DE60105283T2

DE60105283T2 - Zusammensetzungen die molekulares iod enthalten

Info

Publication number: DE60105283T2
Application number: DE60105283T
Authority: DE
Inventors: Uri Wormser; Amnon Sintov
Original assignee: Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 2000-03-22
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: US6926913B2; EP1280538A2; DE60105283D1; WO2001070242A2; AU2001244504A1; EP1280538B1; IL135222A0; CA2402401A1; US20040081707A1; WO2001070242A3; IL135222A; CA2402401C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Iod-Formulierung, die aus Tetraglycol (Glycofurol, Tetrahydrofurfurylalkohol-Polyethylengiycolether) (TG) als ein Lösemittel für moleklares Iod (I₂) zusammengesetzt ist. Die Einzigartigkeit der Formulierung ist, dass die molekulare Iod-Lösung in TG selbst in Gegenwart von Wasser in dem Präparat stabil bleibt, im Gegensatz zu anderen Iod-Lösemitteln, wie beispielsweise Ethanol, in denen Iod nach Zugabe von Wasser ausfällt.
Dieses Präparat besitzt im Vergleich zu gegenwärtig erhältlichen Iod-Präparaten potente antiseptische Eigenschaften. Zusätzlich besitzt die vorgeschlagene Formulierung potente gegenreizende Eigenschaften. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Behandlung mit Povidon-Iod nach Exposition die Haut gegen chemische und thermische Stimuli schützt. Es ist gezeigt worden, dass eine topische Behandlung mit Povidon-Iod 10 min nach einer Senfgas-Exposition die Haut signifikant gegen das Reizmittel schützte, während ein längerer Zeitabstand von 20 min ebenfalls, aber in geringerem Ausmaß, wirksam war. Die vorliegende Iod-Formulierung war allerdings ebenfalls bei einem Zeitabstand von 30 min (und 45 min in geringerem Ausmaß) zwischen Exposition und Behandlung wirksam. Thermische Verbrennungen werden ebenfalls durch das vorliegende Iod-Präparat vorteilhaft beeinflusst. Eine Exposition der Haut mit heißem Wasser und anschließende topische Behandlung mit Iod verringerte den Gewebeschaden im Vergleich mit der nicht behandelten Fläche.
Iod und Iodkomplex-Präparate werden in der Human- und Tiermedizin häufig als Desinfektionsmittel verwendet. Iod hat eine starke bakterizide und fungizide Wirkung und ist ebenfalls gegen Viren wirksam. Sie werden als topische antiseptische Agenzien zur Behandlung kleiner Wunden, Abschürfungen und anderer Hautläsionen, wie beispielweise Herpes simplex verwendet. Sie werden für eine präoperative Behandlung von zu operierender Hautbereichen verwendet. Iod-Präparate werden ebenfalls in der Veterinär medizin als Desinfektionsmittel zur Behandlung des Euters nach dem Melken verwendet. Iod wird ebenfalls zur Trinkwasser- und Badewasserdesinfektion wirksam verwendet (Martindale, The extra pharmacopoeia, 28. Edition, Eds.: Reynolds, J. E. F. und Prasad, A. B., The Pharmaceutical Press, London, 1982, Seiten 862–864).
Topische Iod-Präparate besitzen eine gegenreizende Aktivität bei Rheumatismus, Tenosynovitis und Entzündungskrankheiten des peripheren Nervensystems und der Muskeln (Martindale, The extra pharmacopoeia, 28. Edition, Eds.: Reynolds, J. E. F. und Prasad, A. B., The Pharmaceutical Press, London, 1982, Seiten 862–864). Zusätzlich wurde die ausgeprägte gegenreizende Aktivität von Iod gegen Hautirritationen gezeigt, die von chemischen und thermischen Stimuli verursacht sind. Eine Behandlung nach Exposition mit einem topischen Povidon-Iod Präparat führte zu einem signifikanten Schutz gegen Senfgas-(sulfur mustard, SM)-induzierten Hautläsionen (Wormser et al. Arch. Toxicol. (1997) 71, 165–170). Ein hohes Maß an Schutz wurde bei Zeitabständen zwischen 5 und 10 Minuten zwischen Exposition und Behandlung erreicht, während bei einem 20 minütigem Zeitabstand Iod eine wesentlich schwächere Wirkung besaß. Iod war ebenfalls gegen andere Hautreizmittel wie beispielsweise Mechlorethamin, Divinylsulfon, Iodessigsäure und Cantharidin wirksam (Wormser et al. Arch. Toxicol. (1997) 71, 165–170). Zusätzliche Untersuchungen haben die gegenreizende Aktivität von Povidon-Iod gegen thermische Stimuli beim Menschen gezeigt (Wormser, Burns (1998) 24, 383). Die Erfahrungen mit Patienten mit Verbrennungen nach Unfällen (meistens 1. Grad; durch heißes Wasser oder Öl oder heißen Dampf verursacht) haben gezeigt, dass eine topische Applikation von Povidin-Iod Salbe sofort nach dem Stimulus das Ausmaß der Hautläsionen verringerte. Je kürzer der Zeitabstand zwischen Stimulus und Behandlung, desto besser war der erzielte Schutz, nämlich mehr als 3 min nach dem Hitze-Stimulus kann das Povidon-Iod Präparat keine signifikante Hilfe mehr leisten (Wormser, Burns (1998) 24, 383).
