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Hintergrund der Erfindung
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur Elektroporation,
die geeignet sind, die perkutanee Absorbierbarkeit von Arzneimitteln
etc. zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung ist auf dem Gebiet der Arzneimittel nützlich.
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Beschreibung des Standes
der Technik
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Obwohl
der Weg der perkutanen Absorption als Weg zur Verabreichung von
Arzneimitteln gilt, weil er weniger schmerzhaft als Injektionen
ist und es zusätzlich
weniger wahrscheinlich als es bei der oralen Einnahme ist, die Arzneimittel
zu vergessen, ist es auf Grund einer präventiven Funktion, die die
Haut inhärent
hat, ziemlich schwierig, perkutane Adsorption zu ermöglichen,
so dass unter den derzeitigen Umständen der Weg perkutaner Absorption
derzeit noch nicht als Mittel zum Zuführen von Arzneimitteln etabliert
ist. Als Beispiel für ein
abgeleitetes Verfahren, das das gegenwärtige Problem überwinden
soll, kann eine sogenannte Elektroporation genannt werden, gemäß der in
der Hautstruktur durch Anlegen einer Spannung Poren gebildet werden und
durch diese Poren ein Arzneimittel zugeführt wird. Vor Kurzem wurde
klar, dass bei einer solchen Elektroporation das Verhalten von Arzneimitteln
von demjenigen bei gewöhnlicher
Verabreichung verschieden ist, so dass es wünschenswert war, Zusammensetzungen
für die
perkutane Verabreichung zu entwickeln, die für eine solche Elektroporation
zu verwenden sind. Das heißt,
dass – obwohl
Elektroporation ein Mittel zur perkutanen Verabreichung von Arzneimitteln
ist – sie
alleine in einigen Fällen
zur Verabreichung eines Arzneimittels unzureichend ist und die Markteinführung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung, die diesen Effekt ausgleicht, war
erwünscht.
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Andererseits
war bislang wenig über
den Einfluss von Elektrolyten bei der Elektroporation wie einem Salz
bekannt, welcher in einer Zusammensetzung zur Elektroporation enthalten
ist. Daher war die Tatsache nicht bekannt, dass eine Zusammensetzung,
die im Wesentlichen frei von solchen Elektrolyten ist, eine hervorragende
Wirkung bei der Verabreichung eines aktiven Bestandteils mittels
Elektroporation hat, ebenso wenig wie die Tatsache, dass das Vorliegen
von Monoterpen, mehrwertigen Alkoholen oder Ähnlichem mit ihr diese Wirkung
weiter steigert.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Unter
den vorgenannten Bedingungen wurde die vorliegende Erfindung gemacht
und sie zielt darauf ab, eine Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung,
die für
Elektroporation verwendbar ist, zur Verfügung zu stellen.
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In
Anbetracht der Umstände
führten
die Erfinder umfangreiche Untersuchungen nach der Suche einer Zusammensetzung
zur perkutanen Verabreichung, die für die Elektroporation verwendbar
ist, durch, um die perkutane Permeabilität von Arzneimitteln zu steigern,
und als Ergebnis fanden die Erfinder heraus, dass solche Zusammensetzungen
durch Einstellen der Konzentration von Elektrolyten so, dass ihr
osmotischer Druck gleich oder niedriger ist als der physiologische
osmotische Druck, hergestellt werden können, und haben so die vorliegende
Erfindung gemacht. Weitere Untersuchungen haben zu der Entdeckung
geführt,
dass die Zugabe von Monoterpenen oder mehrwertigen Alkoholen die
Permeabilität
weiter steigert und so haben sie die Erfindung weiter entwickelt.
Die vorliegende Erfindung stellt also Zusammensetzungen zur Elektroporation
zur Verfügung,
die ein Arzneimittel, einen Elektrolyten und ein Monoterpen umfassen,
und bei denen die Konzentration des Arzneimittels und des Elektrolyten
so eingestellt ist, dass ihr osmotischer Druck unter dem physiologischen
osmotischen Druck liegt. Zusätzlich
stellt sie Zusammensetzungen zur Elektroporation zur Verfügung, die
darüber
hinaus einen mehrwertigen Alkohol umfassen.
