,6-Hexandiol, nennen. Es können jedoch auch andere Diole eingesetzt werden.

Die Diolmenge ist nicht begrenzt. Im allgemeinen macht das Diol jedoch etwa 10 bis etwa 400 Gew.%, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 200 Gew.96, aus, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittels (Komponente B). Die erhaltene Kombination der Materialien muß jedoch flüssig sein.

Das Diol wirkt als Bremssubstanz (Moderator) und reduziert die Aktivität der erfindungsgemäßen Komponenten A und B. Dadurch ist es möglich, die Absorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs besser zu kontrollieren.

Größere Mengen der Diol-Bremssubstanz führen zu einer niedrigeren Flußgeschwindigkeit des Wirkstoffs, während

«Ä5 11*

geringere Mengen der Diol-Bremssubstanz zu einer höheren Flußgeschwindigkeit des Wirkstoffes führen, verglichen mit der Geschwindigkeit, wenn größere Diolmengen eingesetzt werden.

Die Diol-Bremssubstanz fördert somit nicht die perkutane Absorption, sondern reduziert vielmehr,unabhängig von der eingesetzten Menge, die perkutane Absorptionsgeschwindigkeit. Dies konnte aufgrund des Standes der Technik nicht vermutet werden.

Im folgenden werden bevorzugte PAECs beschrieben. Es ist nicht geklärt, warum die erfindungsgemäßen PAECs zu einer verstärkten perkutanen Absorption führen. Die gefundenen Daten zeigen jedoch, daß die Komponenten A und B synergistisch wirken. Diese gewünschte Wirkung kann in geeigneter Weise durch unterschiedliche Mengen der Diol-Bremssubstanz verändert werden.

Es wird angenommen, daß die Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ und die Amide im wesentlichen eine Lösungsmittel-Funktion erfüllen, während Materialien, wie die Alkylhalogenide, die Fettsäureester, die höheren aliphatischen Monoalkohole und die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, als Adjuvantien fungieren, die die Solvatationskraft des Lösungsmittels verstärken. Es wird ferner angenommen, daß die Lösungsmittel den Wirkstoff befördern, während die Adjuvantien das Stratum corneum öffnen. Diese Ausführungen sind jedoch rein theoretischer Natur. Die Ausdrücke "Lösungsmittel" und "Adjuvans" werden daher nur deshalb verwandt, um die beiden Klassen von Verbindungen zu unterscheiden, die notwendigerweise zusammen eingesetzt werden müssen.

Die als Komponente A am meisten bevorzugten Adjuvantien sind Alky!halogenide, Fettsäureester, höhere aliphati-

M/25 114 K^

sehe Monoalkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Mischungen davon.

Von den Alky !halogeniden sind solche mit 8 bis 16 Kohlenb stoffatomen am meisten bevorzugt, wobei Chlor als Halogen bevorzugt ist. Sowohl Alkylbromide als auch -jodide können eingesetzt werden, jedoch neigen Alkylbromide und Alkyljodide dazu, instabil zu sein. Alkylfluoride sind auch nützlich.
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Die Alkyleinheit kann eine gerade oder verzweigte Kette sein, die cycloaliphatisch oder ungesättigt sein kann. So sind z.B. Alkane und Alkene nützlich.

Die am meisten bevorzugten Alky!halogenide werden später aufgeführt.

Die aliphatischen Kohlenwasserstoffe besitzen insbesondere bevorzugt 10 bis 18 Kohlenstoff atome. Sie können eine gerade oder verzweigte Kette und cycloaliphatisch oder ungesättigt sein. Dazu zählen z.B. Alkane und Alkene.

Die Fettsäureester können durch die Formel R₁COOR₂ dargestellt werden. Dabei bedeutet R₁ die Säureeinheit und R₂ die Alkoholeinheit. Es ist insbesondere bevorzugt, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in den Resten R₁ und R₂ zwischen 10 und 17 beträgt. R₁ und R₂ können linear, verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein.

