DE1227616B

DE1227616B - Penetrationsvermittler

Info

Publication number: DE1227616B
Application number: DEM49750A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Friedrich Meyer
Original assignee: FRIEDRICH MEYER DR MED
Current assignee: FRIEDRICH MEYER DR MED
Priority date: 1961-07-20
Filing date: 1961-07-20
Publication date: 1966-10-27
Also published as: BR6241165D0; FR1329357A; GB1001949A; NL281225A; AT258471B; AT249268B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h-9/04

Nummer: 1227 616

Aktenzeichen: M 49750IV a/30 h

Anmeldetag: 20. Juli 1961

Auslegetag: 27. Oktober 1966

'' Die Erfindung betrifft Penetrationsvermittler, sie besteht darin, daß Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 C-Atomen als Penetrationsvermittler für die äußerliche Applikation von Arznei- und anderen Wirkstoffen verwendet werden.

Penetrationsvermittler sollen einen oder mehrere Wirkstoffe in tiefe Schichten der Haut transportieren. In der Regel befördern sie den Wirkstoff schnell und sicher bis ins gefäßhaltige Corium und schaffen hierdurch die Möglichkeit zu einer Resorption, zur Aufnahme in den allgemeinen Kreislauf.

Noch vor wenigen Jahrzehnten war die Auffassung weit verbreitet, daß die äußere Haut des Warmblüters in der Richtung von außen nach innen völlig impermeabel sein. Obwohl man heute weiß, daß sie ihre Schutzfunktion gegen chemische Einflüsse nicht lückenlos ausübt (aus Beispielen der Toxikologie sind medizinale Vergiftungen mit salicylsäurehaltigen Salben oder gewerbliche Intoxikationen mit Alkylphosphaten und anderen Kontaktinsektiziden bekannt), ist die Haut ziemlich undurchlässig, und so werden auch bei der bisher üblichen Applikation von Salben, Pudern, Gelees und Einreibemitteln immer nur sehr kleine Mengen aufgenommen. Die in solchen Zubereitungen enthaltenen kosmetischen oder anderen Wirkstoffe permeieren meistens nicht oder nur so langsam, daß es kaum möglich ist, in tiefen Schichten der Haut (einschließlich Corium und Subcutis) sichere Wirkungen zu erzielen. Der weitaus größte Teil der applizierten Menge dringt nur sehr oberflächlich in die sogenannten Poren (die aber sicher keine Eintrittspforten sind) ein, wird dort vielfach emulgiert oder später wieder abgerieben und abgewaschen. Zu einer sicheren Penetration der Epidermis (Aufnahme in die Haut) bzw. zu einer percutanen Resorption in den allgemeinen Kreislauf (Aufnahme durch die Haut) indessen kommt es nur ausnahmsweise und nur in kleinen Mengen. Ein Beweis für die sichere Penetration oder Resorption wird trotz gegenteiliger Behauptungen nur selben erbracht. Das .Verhältnis zur applizierten Menge liegt meistens jenseits 1:1000.

Da die Penetration der Epidermis im allgemeinen somit entweder nicht oder nur sehr langsam erfolgt, wurde immer wieder versucht, die Einwirkungsdauer auf Tage oder gar Wochen auszudehnen.

Ein Erfolg war diesen Bemühungen im allgemeinen nicht beschieden. Zahlreiche Vorrichtungen, die zu diesem Zweck bekanntgeworden sind, erschöpfen sich darin, die äußerlich applizierte Zubereitung möglichst über lange Zeit .am Ort der Einwirkung festzuhalten. Allein hieraus geht aber schon hervor, daß Penetrationsvermittler

Anmelder:

Dr. med. Friedrich Meyer,

Hamburg-Wilhelmsburg, Schönenfelder Str. 20

Als Erfinder benannt:
Dr. med. Friedrich Meyer,
Hamburg-Wilhelmsburg

die Penetrations- bzw. Resorptionsgeschwindigkeit nur sehr klein ist. Wie eingehende Untersuchungen ergeben haben, ist die Resorptionsgeschwindigkeit der üblichen Inhaltsstoffe von Salben, Gelees, Einreibemitteln und anderen flüssigen oder halbfesten Wirkstoffzubereitungen, sofern sie überhaupt nachweisbar ist, nur äußerst gering. Bevor meßbare Wirkstoffmengen aufgenommen werden, vergehen viele Stunden oder Tage.

Die bisher gebräuchlichen Vehikelsubstanzen, z. B. Glykole, Glycerin, Äthanol od. dgl., sind praktisch ausschließlich Lösungsmittel oder Lösungsvermittler. In bezug auf die Penetration bzw. Resorption verhalten sie sich indifferent. Ist ein Wirkstoff selbst percutan resorbierbar, wie z. B. einige Hormone, die Salicylsäure, Jod oder einige Nicotinsäureester, so mag dieses Vorgehen ausreichen, wenn eine lange Einwirkungsdauer (Tage) vertretbar ist. Dies ist aber nur ausnahmsweise der Fall. Die meisten kosmetischen und anderen Wirkstoffe sind percutan nicht oder praktisch nicht resorbierbar, vermögen somit auch die Penetration der Epidermis nicht allein zu vollbringen.

