DE2410939A1 - Lokalanaesthetisches mittel - Google Patents

Lokalanaesthetisches mittel

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DE2410939A1 DE2410939A DE2410939A DE2410939A1 DE 2410939 A1 DE2410939 A1 DE 2410939A1 DE 2410939 A DE2410939 A DE 2410939A DE 2410939 A DE2410939 A DE 2410939A DE 2410939 A1 DE2410939 A1 DE 2410939A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein lokalanästhetisches
Mittel, das bei örtlicher Aufbringung auf unverletzte Haut
eine tief eindringende lokalanästhetische Wirkung mit einem ausreichend schnellen Anlaufen oder Wirkungsbeginn und auch einer langen Dauer nach Entfernung des Mittels von der Aufbringungsstelle ergibt, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Mittels sowie ein Verfahren zur Verbesserung der
Eindringungsmöglichkeit eines speziellen Lokalanästhetikums in die Haut und eine Methode für eine Lokalanästhesie durch die Haut.
409838/1041
Die Wirksamkeit von Lokalanästhetika auf den Schleimhäuten ist gut dokumentiert, doch wurde ihre Wirksamkeit auf der intakten Haut bisher nicht festgestellt. Beispielsweise ist es bekannt, daß einige Lösungen und Salben, die die Basenform einiger bekannter Lokalanästhetika enthalten, eine oberflächliche lokalanästhetische Wirkung bei örtlicher Anwendung auf der unzerstörten Haut ergeben können (siehe Adriani et al, Anestesia and Analgesia, Band 50, Nr. 5, Seiten 834 bis 40, 1971). Der erhaltene Effekt war jedoch offensichtlich schwach, und der Blockierungseffekt war nur vorübergehend und verschwand innerhalb von 10 bis 60 Sekunden, nachdem die Teststelle trocken gewischt war. Dieses Fehlen einer dauerhaften Anästhesie bedeutet unter anderem, daß diese Mittel für chirurgische Zwecke unbrauchbar sind.
Gemäß S. Monash (A.M.A. Archives of Dermatology, Band 76, Seiten 752 bis 756, Dezember 1957) war es möglich, anhaltende Lokalanästhesie unzerstörter Haut mit einer langen Anlaufzeit (45 bis 60 Minuten) zu erhalten, wenn man alkoholische Lösungen der Basen von Lidocain, Tetracain, Phenacain, Benoxinat und Tripelennamin verwendete. Es war jedoch nicht möglich, diese Ergebnisse von Monash mit späteren und genauer durchgeführten Versuchen zu reproduzieren. Dies beruht wahrscheinlich auf der Tatsache, daß die von Monash benutzte Testmethode eine Art kontinuierlichen Testens durch Anstechen mit einer Nadel beinhaltete. Wenn Anästhesie beim ersten Test nicht ersichtlich war, wurde das anästhetische Mittel auf die nicht mehr intakte Haut erneut aufgebracht, worauf erneut auf Anästhesie geprüft wurde. Wie von Adriani et al in der oben
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erwähnten Publikation (Seiten 834 bis 835) ausgeführt ist, ist eine solche Testmethode von zweifelhaftem Wert bei der Bestimmung der Wirksamkeit von Lokalanästhetika bei der Aufbringung auf unzerstörte Haut.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß vor der vorliegenden Erfindung kein lokalanästhetisches Mittel existierte, das bei örtlicher Aufbringung auf die unzerstörte Haut einen tief eindringenden lokalanästhetischen Effekt mit schneller Anlaufzeit und langer Anästhesiedauer nach Entfernung des Mittels von der Aufbringungsstelle ergab. Es liegt auf der Hand, daß ein solches Mittel brauchbar für zahlreiche Anwendungsgebiete der Lokalanästhesie wäre, wie bei kleineren Operation und bei der Behandlung von Schuppenflechte (Psoriasis) und anderen Hauterkrankungen .