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(1) Osmotischer Druck
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zur Elektroporation
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Elektroporation hat einen osmotischen Druck, der gleich oder
kleiner als der physiologische osmotische Druck ist. Das heißt, dass
im Falle von physiologischer Kochsalzlösung, durch Zugabe von 0,9%
Natriumchlorid als Elektrolyt der osmotische Druck so eingestellt wird,
dass er gleich ist wie der physiologische osmotische Druck. Im Gegensatz
dazu wird bei einer erfindungsgemäßen Elektroporation der osmotische
Druck auf ein geringeres Niveau eingestellt. Das heißt, die
erfindungsgemäße Elektroporation
ist dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an substanziellen Elektrolyten
einschließlich
des aktiven Bestandteils, nicht größer ist, als das chemische Äquivalent
von Natriumchlorid in physiologischer Kochsalzlösung. Der Ausdruck substanziell
bedeutet hier, dass die Dissoziationskonstante berücksichtigt
wird, da die Konzentration eines Elektrolyten von Bedeutung ist.
Anders ausgedrückt
können
Elektrolyten mit kleinerer Dissoziationskonstante in entsprechend
größeren Mengen
enthalten sein. In der Praxis kann die Größe des osmotischen Drucks der
Zusammensetzung bestimmt werden, indem unter Verwendung einer semipermeablen
Membran wie Cellophan untersucht wird, ob der osmotische Druck über oder
unter demjenigen von physiologischer Kochsalzlösung liegt.
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Durch
Einstellen des osmotischen Drucks auf diese Weise kann die perkutane
Permeabilität
von Arzneimitteln unter Verwendung von osmotischem Druck zusätzlich zu
Elektroporation weiter gesteigert werden. Weiterhin führt das
Begrenzen der Elektrolytmenge zu einer Begrenzung des Effekts des
Schließens
der Poren, die durch die Elektroporation gebildet werden, und ist
auch in dieser Hinsicht vorteilhaft. Daher ist die am meisten bevorzugte
Ausführungsform
eine Ausführungsform,
bei der kein anderer Elektrolyt als die aktiven Bestandteile enthalten
ist.
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(2) Bevorzugte Bestandteile
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zur Elektroporation
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Elektroporation umfasst vorzugsweise einen mehrwertigen Alkohol.
Als mehrwertiger Alkohol, der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zur Elektroporation verwendet werden kann, kann ohne besondere Einschränkung jeder
mehrwertige Alkohol verwendet werden, solange er auf ähnlichen
Gebieten wie Hautwirkstoffe zur äußeren Anwendung
gewöhnlich
verwendet wird. Bevorzugte Beispiele schließen Polyethylenglycol, 1,3-Butadiol,
Propylenglycol, Glycerin, Dipropylenglycol, Diglycerin, Sorbitol,
Mantiol und Ähnliche
ein. Unter diesen sind einer oder mehrere bevorzugt, die unter Propylenglycol,
Glycerin und 1,3-Butadiol ausgewählt
werden. Es ist bevorzugt, dass sie bei 25°C bei 1 atm. in flüssigem Zustand
vorliegen und eine Molmasse in der Größenordnung von 80 bis 200 haben.
Das liegt daran, dass sich bei der Elektroporation die perkutane
Absorbierbarkeit unter diesen Bedingungen vergrößert. Unter diesen ist ein
bevorzugterer mehrwertiger Alkohol Glycerin und/oder Propylenglycol.