Im Schrifttum besteht einige Verwirrung über den Begriff der percutanen Resorption. Es ist daher erforderlich, zwischen Imbibition oberflächlicher Epithelschichten, Penetration der Epidermis und percutaner Resorption zu differenzieren. Die percutane Resorption beginnt erst nach der Penetration der Epidermis, denn die Aufnahme in den allgemeinen Kreislauf kann erst jenseits der gefäßfreien Epiderms, im gefäßhaltigen Corium erfolgen.

Es ist bekannt, daß Squalen und Squalan unter bestimmten Bedingungen die Haut zu permeieren vermögen. Hierbei handelt es sich um hochmolekulare Verbindungen mit 30 C-Atomen, die aber eine geringe Wirksamkeit besitzen.

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Demgegenüber sind die erfindungsgemäß zu verwendenden niedermolekularen Kohlenwasserstoffe um ein Mehrfaches wirksamer, sie vermögen Wirkstoffe mühelos und mit großer Geschwindigkeit in tiefe Schichten der Haut zu transportieren.

Durch das neue Verfahren wird ermöglicht:

a) die percutane Aufnahme an sich nicht resorbierbarer Wirkstoffe" zu vermitteln,

b) die percutane Aufnahme nur schwer oder langsam resorbieroa'rer Wirkstoffe entscheidend zu beschleunigen.

Die Vorteile, welche durch die erfindungsgemäße Verwendung von Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 12 C-Atomen als Penetrationsvermittler erzielt werden, bestehen darin, daß

1. die erforderliche Einwirkungsdauer sehr viel kurzer wird,

2. tiefere Schichten der Haut schnell und sicher erreicht werden,

3. die Penetrationsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variierb.ar.i3t und somit, den jeweiligen Bedürfnissen mühelös angepaßt werden kann.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Kohlenwasserstoffe können neben bekannten Lösungsmitteln oder Lösungsvermittlern verwendet werden, um im Bedarfsfall den Wirkstoff in den Kohlenwasserstoffen zur Lösung zu bringen.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der angegebenen Penetrationsvermittler erfolgt die Penetration der Epidermis und das Eindringen ins Corium, gegen benenfalls auch in die Subcutis und darunter gel&r gene Gewebe, die allerdings nicht mehr zur Haut gehören, in toto, d. h. Wirkstoff, Lösungsmittel und Penetrationsvermittler penetrieren die Epidermis gemeinsam und ohne Selektion. Die Penetration der Epidermis erfolgt passiv und nicht als sogenannter aktiver Transport, etwa vermittels irgendwelcher aktiver Zelleistungen.

Dieser dem Diffusionsgefälle folgende Transporteffekt war nicht voraussehbar. Die physikalischen Eigenschaften, die ihn verursachen, sind bis heute nicht bekannt. Sicher ist aber, daß weder gute Lipoidlöslichkeit noch geringe Viskosität noch sonst irgendeine Eigenschaft für die Penetrationsvermittlung allein verantwortlich sind. Der an sich überraschende Effekt der transepidermalen Diffusion wird technisch dahingehend ausgewertet, daß Wirkstoffe, auch kosmetische, in tiefe Schichten der Haut hinein- bzw. durch sie hindurchgebracht werden.

Diese Transportfunktion war ebenfalls nicht voraussehbar. Es hätte ebensogut sein können, daß der Wirkstoff, auch der echt gelöste (im Gegensatz zu dem in Salben u. dgl. »incorporierte«), auf der Hautoberfläche zurückbleibt, in den sogenannten Poren hängenbleibt oder adsorptiv in äußeren Schichten der Epidermis gebunden' wird, ohne in tiefe Schichten der Haut, ins Corium zu gelangen.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der angegebenen Penetrationsvermittler kann die Penetrationsgeschwindigkeit der Wirkstoffe in die Haut durch geeignete Wahl der Penetrationsvermittler oder durch Mischen mit einem- Lösungsvermittler in weiten Grenzen variiert werden.

Ist der Wirkstoff im Penetrationsvermittler ausreichend löslich, so kann auf einen besonderen Lösungsvermittler selbstverständlich verzichtet werden, wenn eine Steuerung der Resorptionsgeschwindigkeit nicht beabsichtigt ist.

Beispiel 1
5

Malachitgrün, das als Farbstoff in der Haut sehr gut zu erkennen ist und sich daher im Gefrierschnitt leicht histologisch nachweisen läßt, besitzt starke fungizide Eigenschaften (»Wirkstoff«). Wird es in

Äthylglycol gelöst, so erfolgt keine Penetration der Epidermis, wird dagegen ein Penetrationsvermittler, bestehend aus diesem Lösungsmittel und Cyclohexan als Penetrationsvermittler, verwendet, so ist Malachitgrün schon nach wenigen Minuten in tiefen Schichten der Haut (Corium) sicher nachweisbar. Die Penetrationsgeschwindigkeit nimmt mit zunehmendem Cyclohexananteil rapide zu, mit zunehmendem Äthylglycolanteil dagegen ab.