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Fähigkeit der Basenform der lokalanästhetisch wirksamen Verbindung o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon, in die unzerstörte Haut einzudringen, wesentlich verbessert wird, wenn diese Verbindung in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, das 40 bis 70 % (Volumen/Volumen) Isopropanol und 10 bis 60 % (Volumen/Volumen) Glycerin umfaßt.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein lokalanästhetisches Mittel mit der Fähigkeit, in unzerzerstörte Haut bei örtlicher Aufbringung einzudringen und eine tiefe und lange Anästhesie zu ergeben, und dieses Mittel besteht aus einer Lösung, die wenigstens 1 % (Gewicht/Volumen) der Basenform der Verbindung o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon in einem Lö-
^" 2ΑΊ0939
sungsmittel gelöst enthält, das 40 bis 70 % (Volumen/Volumen) Isopropanol und 10 bis 60 % (Volumen/Volumen) Glycerin umfaßt.
Außerdem kann das Lösungsmittel noch inerte Bestandteile oder Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und viskositatserhöhende Mittel. Beispiele geeigneter viskositatserhohender Mittel sind Carbopol-Harze (B.F. Goodrich Chemical Company) und pulverisiertes Siliciumdioxid. Die vereinigte Menge dieser zusätzlichen Bestandteile oder Verdünnungsmittel soll jedoch 40 % des Gesamtvolumens des angewendeten Lösungsmittels nicht übersteigen.
Ein bevorzugtes Mittel nach der Erfindung erhält man, wenn das Lösungsmittel aus 60 bis 70 % (Volumen/Volumen) Isopropanol und 10 bis 40 % (Volumen/Volumen) Glycerin besteht. Ein weiter bevorzugtes Lösungsmittel besteht aus 60 bis 70 % (Volumen/Volumen) Isopropanol und 2O bis 40 % (Volumen/Volumen) Glycerin. Ein besonders wirksames Mittel erhält man, wenn das Lösungsmittel aus 60 bis 70 % (Volumen/Volumen) Isopropanol, 20 bis 40 % (Volumen/Volumen) Glycerin und 5 bis 20 % (Volumen/Volumen) Wasser besteht. Die Bezeichnungen Gewicht/Volumen und Volumen/Volumen, wie sie hier verwendet werden, bedeuten Gewicht (g)/Volumen (ml) bzw. Volumen (ml)/Volumen (ml).
Die Ergebnisse pharmakologischer Versuche zeigen, daß die Tiefe und Dauer der Anästhesie auf negative Weise beeinflußt werden, wenn der Isopropanolgehalt des Lösungsmittels 70 % (Volumen/Volumen) übersteigt. Es wurde auch gefunden, daß das Lösungsmittel wenigstens 40 % (Volumen/Volumen) Isopropanol enthalten sollte. Außerdem ist die Anwesenheit von wenigstens 10 % (VoIu-
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raen/Volumen) Glycerin wesentlich, um Reizwirkungen des Mittels nach der Erfindung zu vermeiden.
Es kann gesagt werden, daß Lösungsmittel, die Isopropanol und Glycerin enthalten, bereits zum Auflösen von Lokalanästhetika verwendet wurden. In der Literatur findet sich jedoch keine Angabe, daß die Fähigkeit eines speziellen Lokalanästhetikums, in die unzerstörte Haut einzudringen, wesentlich durch Auflösen in einem Lösungsmittel verbessert werden kann, das bestimmte Konzentrationen an Isopropanol und Glycerin enthält. Noch findet sich in der Literatur irgendeine Angabe, daß die mögliche Hauteindringungsfähigkeit der Verbindung o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon merklich durch die Anwendung eines solchen Lösungsmittels verbessert werden kann. Tatsächlich ist die Eindringungsfähigkeit des Mittels nach der Erfindung genügend hoch, um feststellbare Mengen von o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon im Blut nach örtlicher Aufbringung auf die intakte menschliche Haut zu ergeben. In diesem Zusammenhang kann erwähnt werden, daß Adriani et al keine feststellbaren Mengen an lokalanästhetischen Mitteln·im Blut nach örtlicher Aufbringung bekannter lokalanästhetischer Präparate auf normale Haut finden konnten (siehe Seite 838 der oben erwähnten Publikation von Adriani et al).