Iod ist ein essenzielles Spurenelement in der Nahrung. Ein Iodmangel kann zur Entwicklung eines Kropfes führen. Das tägliche benötigte Minimum eines Erwachsenen beträgt 100 μg, das über Nahrung oder Trinkwasser aufgenommen werden sollte (Martindale, The extra pharmacopoeia, 28. Edition, Eds.: Reynolds, J. E. F. und Prasad, A. B., The Pharmaceutical Press, London, 1982, Seiten 862–864). Iod und Iodid werden zusammen mit Thyreostatika in der präoperativen Behandlung der Thyreotoxikose verwendet. Der Patient wird euthyreot mit einem antithyreoidalen Agens gemacht und Iod oder Iodide werden dann zu der Therapie für etwa 10–12 Tage vor der Thyreoidektomie hinzugefügt. Eine Behandlung mit Iod oder Iodiden kann ebenso postoperativ fortgesetzt werden. Wässrige Iod-Lösungen werden für diese Arten der Behandlung verwendet (Martindale, The extra pharmacopoeia, 28. Edition, Eds.: Reynolds, J. E. F. und Prasad, A. B., The Pharmaceutical Press, London, 1982, Seiten 862–864).
Molekulares Iod (I₂) ist in Wasser praktisch unlöslich, außer Iodid (Natrium- oder Kaliumsalze) liegt in der Lösung vor, so dass ein wasserlösliches I₃ ^– Ion sich bilden kann. Iod kann in Ethanol gelöst sein, aber in Gegenwart von Wasser fällt Iod aus, folglich muss eine Iod-Tinktur (die Ethylalkohol und Wasser enthält) ebenfalls Iodid enthalten, um I₃ ^– für ein geeignetes Lösen zu bilden. Polyethylenglycol-400 kann ebenfalls I₂ lösen, aber in Gegenwart von Wasser fällt das Iod aus. Eine Inkubation bei Raumtemperatur für etwa 24 Stunden löst den Niederschlag, allerdings ist diese Formulierung weniger wirksam als die vorgeschlagene Iod-Formulierung, wie es später gezeigt wird. Abgesehen davon, dass sie für eine topische Verwendung ungeeignet sind, sind andere organische Lösemittel, die in der Lage sind Iod zu lösen, wie Tetrachlorkohlenstoff, Diethylether oder Chloroform, nicht mit Wasser mischbar und können keine wässrige Lösung bilden.
Die negative Ladung von I₃ ^– kann seine Penetration durch biologische Membranen und Schranken einschränken, folglich ist seine Wirksamkeit als antiseptisches Mittel oder Gegenreizmittel beschränkt. Nichtsdestotrotz ist ein Lösemittelsystem, das I₂ ohne Zugabe von Iodid lösen könnte und folglich das molekulare Iod in seiner nichtgeladenen Form d. h. I₂ bewahrte, penetrierbarer und besitzt eine stärkere chemische Aktivität als Oxidationsmittel und ist deshalb sowohl in seinen antiseptischen als auch in seinen gegenreizenden Aktivitäten wirksamer.
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Iod (I₂) Formulierung bereit, die aus in Tetraglycol (Glycofurol, Tetrahydrofurfurylalkohol-Polyethylenglycolether) (TG) gelöstem festen Iod zusammengesetzt ist, worin besagtes Iod in einer Konzentration bezogen auf die gesamte Formulierung zwischen 0,00001 und 50% vorliegen kann. Wasser kann, ohne die Löslichkeit von Iod in TG zu beeinträchtigen, zugefügt werden und folglich kann besagte Zusammensetzung des Weiteren ein wässriges Verdünnungsmittel enthalten, wodurch TG in einer Konzentration zwischen 1 und 100% bezogen auf die gesamte Formulierung vorliegen kann. Zur Herstellung einer Salbe kann ein Polymer (zum Beispiel Poloxamer 407) und/oder ein Phospholipid (Lipoid 75-3) zugefügt werden.
Tatsächlich waren Iodid-haltige Präparate (wie beispielsweise 2% I₂, 2,4% NaI, 47% Ethanol, Wasser bis zu 100%) weniger wirksam als Präparate, in denen Iod in TG gelöst war.