Es ist besonders bevorzugt, dass der mehrwertige Alkohol nur daraus
besteht. Das liegt daran, dass dieser Bestandteil hervorragend insbesondere
die perkutane Absorbierbarkeit bei der Elektroporation vergrößert und
gleichzeitig durch zahlreiche Untersuchungen als Hautwirkstoff zur äußeren Anwendung
bekannt ist und die Sicherheitseigenschaften bereits bekannt sind.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zur Elektroporation beträgt
ein bevorzugter Gehalt an mehrwertigem Alkohol 1 bis 90 Gew.-% und
bevorzugter 5 bis 30 Gew.-%. Dieser Wert wurde im Hinblick auf die
Sicherheit des mehrwertigen Alkohols, dem Freiheitsgrad bei der
Auswahl optionaler Bestandteile für Zubereitungsformen der Zusammensetzung,
wirksame Dosis der aktiven Bestandteile und optimale Menge für die fördernde
Wirkung der perkutanen Absorption festgelegt.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Elektroporation umfasst Monoterpen. Bevorzugte Beispiele für das Monoterpen
schließen
Menthol und seine optischen Isomere, Menthon, Thymol etc. ein. Unter diesen
ist Menthol bevorzugt und 1-Menthol weiter bevorzugt. Das liegt
daran, dass unter den Monoterpenen Menthole, insbesondere 1-Menthol hervorragend
insbesondere in ihrer Wirkung des Förderns der perkutanen Absorption
bei der erfindungsgemäßen Elektroporation
sind. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur
Elektroporation ist ein bevorzugter Gehalt an Monoterpenen 0,1 bis
10 Gew.-% und bevorzugter 0,5 bis 5 Gew.-%. Das liegt daran, dass
dann, wenn zu viel Monoterpen vorhanden ist, es in einigen Fällen Reizungen verursachen,
und dann, wenn zu wenig vorhanden ist, in einigen Fällen keine
die perkutane Absorption steigernde Wirkung erzielt werden kann.
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(3) Erfindungsgemäße Zusammensetzung
zur Elektroporation
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zur Elektroporation können
neben den bevorzugten Bestandteilen, d.h. mehrwertigem Alkohol und
Monoterpenen, optional Bestandteile zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen
enthalten, die für
gewöhnliche
Zusammensetzungen zur Elektroporation in einer Größenordnung
verwendet werden, dass sie die oben genannte wesentliche Bedingung
erfüllen.
Bevorzugte Beispiele für
solche optionale Bestandteile schließen z.B. Kohlenwasserstoffe
wie Squalen, Vaseline, mikrokristallines Wachs, Ester wie Jojobaöl, Carnaubawachs
und Octyldodecylölsäure, Triglyceride
wie Olivenöl,
Rindertalk und Kokosöl,
Fettsäuren
wie Stearinsäure, Ölsäure und
Rizinolsäure,
höhere
Alkohole wie Oleylalkohol, Stearylalkohol und Octyldodecanol, anionische
Tenside wie Sulfosuccinsäureester
und Natriumpolyoxiethylenalkylsulfat, amphotere Tenside wie Alkylbetainsalze,
kationische Tenside wie Dialkylammoniumsalze, nichtionische Tenside
wie Sorbitolfettsäureester,
Fettsäuremonoglyceride,
deren Polyoxiethylenaddukte, Polyoxiethylenalkylether und Polyoxiethylenfettsäureester,
die Viskosität
bestimmende und gelbildende Wirkstoffe, Antioxidantien, Absorber
für UV-Strahlung, Farbstoffe,
Konservierungsstoffe, Puder und Ähnliches
ein. Weiterhin können
als Arzneimittel, die durch eine solche perkutane Elektroporation
verabreicht werden, solche, die gewöhnlich als medizinische Zusammensetzung
verwendet werden, ohne besondere Einschränkung angewandt werden. Z.