Bevorzugte höhere Monoalkohole sind aliphatische Monoalkohole mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen. Die aliphatischen Monoalkohole können eine verzweigte Kette, eine gerade Kette, gesättigt, ungesättigt oder cyclisch sein.

Die als Komponente B insbesondere bevorzugten Lösungsmit-

tel sind Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ und Amide. Die Pyrrolidone sind vorzugsweise Alky !pyrrolidone der Formel

^Rl

C = O

worin R^ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η für 3 bis 5 steht.

Die Amide besitzen insbesondere bevorzugt die Formel

R₂CON

^R4

worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten kann und R-* und R^₊ eine aliphatische Gruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellen können.

Die erfindungs gemäßen Basis-Zusammensetzungen kann man herstellen, indem man die Komponente A in der Komponente B löst und dann die Diol-Bremssubstanz zumischt. Die Reihenfolge des Mischens ist nicht von Wichtigkeit. Die Komponente A macht dabei im allgemeinen 0,1 bis 80 Gew.%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.% aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B. Bevorzugte Anteile der Diol-Bremssubstanz sind bereits zuvor beschrieben worden. Selbstverständlich können pharmazeutisch verträgliche Additive, wie Wasser und dergl., zu den Basis-Zusammensetzungen gegeben werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel für die topische Anwendung kann man herstellen, indem man die

] Wirkstoffe mit den oben beschriebenen Trägern mischt. Für die Wirkstoffe gibt es keine bestimmte Beschränkung, solange die Wirkstoffe systemisch aktiv sind und perkutan angewendet werden können.
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Als Wirkstoffe kann man beispielsweise folgende einsetzen: Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Nitrazepam, FIunitrazepam, Lorazepam, FIu diazepam, Clonazepam); diuretische Mittel [wie Thiazide (z.B. Bendroflumethiazid, Polythiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Benzylhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Bumetanid)]; antihypertensive Mittel (z.B.Clonidin); Antihistamin-Mittel [wie Aminoether (z.B. Diphenhydramin, Carbinoxamin, Diphenylpyralin), Ethylendiamine (z.B. Fenbenzamin), Monoamine (z.B.ChIorphenylamine)]; nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel (z.B. Indomethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminsäure, Flurbiprofen, Fluf enaminsäure, Ketoprof en) ; Antitumor-Mittel [z.B. 5-Fluoruracil, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, Cytarabin, Floxuridin); steroide, antiinflammatorische Mittel (z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednisolon,Predonison, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason); antiepileptische Mittel (z.B. Ethosuximid); antiarrhythmische Mittel (z.B.Ajmalin, Purajmalin, Pindolol, Propranolol, Chinidin); psychotrope Mittel [wie Clofluperol, Trifluperidol, HaIoperidol, Moperon; Scopolamine (z.B. Methylscopolamin, Butylscopolamin), Metoclopramid, Chlorpromazin, Atropine (z.B. Methylatropinbromid, Methylanisotropinbromid); vaskuläre Dilatationsmittel (z.B.Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrit-tetranitrat, PropanyInAtrat, Dipyridamol); Antibiotika, wie Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin), Chloramphenicole, Erythromycine] und dergl. Die erfindungsgemäßen Träger können auch verwendet werden,

um Peptide (wie LH-RH, Insulin und dergl.) perkutan zu verabreichen. Man kann natürlich auch pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Hydrochloride, Natrium- und Kaliumchlorid, Hydrobromide und dergl., einsetzen.