Es ist beachtenswert, dass Iod (2% Konzentration) in Polyethylenglycol (PEG)-400 gelöst werden kann. Diese Formulierung besitzt ebenfalls gegenreizende Aktivität gegen SM. In Gegenwart von Wasser fällt Iod aus und löst sich wieder nach einer Inkubation bei Raumtemperatur über Nacht. Allerdings ist die gegenreizende Aktivität der wasserhaltigen PEG-Formulierung wesentlich schwächer als die von TG : Wasser 50% : 50%.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Povidon-Iod (Polyvinylpyrrolidon-Iod Komplex) (PVP-I) ebenfalls in TG oder einem TG-Wasser-System gelöst, folglich können ähnliche Anwendungen und Formulierungen mit PVP-I angewandt sein. Tatsächlich war PVP-I weniger wirksam als I₂ (beide Oxidationsmittel in TG und Wasser gelöst) gegen chemische und thermische Verbrennungen im behaarten Meerschweinchen-Hautmodell.
Die oben erwähnten Studien, die Haut-Gegenreizungen betreffen, wurden mit einem handelsüblichen Povidon-Iod Präparat, das aus Wasser, Polyethylenglycolen und einem Puffersystem zusammengesetzt war, durchgeführt. Wie oben erwähnt, besteht die schützende Wirkung dieses Präparats gegen Senfgas innerhalb von 10 Minuten nach Exposition und in geringerem Ausmaß bei einem Zeitabstand von 20 Minuten zwischen Exposition und Behandlung. Andere Formulierungen von Povidon-Iod oder Iod haben sich nicht als wirksamer herausgestellt. Allerdings schützte eine Behandlung nach Exposition mit den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung signifikant gegen Senfgas-induzierte chemische Verbrennungen bei einem Zeitabstand von 15 und 30 Minuten zwischen Exposition und Behandlung. Ein gewisses Maß an Schutz, wenn auch geringer als bei den kürzeren Zeitabständen, wurde bei einem längeren Zeitabstand von beispielsweise 45 min zwischen Exposition und Behandlung erzielt und selbst bei einem 60 min Zeitabstand wurde ein gewisses Maß an Schutz beobachtet.
Die Überlegenheit der gegenreizenden Wirkung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung hatte sich ebenfalls bei thermischen Verbrennungen bestätigt. Von den gegenwärtig erhältlichen Formulierungen von Povidon-Iod ist gezeigt worden, dass sie bei Menschen wirksam sind, vorausgesetzt die betroffene Haut wurde innerhalb von 2–3 min nach der Hitze-Exposition behandelt (Wormser, Burns (1998) 24, 383). Allerdings zeigten die Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung eine stärkere gegenreizende Aktivität gegen thermische Stimuli bei einem Zeitabstand von 8 min zwischen Exposition und Behandlung (in einer Fallstudie). Zusätzlich zeigten Tierversuche die schützende Wirkung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegen thermische Stimuli, wohingegen verschiedene Povidon-Iod Präparate in Tierversuchen nicht wirksam waren.
Die vorliegende Erfindung besitzt stärkere antiseptische Eigenschaften als gegenwärtig im Handel verfügbare Iod-Präparate, insbesondere sind aufgrund der bakteriziden Wirkung geringere Iod-Konzentrationen bei Verwendung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den verfügbaren Formulierungen erforderlich. Diese Wirkung wurde mit verschiedenen Bakterienarten getestet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf TG als einen Träger für molekulares Iod und/oder als eine Komponente in einer Iod-Formulierung. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf TG als einen Träger für Iod als molekulares Iod (I₂) aber ebenfalls als einen Träger von Iod-haltigen und insbesondere I₂-freisetzenden Präparaten, einschließlich aber hierauf nicht beschränkt, auf Povidon-Iod, wo Iod oder Iodid nicht kovalent an ein Molekül oder Makromolekül gebunden ist.
Die gegenreizenden Eigenschaften der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können für eine prophylaktische Behandlung und Behandlungen nach Exposition gegen alle Arten von Faktoren, die Schäden an Haut, Auge und mukösen Geweben verursachen, genutzt sein. Zusätzlich zu der oben erwähnten schützenden Wirkung gegen chemische und thermische Verbrennungen können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegen alle Arten von hautreizenden Faktoren wie Chemikalien einschließlich Säuren, Basen, Stickstoff-Senfgase, Alkylierungsmittel wie Cantharidin und Iodacetat, korrosive Chemikalien, oberflächenaktive Substanzen; extreme Temperaturen einschließlich heißes Metall, Holz, Kunststoff, Wasser, Öl, Dampf und Gas, Feuer, niedrige Temperaturen, verursacht durch kaltes Wetter, Flüssiggas, wie Luft und Stickstoff; alle Arten von Bestrahlungsquellen einschließlich ionisierender und ultravioletter A, B und C Strahlen; alle Arten von mechanischer Irritation; irritierende Faktoren biologischen und/oder natürlichen Ursprungs einschließlich Bakterien, Viren, Pilze, Prionen, Mykoplasmen und alle Arten von Parasiten, Protozoa, Metazoa verwendet sein. Die gegenreizende Aktivität der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ebenfalls für eine Reihe an Hauterkrankungen einschließlich Psoriasis, Akne, verschiedenen Arten von Dermatitis und Ausschlägen von Vorteil sein. Sie können ebenfalls zur Behandlung von Irritationen und Erkrankungen des Auges und mukösen Geweben verwendet sein.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur Förderung vom Heilungsprozesses von Haut, Auge und mukösen Geweben verwendet sein. Eine topische Behandlung mit den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann zur Verkürzung des Heilungsprozesses von geschädigtem Gewebe, das von verschiedenen irritierenden Faktoren oder von pathogenen Agenzien verursacht ist, angewandt sein.