Das Mittel nach der Erfindung sollte vorzugsweise 5 bis 15 % (Gewicht/Volumen) der Basenform der Verbindung o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon enthalten. Außerdem sollte das Mittel vorzugsweise nicht mehr von dieser Verbindung enthalten, als in dem angewendeten Lösungsmittel bei 0° C vollständig aufge-
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2A 1 0939
löst werden kann. Diese Verbindung besitzt die Formel
I """CO-CHλ"Lrirt — CH*} /-1TT
Δ Δ ό L-ri —
-0-CH9-CH-N CH
1 ^ OH
CH3 CH3
und die Eigenschaften des Hydrochlorid dieser Verbindung sind in der USA-Patentschrift 3 335 184 beschrieben. Auch ist in dieser Patentschrift ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben. Dieses Verfahren besteht in der Kondensation von o-Hydroxybutyrophenon mit Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid in alkoholischem Medium in Gegenwart von zwei Äquivalenten Natriummethanolat. Die sich bildende Base wird isoliert und mit HCl in Äthanol aus einer Lösung in Benzol ausgefällt. Die Basenform kann aus dem Hydrochlorid nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Bisher wurde keine medizinische Anwendung der Basenform der Verbindung o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon bekannt. Die pharmakologischen Versuche, die in der oben erwähnten USA-Patentschrift 3 335 184 beschrieben sind, befassen sich lediglich mit den Eigenschaften des entsprechenden Hydrochlorids, und es ist eine bekannte Tatsache, daß die lokalanästhetischen Eigenschaften von Basen und Salzen ungewöhnlich weit auseinanderliegen, unter anderem wegen der unterschiedlichen Lipidlöslichkeiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verbesserung der Fähigkeit der Basenform der Verbindung o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon, in die Haut einzudringen, und diese Methode besteht darin, daß man die Verbindung in einem Lösungsmittel auflöst, welches 40 bis 70 % (Volumen/Volumen) Isopro-
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panol und 10 bis 60 % (Volumen/Volumen) Glycerin umfaßt. Außerdem schließt die Erfindung auch eine Methode für eine Lokalanästhesie durch die Haut ein, und diese Methode besteht darin, daß man örtlich auf der Haut eine wirksame Menge des so erhaltenen Mittel aufbringt.
In der klinischen Praxis wird das Mittel nach der Erfindung örtlich auf der Haut in solchen Mengen und während solcher Zeitdauer aufgebracht, die erforderlich sind, um die erwünschte lokalanästhetische Wirkung zu erhalten. Die Aufbringungsstelle kann gegebenenfalls mit einem Verband, Pflaster oder dergleichen, wie mit einem dicht abschließenden überzug, nach der Aufbringung des Mittels bedeckt werden.
Das Mittel nach der Erfindung kann auch für herkömmliche Oberflächenanästhesie, wie für die Anästhesie offener Wunden, von Schleimhäuten usw., nach Methoden, die in der Technik für Oberflächenanästhetika bekannt sind, verwendet werden. Infolge der starken Eindringungsfähigkeit des Mittels nach der Erfindung ist es in diesen Fällen gewöhnlich ausreichend, wenn das Mittel 1 bis 5 % (Gewicht/Volumen) von o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon enthält. Das gleiche gilt, wenn das Mittel nach der Erfindung für die Anästhesie von unzerstörter, doch nicht ganz intakter Haut verwendet wird, wie beispielsweise für die Anästhesie von verbrannter oder durch Sonnenbrand beeinträchtigter Haut und für Anästhesie in Verbindung mit verschiedenen Hautkrankheiten .
Das Mittel nach der Erfindung kann nach irgendeinem geeigneten Mischverfahren hergestellt werden. Das folgende Beispiel dient der Erläuterung hiervon.
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Beispiel
10Og trockenes o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon (Base) werden bei Raumtemperatur in einen Kessel überführt. Ein Lösungsmittel, das Isopropanol, Glycerin und Wasser enthält, wird durch Vermischen von 650 ml Isopropanol, 250 ml Glycerin und 100 ml Wasser bei Raumtemperatur in einem getrennten Kessel hergestellt. Dieses Lösungsmittel wird langsam unter Rühren zu dem ersten Kessel zugesetzt. Die Zugabe wird angehalten, wenn genug Lösungsmittel zugesetzt wurde, um 1000 ml der Endzusammensetzung zu ergeben. Das erhaltene Mittel enthält somit 10 % (Gewicht/Volumen) o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon in der Form einer klaren viskosen Lösung, die stabil ist und bei einer Temperatur zwischen 0 und 30° C gelagert werden kann.