Beispiel 2 .

Fluoreszierender Farbstoff, Rhodamin B als Modell für einen beliebigen Wirkstoff, wird .aus äthanolischer oder wäßriger Lösung nicht aufgenommen, ebensowenig nach Lösung in Äthylglycol, Propylenglycol oder Glycerin. Wird einem dieser Lösungsmittel ein Penetrationsvermittler zugegeben, so läßt sich wieder nach kurzem Kontakt eine tiefe Penetration beweisen.

Wird beispielsweise einer Rhodamin-B-Lösung in Äthylglycol nur 10 °/o Cyclohexan zugegeben, so ist schon 30 Minuten später der Farbstoff in tiefen Schichten der Haut sichtbar. Werden 50% Cyclohexan zugesetzt, so ist schon nach 3 Minuten Rhodamin B im Corium nachweisbar, nach 10 Mi-

. nuten im subcutanen Fettgewebe. Wird dagegen nur Cyclohexan verwendet, so gelangt Rhodamin B nicht in das Corium, weil es in Cyclohexan nicht ausreichend löslich ist.

Beispiel 3

Wird das gleiche Wirkstoffmodell in Ätlylenglycolmonoäthyläther gelöst, so erfolgt auch bei einer Kon_: taktzeit von 20 Stunden keine Aufnahme ins Corium.

Lediglich oberflächliche Epithelschichten sind rhodaminhaltig geworden und fluoreszieren aus diesem Grund. Wird Rhodamin B zusammen mit n-Udecan äußerlich appliziert, so gelangt der Wirkstoff ebenfalls nicht ins Corium, obwohl Udecan ebenso wie das im Beispiel 2 genannte Cyclohexan percutan resorbierbar ist. Werden dagegen Äthylglycol und n-Udecan verwendet, so kann der Wirkstoff wieder binnen 10 Minuten in sicher nachweisbarer Konzentration ins Corium hineinbefördert und nach längerem Kontakt selbst in der Subcutis nachgewiesen werden.

Beispiel 4

Lidocain besitzt bei äußerlicher Verabfolgung auf die intakte Haut normalerweise keine nennenswerte lokalanästhetische Wirkung. Es kann aber durch einen Penetrationsvermittler .an die Nervenendigungen der Haut sicher herangeführt und hierdurch ein stark wirksames Oberfiächenanästheticum werden. In Tabellen 1 und 2 sind schmerzstillende . Effekte des Lidocains in dem Penetrationsvermittler Cyclohexan und Cyclohexan plus n-Hexanol in verschiedenem Mischungsverhältnis zusammengestellt.

Tabelle Lidocain in Cyclohexan

Konzen	Zeitdauer	Anzahl	i	20	fin	tn	η
tration		der ausgewählten		5			(mA)
Vo	30	Versuche	5	10	25	50	0,2
20	60	3	9	5	25	50	0,2
	90	3	8	10	45	60	0,2
	30	3	3	20	5	20	0,3
10	60	3	4	10	20	40	0,3
	90	3	3	5	25	50	0,3
	30	3	2	5		20	0,3
5	60	3	3		5	20	0,3
	90	3	4	15	40	0,4
	3

Tabelle 2
Lidocain in Cyclohexan-Hexanol-Gemischen

Konzen tration	Cyclohexan zu Hexanol	Anzahl der ausgewählten	Zeitdauer	i	max	t3n	tn	η (mA)
«/.		Versuche
20	50:50	2	60	8	5	20	45	0,2
		2	90	5	8	30	50	0,2
10	80:20	2	30	2	5		25	0,2
		5	60	4	5	20	60	0,3
		2	90	6	10	25	60	0,2
5	80:20	2	30	2	5		20	0,2
		2	60	5	5	10	40	0,2
			90	5	10	20	40	0,2

Zeitdauer = Kontaktdauer in Minuten;
= Dauer der maximalen Anä
— Dauer der Anästhesie in Minuten;

t_max = Dauer der maximalen Anästhesie in Minuten;

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Hieraus ergibt sich, daß die Reizschwelle der normalen Haut von 0,2 bis 0,3 mA bis zum 20- oder 4Of achen gesteigert werden kann, d. h. die normalerweise mit elektrischen Rechteckimpulsen (Impulsfrequenz 3/sec, Impulsdauer 10 Millisekunden) einer Stromstärke von 0,2 bis 0,3 mA hervorgerufenen Schmerzreize werden nicht mehr empfunden.

Die Transportfunktion der Penetrationsvermittler ist weitgehend unabhängig von der chemischen Konstitution des Wirkstoffes.

tn = Erreichen der Reizschwelle nach... Minuten; j = Grad der Anästhesie;
η = Reizschwelle der unbehandelten Haut.

Claims

Patentansprüche:

1. Die Verwendung von Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 12 C-Atomen als Penetrationsvermittler für die äußerliche Applikation von Arznei- und anderen Wirkstoffen.

2. Die Verwendung von Cyclohexan als Penetrationsvermittler nach Anspruch 1.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 801 283, 870 323; Drug and Cosmetic Industry, März 1957, S. 376.