Zusätzlich zur topischen Verwendung bei Schleimhäuten wurde von Iod berichtet, dass es topisch als Gegenreizmittel bei Rheumatismus, Tenosynovitis und bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten des peripheren Nervensystems und der Muskeln angewandt wird (Martindale, The extra pharmacopoeia, 28. Edition, Eds. Reynolds, J. E. F. und Prasad, A. B., The Pharmaceutical Press, London, 1982, Seiten 862–864). Aufgrund ihrer Vorteile gegenüber anderen Präparaten können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ebenso für derartige Erkrankungen verwendet sein.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können als antiseptisches Agens, wie hier in den Beispielen beschrieben, eingesetzt sein. Die Formulierung kann ebenso gut als eine Komponente in Zahnpasta und/oder Mundwasser verwendet sein. Die Formulierung kann ebenso ein Desinfektionsmittel für Trinkwasser sein. Sie könnte ebenfalls als Schutzmittel im Falle einer Exposition mit radioaktiven Isotopen (¹²⁵I, ¹³¹I) zweckdienlich sein.
Zusammengefasst können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung in den verschiedenen medizinischen Disziplinen einschließlich Human- und Veterinärmedizin verwendet sein. Allgemeiner, die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in allen Fällen verwendet sein, in denen Iod beteiligt ist, einschließlich aber nicht darauf beschränkt, Medizin, industrielle Prozesse, Nahrungsergänzungsmittel, Diagnostika und für Zwecke im Umweltbereich.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein System bereit, das molekulares Iod oder Verbindungen, die molekulares Iod in Konzentrationen zwischen 0,00001%–50% I₂ freisetzen, und TG in einer Konzentration zwischen 1 und 99% in einem verträglichen Träger, insbesondere in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.
Der phamazeutisch verträgliche Träger ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus einer Öl/Wasser- oder einer Wasser/Öl-Emulsion, einer Lösung, einer Suspension, einem Gel, einer Salbe, einem Pflaster oder einem Aerosol. Der bevorzugte Träger ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Lösungen, Gelen und waschfesten Salben.
In Ausführungsformen, worin die Zusammensetzung ein Gel oder eine waschfeste Salbe ist, sind die Gelbildner vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Polysacchariden wie Cellulose-Derivate, Acrylpolymeren, Proteinen, Polyvinylen, wie Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylalkohol, Polyhydroxy-Verbindungen wie Poloxamere, Polyethylenglycole (PEG) und Makromolekülen, bestehend aus PEG und Fettalkoholen wie Cetostearylalkohol, in ihren molekularen Strukturen. Die bevorzugten Gelbildner sind Polyvinylalkohole und Poloxamere.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird besagtes molekulares Iod aus einem Iod-haltigen und/oder Iod-bildenden Agens freigesetzt, das vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cadexomer-Iod, Diiodhydrin, Domiodol, Iodwasserstoffsäure, iodiertes Glycerin, Iodoform und Povidon-Iod.
Während die Erfindung nun in Verbindung mit bestimmten bevorzugten Ausführungsformen in den folgenden Beispielen und mit Bezug auf die begleitenden Figuren beschrieben wird, so dass die Aspekte davon voll und ganz verstanden und beurteilt werden können, ist es aber nicht beabsichtigt, die Erfindung auf diese besonderen Ausführungsformen zu beschränken. Es ist im Gegenteil beabsichtigt, alle Alternativen, Modifikationen und Entsprechungen abzudecken, wie sie im Rahmen der Erfindung umfasst und in den anhängigen Ansprüche definiert sind. Daher dienen die folgenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen beinhalten, zur Darstellung der praktischen Umsetzung dieser Erfindung, wobei es zu verstehen ist, dass die gezeigten Einzelheiten als Beispiele und nur zum Zwecke der Veranschaulichung von bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dienen und dargestellt sind, um die vermutlich zweckdienlichste und am einfachsten zu verstehende Beschreibung der Formulierungsverfahren wie auch die grundlegenden und begrifflichen Aspekte der Erfindung zu liefern.