Da die vorliegende Erfindung insbesondere für die Anwendung von Benzodiazepinen von Interesse ist, werden diese im folgenden näher erläutert. Besonders bevorzugte Benzodiazepine sind solche, die das nachstehend gezeigte Benzodiazepin-Gerüst aufweisen:

Dabei steht X für Cl, Br oder NO₂ und Y für -fr \\, -(/ ν, -fr \\ oder -fr \>» wobei die Benzodiazepine an

den 1-, 2-, 3-, 4- und 5-Stellungen unterschiedlich ungesättigt und substituiert sind, wie im folgenden angegeben:

(a) ungesättigt zwischen 1 und 2, und 4 und 5; R₁ und R₃ stehen für H; R₂ steht für N^r (R = H oder CH₃) und N-Z steht für N -» 0;

(b) gesättigt zwischen 1 und 2 und ungesättigt zwischen 4 und 5; R₃ steht für H oder OH; R₂ steht für

-H oder =0 oder =N*; R₁ steht für N<^ (R = H, CH₃ oder CH₂-CJ)oder CH₂-CH₂N(C₂H₅)_£ oder R₁ steht für C(R)=N* (R sr H oder CH₃) und ist mit R₂ über "*» (Einfachbindung) wie folgt verbunden:
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(c) gesättigt zwischen 1 und 2 j und 4 und 5; R-j steht für H;-R₂ steht für =0; R^ steht für H und die Positionen 4 und 5 bilden folgendes Ringsystem:

R¹
worin R und R¹ für H und CH, stehen.

15 Als Beispiele von Benzodiazepinen, die perkutan verabreicht werden können, wobei der Wirkstoff zusammen mit dem erfindungsgemäßen Penetrationsadjuvans verwendet wird, kann man nennen:

a) Chlordiazepoxid ; 7

4-benzodiazepin^-4-oxid

b) Diazepam; y-Chloro-l^-dihydro-l-methyl-S-phenyl^H-l, ι

4-benzodiazepin. -2-on

c) Oxazepam,- 7-Chloro-i,3-dihydro--3-hydroxy~5-phenyl--

2H-1,4-benzodiazepin -2-on

d) Temazepam; 7-Chloro-l,3-dihydro-3-hydroxy-l-methyl-5-

2H-1,4-benzodiazepin -2-on ■

e) Lorazepam; ^-Chloro-S-to-chlorophenylJ-l^-dihydro-S-

hydroxy-2H-l,4-benzodiazepin —2-on

f) Prazepam; 7-Chloro-l-cyclopropylmethyl-l,3-dihydro-

5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin. -2-on .

M/25 1.14 g) Fludiazepam;

h) Flurazepam;

i) Medazepam; j) Brom'azepam; k) Nitrazepam; l) Nimetazepam; m) Clonazepam;

7-Ch]oro-3 , 3-dihydro-[>-( 2-.fl uoj p])lienyl )-}-methyl-2I3-l, 4-benzodi azepin -2-on

7-Chloro-l-(2-(dimethylamino)ethyl )-5-(o-fluorophenyl)-l, 3-dihydro-2J]-l,Q-benzodiazepin .-2-on

7-Chloro-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-IH-5,4-benzodiazepin

7-Bromo-5-(2-pyridyl )-3H-l ,4-benzodiazepin' -2(IH)-on

1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin -2-on

l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin- -2-on.

5-(o-Chlorophenyl 5-7-^
benzodiazepin^ -2 (3H)-on·

-IH-I, 4-

n) Flunitrazepam; 5-(o-Fluorophenyl)-l, 3-dihydro-l-methyl-

7-nitro-2H-l,4-be^nzodiazepin -2-on

o) Estazolam;

p) Triazolam;

q) Alprazolam;

r) Oxazolam;

s) Cloxazolam;

"t) Haloxazolam;

8-Chloro-l,6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3-a) (1,4)-benzodiazepin

8-Chloro-e- (o-chlorophenyl) -l-methyl-4H-s-triazolo(4,3-a) (l,4)-benzodiazepin·

8-Chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (l^J-benzodiazepin

lO-Chloro-2,3,5,6,7, llb-hexahydro-2-methyl· llb-phenylbenzo(6,7)-1,4-di azepino(5,4-boxazol-6-on

10-Chloro-llb-(o-chlorophenyl)-2,3,5,6,7, llb-hexahydrobenzo(6,7)-1,4-diazepino-(5,4-b)oxazol-6-on'

10-Bromo-llb-(o-fluorophenyl)-2,3,7, llbtetrahydro-oxazolo (3 , 2, -d) (1, 4 )benzodiazepin. -6 (5H)-ση-

Die Benzodiazepine b), e), i), k), 1), n) und o) sind besonders bevorzugt.