Die überraschende lokalanästhetische Aktivität des Mittels nach der Erfindung kann durch die folgenden pharmakologischen Versuche demonstriert werden.
Pharmakologische Versuche
Mehrschweinchen wurden rasiert oder mit einem Haarentfernungsmittel behandelt, wie beispielsweise Opilca^. Die Haut, die nun glatt und haarlos war, wurde mit 0,1 %-igem Desivon^ ge waschen.
Zweifach gefaltete Gaze (23 mm Durchmesser) wurde in die Test lösung getaucht und danach in einen Kunststoffbecher gegeben (Außendurchmesser 26 mm, Innendurchmesser 24 mm, innere Höhe 4 mm) .
Der Becher mit der mit der Testlösung gesättigten Gaze wurde auf dem Rücken des Tiers als ein dichter Verschluß mit Hilfe
von Pflaster (25 mm Breite), das um den Körper gewunden war, befestigt. Die Berührungszeit wurde aufgezeichnet. Nach dem Ende der Berührungszeit wurde die Berührungsstelle mit 0,1 %-
Cr)
igem Desivon^ gewaschen und mit einer Fettkreide markiert.
Mit einem scharfen Instrument (wie einer Kanüle oder einer Pinzette) wurde die Stelle 6 mal angestochen, und es wurde v/ie im intracutanen Jucktest (Bülbring-Wajda, J. Pharmacol., 1945, 85, Seite 78) auf dem Rücken des Meerschweinchens eine Registrierung vorgenommen, d.h. es wurde das Vorhandensein oder NichtVorhandensein einer charakteristischen Kräuselung der Haut des Rückens des Tieres registriert. Jedes Anstechen, das keine Hautkontraktion ergab, wurde vermerkt. Die Testlösung wurde Gruppen von vier Tieren verabreicht. Die anästhetische Wirkung wurde durch 6-maliges Stechen mit einer Nadel in der behandelten Zone in regelmäßigen Zeitabständen nach Beendigung der Aufbringungsperiode getestet. Vollständige Anästhesie entspricht somit 24 Punkten. Der Anästhesiegrad wurde nach folgender Gleichung berechnet: %
Die Testergebnisse mit verschiedenen Zusammensetzungen von o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon in dem entsprechenden Lösungsmittel sind in Tabelle I aufgeführt. Die Menge an o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon war bei allen Versuchen 1 Gewichtsteil (g), gelöst in 10 Volumenteilen (ml) durch Zugabe des Lösungsmittels, d.h. die Konzentration lag bei 10 % (Gewicht/Volumen) . Die Aufbringungszeit betrug 30 Minuten.
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JO
Tabelle I
örtliche Anästhesie der unverletzten Haut von Meerschweinchen mit o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-Base (10 % Gewicht/Volumen) , gelöst in verschiedenen Trägern (Aufbringungszeit =
30 Minuten)
Lösungsmittel, %
Volumen/Volumen Lokalanästhetische Wirkung
Isopropyl- Dauer (Minuten) der voll-
alkohol Glycerin Wasser Grad (%) ständigen Anästhesie
10 50 30 30 50
60 1) 90 1) 55 1)
25 1)
60 40 0 0 100
60· 25 30 15 100
60 20 20 20 100
65 35 10 0 100
65 25 20 10 100
65 10 10 25 100
65 5 30 100
65 35 100
70 0 75
70 10 88
70 20 100
80 0 21
90 0 67
1) Leichte Reizung der Haut bei wenigstens einem getesteten Tier.
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, zeigen die Ergebnisse einen anästhetischen Effekt ausreichender Dauer für eine klinische Verwertung.