Zeichnungen
1 ist eine graphische Darstellung der schützenden Wirkung von Iod gegen SM-induzierte Haut;
2 ist eine graphische Darstellung der Wirkung der Anwendungsdauer von Iod auf die schützende Wirkung gegen SM-Hauttoxizität;
3 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Lidocain auf einen Iod-induzierten Schutz gegen SM-Hauttoxizität;
4 ist eine graphische Darstellung der Wirkung des Iod-Trägers auf SM-induzierte Hauttoxizität;
5 ist eine graphische Darstellung der schützenden Wirkung von Iod gegen SM-Dampf;
6 ist eine graphische Darstellung der schützenden Wirkung von Iod gegen thermische Verbrennungen;
7 ist eine graphische Darstellung des MIC von 2% Iod in den TG-haltigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für E. coli, Bacillus subtilis und Ps. Putida;
7a ist eine weitere graphische Darstellung des MIC einer 2% Iod in den TG-haltigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für E. coli, Bacillus subtilis und Ps. Putida;
8 ist eine vergleichende graphische Darstellung des MIC von 2% Iod in Ethanol für E. coli, Bacillus subtilis und Ps. Putida;
9 ist eine graphische Darstellung des MIC einer 2% wässrigen NaI-haltigen Zusammensetzung für E. coli, Bacillus subtilis und Ps. Putida;
10 ist eine graphische Darstellung des MIC von Iod in einer TG-haltigen 10% Povidon-Iod Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für E. coli, Bacillus subtilis und Ps. Putida;
11 ist eine vergleichende graphische Darstellung des MIC einer PEG-haltigen 10% Povidon-Iod Zusammensetzung für E. coli, Bacillus subtilis und Ps. Putida;
12 ist eine graphische Darstellung der schützenden Wirkung von Iod gegen Hautläsionen, die von SM verursacht sind;
13 ist eine graphische Darstellung der schützenden Wirkung von Iod gegen thermische Verbrennungen;
14 ist eine graphische Darstellung der schützenden Wirkung von unterschiedlichen Iod-Konzentrationen gegen UV-Bestrahlung (5 min Prophylaxe);
15 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von unterschiedlichen Iod-Konzentrationen gegen UV-Bestrahlungen (10 min Prophylaxe);
16 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von unterschiedlichen Iod-Konzentrationen gegen UV-Bestrahlung (30 min Prophylaxe); und
17 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Iod gegen UV-Bestrahlung.
Beispiel 1: Schützende Wirkung von Iod gegen Senfgas-(SM)-induzierte Hautverbrennungen im behaarten Meerschweinchen-Modell
Versuchsdurchführung: Die Rücken von behaarten Meerschweinchen (männlich, Danken Hartley, 650–850 g) wurden 24 Stunden vor dem Versuch rasiert. Die Tiere wurden mit 30 mg/kg Natrium-Pentobarbital ip narkotisiert. Die Rücken wurden mit nassem, weichem, weißem Papier gereinigt und konnten vor Versuchsbeginn trocknen. Sechs Stellen (drei auf jeder Seite) eines jeden Rückens wurden 1 μl (1,2 mg) SM exponiert. Ein Milliliter flüssiges Iod (2% in TG: Wasser 1 : 1) wurde auf drei Expositionsstellen eines jeden Tieres appliziert, während die anderen 3 SM-exponierten Stellen eines jeden Tieres unbehandelt blieben (Kontrolle). Iod wurde in Behältern appliziert, die mit dem folgenden Verfahren konstruiert wurden. Ein Kunststoffschlauchstück (Innendurchmesser 1,7 cm) wurde abgeschnitten, um einen zylindrischen Behälter mit offenen Enden zu bilden und eine dünne Schicht handelsüblicher Silikondichtungsmasse wurde auf eine Schnittfläche des Behälters aufgetragen. Der Behälter wurde dann auf dem Tierrücken befestigt, so dass die Flüssigkeit im Behälter nicht ausläuft. In allen Fällen der Iod-Behandlung, wurden die Behälter vor der Exposition konstruiert, während SM in die Behältermitte appliziert wurde. Zu den angegebenen Zeitabständen nach Exposition (Zahlen unter den Balken) wurde Iod 2 Stunden appliziert. Am Ende des Verfahrens wurde das flüssige Iod abgesaugt und der Behälter von der Haut entfernt. Fotos wurden nach 2 Tagen mit einer Digitalkamera aufgenommen und die Läsionen wurden mit Hilfe der ulzerierten Fläche bewertet. Im Allgemeinen wurde jeder Versuch mit 8 Meerschweinchen durchgeführt, von denen 2 ausschließlich als Kontrolle dienten, nämlich alle 6 Applikationsstellen waren nicht mit Iod behandelt und 6 Tiere wurden SM-exponiert und mit Iod behandelt, wie es oben beschrieben ist. Die Ergebnisse sind angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung mit Hilfe des parameterfreien Kruskal-Wallis-Tests und Dunnetts Test für den multiplen Vergleich für eine statistische Bewertung der Unterschiede zwischen Kontrolle (nur SM) und Iod-behandelter Haut. Anzahl der getesteten Hautstücke waren folgende: nur SM (n = 59); Abstand zwischen Exposition und Behandlung 15 min (n = 9) und 30 min (n = 18).