Die Menge an zugemischten Wirkstoffen) ist dann ausrei-

chend, wenn sie den gewünschten, pharmazeutischen Effekt . erzielt . Dies hängt von der Art des Wirkstoffs, dem Körpergewicht des Patienten, den Symptomen und dergl. ab. Die Menge wählt man somit in Abhän-

S gigkeit von diesen Bedingungen. Im allgemeinen setzt öian die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 50 Gew.%, insbesondere 0,05 bis 10 Gew.%,ein, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B.

Die Dosis der verabreichten Wirkstoffe kann man dadurch bestimmen, daß man die Hautfläche, auf die die pharmazeutischen Mittel aufgetragen werden, entweder vergrößert oder verkleinert. Dementsprechend ist die Menge an Wirkstoff nicht notwendigerweise auf die oben beschriebenen beschränkt.

Je größer die Wirkstoffkonzentrationen sind, umso größer sind die Wirkstoff mengen, die absorbiert werden. Dies wird im folgenden anhand von Blutspiegelwerten von Arzneimitteln (ng/ml Plasma) diskutiert. Diese Werte hängen von der Gesamtfläche der behandelten Haut ab, da die Menge an absorbiertem Wirkstoff im wesentlichen linear ansteigt, je größer die behandelte Fläche ist.

Für eine bestimmte Fläche und für eine bestimmte, absolute Adjuvansmenge ist der Blutspiegelwert für einen Wirkstoff bei jeder Zeit eine Funktion der Konzentration des aktiven Wirkstoffs in dem Mittel. Somit führt eine größere Konzentration an Wirkstoff in der Formulierung zu einem schnelleren Eindringen des Wirkstoffs und höheren Blutspiegelwerten.

Welche Wirkstoffmenge absorbiert wird, hängt ferner davon ab, wo der Wirkstoff aufgetragen wird, z.B. auf der

Kopfhaut, auf der ventralen Seite des Unterarms, hinter den Ohren, auf der Brust usw. Normalerweise wählt man eine Fläche, die an Blutgefäßen reich ist.

Für die meisten Anwendungen beträgt die Wirkstoffkonzentration in dein Träger (PAEC) im allgemeinen 0,01 bis

bez.auf die Komponenten A und B. 50 Gew.%, Die aufgetragene Trägermenge beträgt etwa 0,1

) bis 100 mg/cm und die gesamte, behandelte Fläche besitzt

2 etwa eine Größe von 0,5 bis etwa 100cm , so daß therapeutische Blutspiegelwerte des gewünschten Wirkstoffs erzielt werden. Diese angegebenen Bereiche sollen die Erfindung jedoch nicht einschränken.

Im allgemeinen wird die Geschwindigkeit der Absorption des Wirkstoffs durch die Haut in etwa mit der Geschwindigkeit für die orale Absorption vergleichbar sein, wobei die Geschwindigkeit jedoch von den oben diskutierten Faktoren abhängt (Art und Menge des Trägers, Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung und behandelte Hautoberfläche). Somit können Spitzenblutspiegel-Werte des Wirkstoffs langsamer oder in etwa derselben Zeit erreicht werden, wie dies bei der oralen Verabreichung der Fall ist. Außerdem wird in etwa derselbe Wert erreicht werden wie bei der oralen Verabreichung.In alternativer Weise kann der durch eine einzelne, oral verabreichte Dosis hervorgerufene Blutsp ie gelwert für den Wirkstoff für eine längere Zeit durch anschließende perkutane Verabreichung des Wirkstoffs aufrechterhalten werden. In letzterem Fall kann die anfängliche, orale Dosis kleiner sein als die normale, therapeutische, orale Dosis, so daß Nebenwirkungen, die mit oral erzeugten hohen therapeutischen Blutspiegelwerten verbunden sein können, durch eine reduzierte orale Dosis und eine anschließende transepidermale Verabreichung vermieden werden können.