B. schmerzstillende, fiebersenkende, entzündungshemmende Wirkstoffe wie
Codein, Morphin, Hydromorphon, Oxicodon, Pethidin, Buprenorphinhydrochlorid,
Pentazocin und Tramadolhydrochlorid, Arzneimittel auf Proteingrundlage
wie Insulin, Carcitonin, Elcatonin, das adrenocorticotrophe Hormon
(ACTH), Nebenschilddrüsenhormon
(PTH), Selektin, Oxitocin, Angiotensin, β-Endorphin, Vassopressin, Glucagon,
Somatostatin, das das Freisetzungshormon für das Luteinisierungshormon
(LH-RH), Enkephalin, Neurotensin, Vorhof-Natrium-diuretisches Peptid
(ANP), Wachstumshormon, Bradykinin, die P-Substanz, Dynorphin, das schilddrüsenstimmulierende
Hormon (TSH), Prolactin, G-CSF, Glutathionperoxidase, Superoxiddismutase (SOD),
Desmopressin, Somatomedin, das melanocytstimmulierende Hormon (MSH),
das mit dem Calcitoningen verwandte Gen (CGRP), Endothelin und thyrotropinfreisetzendes
Hormon (TRH), Interleukine, Interferone, gerinnungshemmende Arzneimittel,
gefäßerweiternde
Mittel, Argatoban als antiarterisklerotisches Arzneimittel, Sarpogrelathydrochlorid,
Natriumberaprost, Limaprost, Alfadex und Cilostazol und Ähnliche.
Diese Arzneimittel müssen
in erforderlichen Mengen im Lauf der Zeit verabreicht werden, so
dass sie zu den Eigenschaften der perkutanen Verabreichung passen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zur Elektroporation werden in Herstellungsformen überführt, die
mit den physiologischen Eigenschaften der aktiven Bestandteile im
Einklang stehen, wie Lösungen,
Emulsionen, halbfeste Stoffe und Feststoffe, indem die vorgenannten
wesentlichen Bestandteile, bevorzugten Bestandteile, optionalen
Bestandteile und aktiven Inhaltsstoffe entsprechend konventioneller
Verfahren behandelt werden, und sie werden bei der Elektroporation
verwendet. Das heißt,
dass durch Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Arzneimittel
als aktive Bestandteile perkutan durch Elektroporation verabreicht
werden können.
Bei der Elektroporation werden sie zusammen mit einer Vorrichtung
zur Elektroporation verwendet. Unter den vorgenannten Zubereitungsformen
schließen
bevorzugte Zubereitungsformen Formen wässrige Zubereitungen ein und
besonders bevorzugt sind eine Zubereitungsform in wässriger
Lösung,
eine Zubereitungsform als wässriges
Gel und eine Zubereitungsform als Emulsion.
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(4) Erfindungsgemäße Einheit
zur äußerlichen
Verabreichung eines Arzneimittels auf der Haut
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Die
Einheit zur äußerlichen
Verabreichung von erfindungsgemäßen Arzneimitteln
auf der Haut schließt die
Zusammensetzung zur Elektroporation und eine erfindungsgemäße Vorrichtung
zur Elektroporation in Kombination ein. Die Vorrichtung ist nicht
besonders eingeschränkt,
insoweit sie gewöhnlich
zu einem solchen Zweck verwendet wird, und z.B. solche Vorrichtungen,
wie sie in der japanischen Patentoffenlegungsschrift mit der Veröffentlichungsnummer
Hei 11-507341 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung), in der japanischen
Patentoffenlegungsschrift mit der Veröffentlichungsnummer Hei 11-505445
(Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
in der japanischen Patentoffenlegungsschrift mit der Veröffentlichungsnummer
Hei 10-502827 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung), in der japanischen
Patentoffenlegungsschrift mit der Veröffentlichungsnummer Hei 11-503349
(Offenlegung einer japanischen Übersetzung),
in der japanischen Patentoffenlegungsschrift mit der Veröffentlichungsnummer
Hei 08-511680 (Offenlegung einer japanischen Übersetzung), in der japanischen
Patentoffenlegungsschrift mit der Veröffentlichungsnummer Hei 03-503416 (Offenlegung
einer japanischen Übersetzung)
etc. beschrieben werden, können
verwendet werden. Weiterhin können
die kommerziell erhältlichen
Vorrichtungen für
solche Elektroporationen ECM-600, hergestellt von BTX Co., GENE
PULSER, hergestellt von BioRad Co., etc. einschließen. Diese
können
ebenfalls verwendet werden. Die Elektroporation kann unter Bedingungen
durchgeführt
werden, die den konventionell bekannten Bedingungen ähnlich sind,
und diese Bedingungen können
geeignet geändert
werden.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 ist
ein Diagramm, das den in den Beispielen 1 und 2 verwendeten Apparat
zur Elektroporation zeigt.