Ergebnisse: 1 zeigt, dass eine Postexpositionsbehandlung mit einem Iod-TG Präparat (2% I₂ in TG/Wasser 1 : 1) eine von SM verursachte ulzerierte Fläche verglichen mit einer unbehandelten Fläche verringerte. Bei Zeitabständen von 15 und 30 min zwischen Exposition und Behandlung war die ulzerierte Fläche um 90,7% (p < 0,001) beziehungsweise 84% (p < 0,001) verringert.
Beispiel 2: Wirkung der Dauer der Iod-Behandlung auf das Ausmaß an Schutz in dem behaarten Meerschweinchen-Modell
Die Versuchsdurchführung war der in Beispiel 1 beschriebenen Durchführung ähnlich, allerdings erfolgten folgende Modifikationen. Der Zeitabstand zwischen SM-Exposition und Iod-Behandlung betrug 30 min. Für die angegebenen Zeiträume verblieb flüssiges Iod (2% in TG : Wasser 1 : 1) in den Behältern, dann wurde die Flüssigkeit abgesaugt und die Behälter entfernt. Photos und die Abschätzung der ulzerierten Flächen wurden 5 Tage nach der Behandlung gemacht. Die Differenz zwischen 180 min Behandlung und Kontrolle (nur SM) wurde mit Hilfe des Mann-Whitney-Tests bewertet. Die Zahlen über den Säulen geben die Anzahl der getesteten Hautstücke an.
Ergebnisse: Iod, das 3 Stunden auf der Haut verblieb, zeigte einen signifikanten Schutz gegen SM (p = 0,011) (2). Aus Beispiel 1 kann gezeigt werden, dass Iod für einen signifikanten Schutz mindesten 2 Stunden in dem behaarten Meerschweinchen-Modell appliziert sein sollte.
Beispiel 3: Wirkung von Lidocain auf den Schutz gegen SM-induzierte Hautläsionen in dem behaarten Meerschweinchen-Modell
Die Versuchsdurchführung war der in Beispiel 1 beschriebenen Durchführung ähnlich, allerdings erfolgten folgende Modifikationen. Zwanzig Minuten vor der SM-Applikation wurde in jede Expositionsstelle Lidocain s. c. injiziert (0,1 ml einer 2% Lösung). Die Injektionsstelle befand sich etwa 1 cm lateral zu der SM-Expositionsstelle. Der Kontrollgruppe wurde Saline s. c. injiziert. Ein Iod-Salbenpräparat (2% I₂, 50% TG, 20% Poloxamer-407, 28% Wasser) wurde 15 min nach SM-Exposition ohne Behälterkonstruktion aufgetragen. Photos und Bestimmung der ulzerierten Fläche wurden 7–10 Tage nach der Behandlung gemacht. Die Differenz zwischen Iod-Behandlung und Kontrolle (nur SM) wurde mit Hilfe des Mann-Whitney-Tests bewertet.
Ergebnisse: Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied in der ulzerierten Fläche zwischen nur SM und SM mit anschließender Iod-Behandlung sowohl bei Lidocain (p < 0,0001) als auch bei Saline (p = 0,0052) injizierten Tieren (3). Lidocain selbst hatte keine Wirkung auf die schützende Wirkung von Iod.
Beispiel 4: Wirkung des Iod-Trägers auf SM-induzierte Hauttoxizität in dem behaarten Meerschweinchen-Modell
Die Versuchsdurchführung war der in Beispiel 1 beschriebenen Durchführung ähnlich, allerdings erfolgten folgende Modifikationen. Der Träger (TG : H₂O, 1 : 1) wurde in den Behälter 15 min nach SM-Exposition gegeben. Zwei Stunden später wurde der Träger abgesaugt und die Behälter entfernt. Photos für die Bewertung der ulzerierten Fläche wurden 4–6 Tage nach Exposition aufgenommen.
Ergebnisse: Es gab eine Verringerung um 30% der ulzerierten Fläche durch den Träger (4) im Vergleich zur Kontrolle (nur SM), was aber nicht statistisch signifikant war. Das heißt, dass der Träger eine geringe schützende Wirkung gegen SM besitzt, aber die Hauptwirkung wird der Gegenwart von Iod zugesprochen, wie es in den oben erwähnten Beispiele gezeigt ist.