Therapeutische, orale Dosen von Diazepam führen beim Menschen zu Blutspiegelwerten von etwa 100 ng/ml Plasma [S.A.Kaplan, M.L.Jack, K.Alexander und R.E.Weinfield, J. Phann.Sci., 62, 1789-1796 (1973)]. Ein derartiger Blutspiegel kann durch perkutane Verabreichung mit Hilfe des erfindungsgemäßen Trägers leicht erreicht werden. Dies führt in geeigneten Tiermodellen, z.B. beim Rhesusaffen, deren Werte auf den Menschen übertragbar sind, zu pharmakologischen Verhaltensweisen einer therapeutischen Wirksamkeit. 10

Der erfindungsgemäße Träger kann bei Säugetieren angewendet werden, insbesondere bei Menschen und Haustieren, wie Kühen, Schafen, Pferden, Hunden, Katzen und dergl.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auf die äußere Haut als einfache Mischung oder als medizinisches Präparat, zu dem eine bekannte, dritte, pharmazeutisch verträgliche Komponente gegeben wurde, in Form von Lösungen, Salben (Pasten inklusive Cremes und Gelen), Lotionen, Heftpflastern, Pflastern und dergl. aufgetragen werden.

Lösungen können beispielsweise den Wirkstoff enthalten, der in dem Träger(PAEC) gelöst ist. Es können auch weitere Bestandteile vorhanden sein, z.B. Glycerin. Die Lösungen können in absorbierenden Mitteln vorliegen, z.B. in Mull, einer porösen Membran und dergl.

Salben, Gele und Cremes können übliche Bestandteile (z.B. Polyethylenglykol und Hydroxypropylcellulose, usw.) enthalten, so daß derartige Salben, Gele oder Cremes gebildet werden. Diese können auf Stützmaterialien, z.B. einen Plastikfilm, gesprüht werden.

In ähnlicher Weise können Pflaster oder·Heftpflaster den Wirkstoff und den Träger (PAEC) in einer adhäsiven Basis, z.B. in Acrylsäure-Copolymeren oder anderen synthetischen gummiartigen Materialien, enthalten.

Die oben aufgeführten Bestandteile sollten systeminert . sein und die Wirkung des PAEC weder steigern noch mindern.

Der Träger kann zu einem derartigen Mittel in unterschiedliehen Mengen zugegeben werden, je nach Wunsch. Im allgemeinen macht er 10 bis 99 Gew.% aus.

Zur Untersuchung der erfindungsgemäßen Träger wurden sowohl Diffusionszellen als auch ein Tiermodell verwendet.

Mit Hilfe der Diffusionszellen-Methode läßt sich qualitativ abschätzen, wie der Träger (PAEC) die perkutane Absorption des Wirkstoffs beeinflußt. Das Tiermodell (Rhesusaffe) stellt denjenigen Test dar, dessen pharmakokinetische Ergebnisse am besten auf den Menschen übertragbar sind, wie in J.Soc.Cosmet.Chem., 30, 297-307, Sept./Okt.1979 und in Toxicol.Appl.Phamacol., 32, 394-398, 1975, ausgeführt ist.

In vitro-Untersuchungen der Penetration durch die Haut mit der Diffusionszellen-Technik

Rattenhaut voller Dicke wurde in einer Diffusionszelle gemäß dem Verfahren von Michaels, AlChE Journal, 2I₁ [5], 985-996, 1975, verwendet. Dazu wurde die Rattenhaut vertikal zwischen den "upstream"- und "downstream"-Abteilen befestigt. Die freiliegende Hautfläche betrugt in

§twa 4,15 cm .