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Bestes Verfahren
zur Durchführung
der Erfindung
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Im
Folgenden wird die vorliegende Erfindung mit Hilfe von Beispielen
genauer beschrieben.
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Referenz
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Beispiele 1 und 2
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Entsprechend
der in der Tabelle 1 unten aufgeführten Rezepturen wurden Zusammensetzungen
zur Elektroporation hergestellt. Als markiertes Modellarzneimittel
wurde 1 mM Natriumcalcein verwendet. Sie wurden gerührt und
gelöst,
um Zusammensetzungen (flüssige
Agenzien) zur erfindungsgemäßen Elektroporation herzustellen.
Die Zusammensetzungen zur Elektroporation wurden im Hinblick auf
ihre Wirkung, perkutane Absorption zu steigern, mittels eines Tests
für die
perkutane Absorption unter Verwendung einer Franz-Zelle gemessen.
Genauer wurde an eine Franz-Zelle 1 eine Hautprobe 2,
die vom Unterleib einer haarlosen Ratte gewonnen worden war und
von der das Unterhautfett entfernt worden war, mit der Keratinschicht
in Richtung zur Donorseite zum Abtrennen befestigt. Die Empfängerseite
wurde mit physiologischer Kochsalzlösung 3 gefüllt, während die
Donorseite mit 3 mL der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Elektroporation 4 gefüllt wurde.
Die Empfängerseite
wurde mit 1200 Upm mit dem Rührer 6 unter
Verwendung eines Sternkopfrührers 5 gerührt. Nach
einer bestimmten Zeit wurde jeweils ein 0,3 mL Aliquot gesammelt,
dieselbe Menge physiologischer Kochsalzlösung zugegeben und die perkutane
Durchlässigkeit
untersucht. Die Menge an Natriumcalcein wurde unter Verwendung eines
Fluorometers gemessen. Die Elektroporation wurde unter den Bedingungen
bei der Verwendung des von BioRad hergestellten GENE PULSERs durchgeführt, mit
einem Spannungspulsgenerator 7 bei 300 V bei einer Kapazität eines
Kondensators von 25 μF,
wobei in den ersten 5 Minuten von 60 Minuten 10 Pulse (0,5 Minuten-Intervalle)
angewandt wurden und die Spannung für die übrigen 55 Minuten abgeschaltet
wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 als kumulierte Permeationsmenge
(nmol/cm2) über 6 Stunden gezeigt. Daraus
ist zu ersehen, dass die perkutane Permeabilität in einem Bereich begünstigt wird,
in dem der osmotische Druck der Zusammensetzung gleich oder geringer
ist als der physiologische osmotische Druck. Dieser Apparat ist
in 1 dargestellt.
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Beispiele 3 bis 6
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Zusammensetzungen
(flüssige
Agenzien) zur erfindungsgemäßen Elektroporation
wurden durch variieren der Konzentration von Propylenglycol entsprechend
der unten aufgezeigten Rezepturen hergestellt Das heißt, die
Bestandteile der Rezepturen wurden gerührt und gelöst, um die Zusammensetzungen
zu erhalten. Deren kumulierte Permeationsmenge in einer bis 3 Stunden
wurde auf dieselbe Art wie in den Beispielen 1 und 2 gemessen. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Aus ihr wird ersichtlich,
dass für
den mehrwertigen Alkohol eine optimale Konzentration existiert und
der Gehalt an mehrwertigem Alkohol beträgt vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-%.