Beispiel 5: Schützende Wirkung von Iod gegen SM-Dampf in dem haarlosen Meerschweinchen-Modell
Haarlose Meerschweinchen wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, narkotisiert. Sechs Stellen auf jedem Rücken wurden dem SM-Dampf mit Hilfe des folgenden Verfahrens exponiert. Eine Whathman N1 Filterpapierscheibe (1,0 cm Durchmesser) wurde auf die Innenseite der Basis eines Plastikstopfens gelegt. Auf die Ränder des offenen Endes des Stopfens wurde eine handelsübliche Dichtungsmasse aufgetragen. Dann wurden 10 l SM auf das Papier appliziert und das offene Ende des Stopfens wurde auf der Haut befestigt. Der Stopfen wurde nach 16 min entfernt und es folgte eine Applikation einer Iod-Salbe. Die in dieser Untersuchung verwendeten Formulierungen waren wie folgt:

a) I₂-35%: 2% I₂, 50% TG, 35% Poloxamer-407, 1% Lipoid 75-3, 12% Wasser;
b) I₂-30%: 2% I₂, 50% TG, 30% Poloxamer-407, 1% Lipoid 75-3, 17% Wasser. Photos zur Bewertung der ulzerierten Fläche wurden 3 Tage nach Exposition genommen.

Ergebnisse: Es erfolgte eine Verringerung der ulzerierten Fläche um 75% und 93% nach der Behandlung mit Salbe, die 35% beziehungsweise 30% Poloxamer-407 enthielt. Obwohl sich beide Ergebnisse statistisch nicht von der Kontrolle (Verbrennung ohne Iod-Behandlung) unterscheiden, besteht ein Trend, der auf die heilsame Wirkung des Iod-Präparats deutlich hinweist ( 5).
Beispiel 6: Schützende Wirkung von Iod gegen thermische Verbrennungen im behaarten Meerschweinchen-Modell
Der Meerschweinchen-Rücken wurde 24 Stunden vor dem Experiment enthaart. Auf den Hautbereich wurde sofort weiches weißes Paraffin nach der Enthaarung aufgetragen. Betäubung und Behälterkonstruktion erfolgten wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dem Umstand, dass sechs Behälter auf jedem Rücken angebracht waren. 90°C heißes Wasser (2,0 ml) wurde in jeden Behälter gegossen und nach 10 sec abgesaugt. Unmittelbar danach wurde 1 ml Iod-Formulierung (2% in TG : H₂O 1 : 1) in 3 Behälter gegossen, während die anderen 3 Expositionsstellen unbehandelt blieben (Kontrolle). Zwei Stunden später wurde das Iod abgesaugt und die Behälter entfernt. Photos für die Bewertung der ulzerierten Fläche wurden 2 Tage später aufgenommen.
Ergebnisse: Es erfolgte eine 50% Verringerung der ulzerierten Fläche der Iod-behandelten Verbrennungen im Vergleich zur Kontrollgruppe (6). Obwohl kein statistisch signifikanter Unterschied zur Kontrolle (Verbrennung ohne Iod-Behandlung) besteht, gibt es einen starken Hinweis auf die schützende Wirkung von Iod gegen Hitze-Verbrennungen.
Beispiel 7: Schützende Wirkung von Iod gegen thermische Verbrennungen beim Menschen – ein Fallbeispiel
Ein 9 Jahre altes Mädchen wurde durch einen Unfall 75–80°C heißer Suppe exponiert. Die Exposition erstreckte sich auf der dorsalen Seite des Femur (Fläche von 4 × 4 cm) und auf der ventralen Seite des Vorderarms 8 cm vom Handgelenkt (etwa 4 × 4 cm). Die Patientin litt an einer starken Verbrennungswahrnehmung und an schweren Erythemen an den Expositionsstellen. Etwa 10 min nach der Exposition wurde auf die Femurhaut Iod-Salbe (2% I₂, 50% TG, 30% Poloxamer-407, 1% Lipoid 75-3, 17% Wasser) und auf den Vorderarm Iod-Salbe (2% I₂, 50% TG, 35% Poloxamer-407, 1% Lipoid 75-3, 12% Wasser) topisch appliziert. Zwei bis drei Minuten nach der Iod-Applikation hörte sowohl am Femur als auch am Vorderarm die Verbrennungswahrnehmung auf, und etwa 30 min später wurde die Salbe entfernt und beide Hautflächen erschienen normal und ohne Anzeichen einer Toxizität. Nachuntersuchungen im Laufe der nächsten Tage zeigten keine Veränderungen.
Beispiel 8: Antiseptische Wirkung der neuen Iod-Formulierung
Iod ist für lange Zeit in Form von Iod-Tinkturen oder Lugol Lösung zur topischen antiseptischen Behandlung von Wunden verwendet worden. Jedoch ist seine Wirkung in diesen Formulierungen nicht gründlich untersucht und etabliert worden. Wir untersuchten diese Formulierungen als Vergleich zu unserer neuen Formulierung. Messungen zur minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) von verschiedenen Iod-Formulierungen wurden mit E. coli, Bac. Subtilis und Ps. Putida durchgeführt.
Die 7–11 zeigen die vorteilhafte inhibitorische Wirkung des vorliegenden beanspruchten Produkts gegenüber einer Tinktur oder einer Iod-Lösung mit der gleichen Konzentration.