Die Haut . wurde vom Bauch männlicher Albinoratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g herausgeschnitten. Nach-

ι dem das subkutane Fett vorsichtig mit der Schere entfernt worden war, wurde die Haut mit normaler .Kochsalzlösung gewaschen.

Die Wirkstoff/PAEC-Lösung bekannter Konzentration in das obere Abteil der Zelle gegeben, zu dem die Epithelseite der Haut zeigte. In das untere Abteil wurde normale Kochsalzlösung gegeben.

Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde in einem thermostatisierten Bad von J5O°C bestimmt. Zu geeigneten Zeitpunkten wurden Proben aus dem unteren Abteil entnommen und dann mit Hilfe von Standard-Analysenverfahren auf die Wirkstoffkonzentration untersucht.

Als Alternative kann man auch die "finite dose technique" von Franz, Curr. Probl. Dermatoi., Band 7, Seiten 58-68 (Karger, Basel, 1978), anwenden. Dabei wird die Rattenhaut horizontal in einer Diffusionszellen-Vorrichtung befestigt. Die freiliegende Hautoberfläche beträgt etwa 0,7 cm².

Die Wirkstoff/PAEC-Lösung bekannter Konzentration wurde in das obere Abteil gegeben, zu dem die Epithelseite der Haut zeigte. In das "downstream"-Abteil wurde normale Kochsalzlösung gegeben.

In vivo-Test mit Rhesusaffen

Gewünschtenfalls kann auch der unten beschriebene in vivo-Test mit Rhesusaffen verwendet werden, um die Wirkung der erfindungsgemäßen PAEC/Diol-Bremssubstanz-Kombinationen zu bestimmen.

Männliche Rhesusaffen mit einem Gewicht von 10 bis 14 kg können als Testtiere verwendet werden. 24 h vor Anwendung

des Arzneimittels wird eine geeignete Zone der Brust des Affen rasiert.

Arzneimittel-Formulierungen, die den PAEC enthalten, werden auf eine bestimmte Zone der Brust aufgetragen. Der Affe wird in einem Stuhl festgehalten, um ihn daran zu hindern, seine Brust zu berühren.

Nach der Anwendung werden in geeigneten Abständen Blutproben entnommen. Das heparinisierte Blut wird zentrifugiert. Das Plasma wird entfernt und bei -20⁰C bis zu seiner Untersuchung aufbewahrt.

Der Gehalt an Diazepam im Plasma kann gemäß dem GLC-Verfahren von Aingales, J.Chromatog., 75, 55-78, 1973» bestimmt werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. *

Die Mittel stellt man her, indem man zuerst die Komponente A mit der Komponente B löst, dann den Wirkstoff zu der Mischung zumischt und dann das Diol zumischt. Die Reihenfolge des Mischens ist jedoch nicht von Bedeutung.

Handelt es sich bei der Komponenten B um ein bei Raumtemperatur festes Material oder läßt sich diese Komponente mit der Komponente A nicht homogen vermischen, dann wurden 20 Gew.% Ethylenglykol-monobutylether, bezogen auf das Gewicht der Komponenten A und B, als "Lösungsvermittler" verwendet.

In den folgenden Beispielen werden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:

C₁₂ ^OH - Dodecanol C₁₂Cl - Dodecylchlc-rid DMAc - Dimethyl- MP - i-Methyl-2-pyrrolidon. acetamid

* Spezielle Kombinationen der Komponenten A und B sind in der Deutschen Patentanmeldung P 34 18 565.8 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

m/25 114

Soweit nicht anders angegeben, wurde in den folgenden Beispielen Diazepam oder Metoclopramid-hydrochlorid als Wirkstoff eingesetzt. Der Fluß des Wirkstoffs ist ausgedrückt als/Ug/cm /8 h. 25 Vol-% Komponente A, bezogen auf das Volumen der Komponente A und der Komponente B, mit oder ohne Diolenwurde in den Mitteln zusammen mit 2,5 Gew.% Wirkstoff eingesetzt. Zu Vergleichszwecken ist in einem Fall das Ergebnis angegeben, das nur mit einem Adjuvans und einem Diol erhalten wurde.