Es sei bemerkt, daß die oben beschriebenen wertvollen Ergebnisse spezifisch für die betreffende Kombination von Vehikel und lokalanästhetxschem Mittel sind, die nach der Erfindung verwendet wird, und daß keine zufriedenstellenden Ergebnisse erhalten werden, wenn o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-Base durch einige andere Lokalanästhetika ersetzt wird. Dies wird durch
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Tabelle II nachfolgend erläutert. Diese Tabelle zeigt die Wirkungen von o-Diisopropylaminoäthoxybutyrophenon-Base (10 % Gewicht/Volumen) , Tetracain-Base (10 % Gewicht/Volumen), Benzocain-Base (10 % Gewicht/Volumen) und Lidocain-Base (20 % Gewicht/Volumen) , gelöst in einem Lösungsmittel, das aus 65 % (Volumen/Volumen) Isopropanol, 25 % (Volumen/Volumen) Glycerin und 10 % (Volumen/Volumen) Wasser besteht.
Tabelle II
örtliche Anästhesie von unverletzter Meerschweinchenhaut mit einigen Lokalanästhetika (Basen), gelöst in Isopropanol (65 % Volumen/Volumen), Glycerin (25 % Volumen/Volumen) und Wasser (10 % Volumen/Volumen) bei einer Aufbringungszeit von 30 Minuten
Lokalanästhetische Wirkung
Dauer
Dauer (Minuten) (Minuten) wenn der Vollstän-Konzen- der voll- Effekt dige Wietrat ion ständigen auf 50 % derherstel-(% Gewicht/ Grad Anästhe- gesunken lung
sie war (Minuten)
55 155 230
10 20 10
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, hatten die Lösungen von Tetracain und Benzocain keine merkliche Wirkung. Die Wirkung mit der doppelten Konzentration an Lidocain war sehr schwach und von kurzer Dauer. Im Gegensatz dazu ergab die Isopropylaminoäthoxybutyrophenon-Base eine vollständige Lokalanästhesie
4 0 9 8 ?3 / 1 (H ->
Mittel o-Diisopro-
pylaminoäth-
oxybutyrophe-
non		 Volumen) (%)
1. Lidocain
(Xyloca-
in(R))		 10 100
2. Tetracain
(Pontocain)		 20 92
3. Benzocain 10 8
4. 10 0
langer Dauer. Bei Verwendung des Mittels, welches diese letztere Verbindung enthielt, war es auch möglich, tiefe Einschnitte in den behandelten Bereich zu machen, ohne daß die Tiere Anzeichen von Schmerz zeigten.
Es sei festgestellt, daß alle eben beschriebenen Versuche mit Lösungen lokalanasthetischer Basen durchgeführt wurden. Die entsprechenden lokalanästhetischen Salze; wie die Hydrochloride, sind weniger wirksam für die Anästhesie unzarstörter Haut, und zwar unabhängig von dem speziell verwendeten Lösungsmittel. Wenn beispielsweise o-Diisoprcpylaminoäthoxy'/atyrophenon-hydrochlorid (10 % Gewicht/Volumen) , gelöst ir. einem Lösungsmittel, das 65 % (Volumen/Volumen) Isopropy!alkohol, 25 % (Volumen/Volumen) Glycerin und 10 % (Volumen/Volumen) Wasser enthält, in einem Meerschweinchentest wie oben beschrieben verwendet wurde, war es nicht möglich, eine vollständige anästhesie zu erhalten, selbst nicht nach einer Aufbringungsperiode von 60 Minuten.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    1«, Lokalanästhetisehes Mittel, dadurch gekennzeichnet,daß es aus einer Lösung von wenigstens 1 % (Gewicht/Volumen) äer Basenform der Verbindung o-DiiscpropylaminoäthoKybat-vrophenon in einem Lösungsmittel besteht, das 40 biss 70 % (Volumen/Volumen) Isopropanol und 10 bis 60 % 'volumen/Voiumer:} Glycerin umfaßt.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1r dadurch gekennzeichnet, daß sein Lösungsmittel 60 bis 70 % ί Vo luiuen/Volumen) Isopropanol und 10 bis 40, vorzugsweise 20 bis 40 % (Volumen/Volumen) Glycerin umfaßt.
    c Mittel nach Anspruch 1 uno 2- daaarch ο ei, einzeichnet, daß sein Lösungsmittel 60 bis 70 % (Vo3.-.üvien/Voluruen> Tsopropanol, 20 bis 40 % (Volumen/Volumen) Glycerin υχιά 5 bis 20 % (Volumen/Volumen) Wasser umfaßt.
    409838/ 1 04 1
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