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Beispiel 7
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Gemäß der unten
gezeigten Rezeptur wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Elektroporation
hergestellt. Das heißt,
dass die Bestandteile der Rezeptur gerührt und gelöst wurden, um eine Zusammensetzung
zur Elektroporation zu erhalten. Diese hatte eine kumulierte Menge
der Arzneimitteldurchlässigkeit
von 0,252 in einer Stunde, 138,9 in zwei Stunden und 388,8 in drei
Stunden, was aufzeigte, dass es vorteilhaft ist, dass die Zusammensetzung
Monoterpen enthält.
| Wasser | 47
Gewichtsanteile |
| Natriumcalcein | 1
mM |
| Propylenglycol | 50
Gewichtsanteile |
| Menthol | 3
Gewichtsanteile. |
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Beispiel 8
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Gemäß der unten
gezeigten Rezeptur wurde eine Zusammensetzung zur Elektroporation
hergestellt. Das heißt,
dass die Bestandteile der Rezeptur gerührt und gelöst wurden, um eine Zusammensetzung
zur Elektroporation zu erhalten. Diese hatte eine kumulierte Menge
der Arzneimitteldurchlässigkeit
von 13,4 in einer Stunde, 73,1 in zwei Stunden und 179,7 in drei
Stunden, was aufzeigte, dass es vorteilhaft ist, dass Glycerin auch
als mehrwertiger Alkohol vorteilhaft ist.
| Wasser | 50
Gewichtsanteile |
| Natriumcalcein | 1
mM |
| Glycerin | 50
Gewichtsanteile. |
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Beispiel 9
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Gemäß der unten
gezeigten Rezeptur wurde eine Zusammensetzung zur Elektroporation
hergestellt. Das heißt,
dass die Bestandteile der Rezeptur gerührt und gelöst wurden, um eine Zusammensetzung
zur Elektroporation zu erhalten.
| Wasser | 69
Gewichtsanteile |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Glycerin | 30
Gewichtsanteile. |
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Beispiel 10
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Gemäß der unten
gezeigten Rezeptur wurde eine Zusammensetzung zur Elektroporation
hergestellt. Das heißt,
dass die Bestandteile der Rezeptur gerührt und gelöst wurden, um eine Zusammensetzung
zur Elektroporation zu erhalten.
| Wasser | 69
Gewichtsanteile |
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Propylenglycol | 30
Gewichtsanteile. |
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Beispiel 11
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Gemäß der unten
gezeigten Rezeptur wurde eine Zusammensetzung zur Elektroporation
hergestellt. Das heißt,
dass die Bestandteile der Rezeptur gerührt und gelöst wurden, um eine Zusammensetzung
zur Elektroporation zu erhalten.
| Wasser | 69
Gewichtsanteile |
| Insulin | 1
Gewichtsanteil |
| Propylenglycol | 30
Gewichtsanteile. |
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Beispiel 12
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Gemäß der unten
gezeigten Rezeptur wurde eine Zusammensetzung zur Elektroporation
hergestellt. Das heißt,
dass die Bestandteile A der Rezeptur zu den Bestandteilen B der
Rezeptur zugegeben wurden und das Gemisch gerührt, dispergiert und gelöst wurde,
um eine Zusammensetzung (Emulsion) zur Elektroporation zu erhalten. A
| Phosphatidylcholin | 30
Gewichtsanteile |
| Cholesterin | 30
Gewichtsanteile |
B
| Buprenorphinhydrochlorid | 1
Gewichtsanteil |
| Wasser | 39
Gewichtsanteile. |
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann eine Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung
zur Verfügung
gestellt werden, die zur Elektroporation geeignet ist und die vorliegende
Erfindung ist auf dem Gebiet der Arzneimittel nützlich.