Beispiel 1

In der Figur ist der Diazepam-Fluß gegen die Zeit (in Stunden) aufgetragen. Dies zeigt, wie die Diole den Fluß in den Systemen 25% C₁₂Cl in DMAC, 25% C₁₂Cl in einer 1:1 Gewichtsmischung von DMAC/2,3-Butandiol und 25% C₁₂Cl in einem 1:2 Gewichtssystem von DMAc/2,3-Butandiol verändern. Die Werte für 25% C₁₂Cl in 2,3-Butandiol sind für Vergleichszwecke angegeben.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt, welchen Einfluß die Diole auf die Systeme 25% C₁₂OH in MP und 25% C₁₂OH in einer 1:1 Volumenmischung von MP/1,2-Propandiol besitzen. Tabelle 2 zeigt den Metoclopramid-HCl-Fluß während 8 h für diese Systeme.

Tabelle 2

Fluß (/Ug/cm²/8 h)

25% C₁₂OH in MP 4382

25% C₁₂OH in einer 1:1 Volumenmischung von MP/1,2-Propandiol 1369.

200

180

Nummer: Int. Cl.³: Anmeldetag: Offenlegungstag:

34 24 058 A 61 K 7/00

29. Juni 1984 10.Januar 1985

Zeit (Stunden)

FIGUR In vitro-Diazepam-Fluß durch Rattenhaut bei 30°C. Arzneimittelkonzentration 2,5% in einem 1 ml Behälter.

A. 25% C₁₂Cl in DMAc

B. 25% C_1?C1 in einer 1:1 Mischung von DMAc/2,3-

' Butandiol

C. 25% C„oCl in einer 1:2 Mischung von DMAc/2,3-

^Ί- Butandiol

D. 25% C₁₂Cl in 2,3-Butandiol

Claims

Patentansprüche

Λ j Pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung ,das einen Wirkstoff aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Komponente A, mindestens eine Komponente B und mindestens ein Diol enthält, wobei

die Komponente A eine gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoff-Verbindung mit 5 bis 24 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Alkoholester einer aliphatischen Carbonsäure mit insgesamt 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Keton mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen, ein aliphatischer Monoalkohol mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung davon ist; und

die Komponente B eine Thioglycerinverbindung; Milchsäure oder ein Ester davon; eine cyclische Harnstoffverbindung, ein Lacton; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel

R. 0 /R»

¹ \ Il Se*

^R2 ^R4

worin R₁ bis R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit.,1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine,Acyl-

gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel

Il

R₅-N

.(CH₂) _n

worin Rc ein Wasserstoff atom oder eine Ni edrigalkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht; oder eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel

/¹V

Rg - CON

^R8

worin Rg ein Wassers to ff atom oder eine Alkylgruppe mit bis 3 Kohlenstoffatomen und Ry und Rg jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Rg, Ry und Rg insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen,
ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente A ein Halo gen-substituiertes Alkylhalogenid mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoff-Verbindung mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Fettsäureester der allgemeinen Formel R₁COOR^, wobei die Gesamtanzahl der Kohlenstoff atome in den Resten R₁ und R₂ 10 bis 17 beträgt, ein aliphatischer Monoalkohol mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon ist,
und daß die Komponente B eine Pyrrolidon-Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂)_n

ist, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Amid der allgemeinen Formel

^ ^R3

R₂ - CON

bedeutet, worin

R₂ ein Wassers toff atom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R-2 und R^ eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in den Resten R₂ bis R^ mindestens 3 beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diol 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diol ein aliphatisches Diol mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verwendung einer Komponente A, einer Komponente B und eines Diols gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Mischung mit einem Wirkstoff zur perkutanen Verabreichung an ein Säugetier (Mensch und Tier).