Die Testzusammensetzungen von Beispiel 8 (Mengen in Gramm)
Wie in den Figuren dargestellt, waren die MIC der neuen Formulierungen (7, 7a) kleiner als der entsprechenden Tinktur (8) und Lösung (9). Anders als die Formulierungen ohne TG tötete die neue Formulierung die drei Mikroorganismen in ihrer unverdünnten und X2 verdünnten Formen vollständig ab. Es ist anzumerken, dass mit dem Ausdruck „unverdünnt" die Forscher eine 4% Lösung in Bakterienbouillon-Kulturen meinen. Povidon-Iod (PI) Formulierung mit TG war ebenfalls besser als eine im Handel erhältliche Formulierung, die PEG 400 enthält (10 und 11).
Beispiel 9: Schützende Wirkung von Iod gegen thermische Hautverbrennungen
Versuchsdurchführung: Das Verfahren wurde, wie in 6 beschrieben, mit folgenden Ausnahmen durchgeführt: a) Haut wurde 75°C warmem Wasser 7 sec exponiert; b) Iod wurde nur in TG ohne Zugabe von Wasser gelöst; c) Iod wurde in einen Behälter appliziert (I₂ Behälter, 3 Tiere) oder als Gazetupfer (I₂ Gaze, 3 Tiere), der in Iod-Lösung getränkt war; d) Läsionen wurden 3 Tage nach Behandlung bewertet.
Ergebnisse: Es erfolgte eine Verringerung um 89% und 79% der ulzerierten Fläche nach Behandlung mit Iod mit Hilfe des Behälters beziehungsweise mit Hilfe Iod-getränkter Gaze (13).
Beispiel 10: Schützende Wirkung von Iod gegen SM-verursachte Hautläsionen
Die Versuchsdurchführung war zum oben beschrieben Verfahren ähnlich, außer dass die Reizung durch Applikation von 1 μl SM erfolgte und dass Iod 15 min nach SM-Exposition appliziert wurde. Die Ergebnisse zeigen eine Verringerung um 87% und 36% der ulzerierten Fläche nach Behandlung mit Iod mit Hilfe des Behälters beziehungsweise mit Hilfe Iod-getränkter Gaze (12).
Beispiel 11: Schützende Wirkung von Iod gegen UV-Bestrahlung
Meerschweinchen wurden rasiert und betäubt, wie in 1 beschrieben. Sechs Behälter wurden auf jedem Rücken konstruiert. Die ganze Fläche des Tiers außer dem Behälterbereich wurde mit Folie abgedeckt. Die Tiere wurden mit UV-B (312 nm) mit 1,2 J/cm² und 2,4 J/cm² Dosen bestrahlt. Drei Expositionsstellen eines jeden Tieres wurden mit 1 ml Iod (2% in TG) 2 Stunden behandelt. Erythem wurde nach 24 Stunden bewertet. Erythem-Bewertung: 0 – keine Reizung, 1 – leichte, 2 – mäßige, 3 – deutliche Reizung.
Ergebnisse: Es bestand eine deutliche Verringerung der Haut-Erytheme an Iod-behandelten Stellen im Vergleich zu Stellen ohne Iod-Behandlung.
Tabelle 2
Beispiel 12: Test mit Tween-80 als Iod-Träger
Tween-80 ist eine oberflächenaktive Substanz, die molekulares Iod löst. Wir haben die folgenden Formulierungen mit Tween-80, Iod, TG (Tetraglycol) und Wasser getestet.
Tabelle 3
Es ist gezeigt worden, dass in Tween-80 gelöstes Iod gegen SM-induzierte Hautläsionen unwirksam war (Formulierungen 3 und 5). Zugabe von 50% TG zu 30% Tween-80 war nur in Formulierung 4 vorteilhaft, wohingegen Weglassen von TG bei der gleichen Tween-80 Konzentration (Formulierung 3) die schützende Wirkung von Iod aufhob. Diese Feststellungen zeigen die Überlegenheit der Iod-TG Formulierung und die Unterlegenheit von Iod-Tween-80 in ihrer gegenreizenden Wirkung. Das Hinzufügen von Tween-80 zur Iod-TG-Formulierung verursachte eine Verminderung oder Verhinderung ihrer gegenreizenden Wirkung. Folglich ist Tween-80 keine geeignete Komponente in der Iod-Formulierung, obwohl es ein Lösemittel für Iod ist.
Beispiel 13: Die in unseren Untersuchungen verwendeten verschiedenen Iod-Formulierungen (von Fig. 14)
Herstellung von 20 g Salbe: Lösung A: Iod wurde in 1 ml TG gelöst.
Lösung B: Eine Mischung der gesamten Menge Wasser und 9 ml TG wurde auf 80°C erhitzt, dann wurde PVP K-90 in die erhitzte Lösung bis zum vollständigen Lösen langsam zugegeben. Dann wurde Lösung A gut mit Lösung B gemischt.
PVP K-90: Polyvinylpyrrolidon (Povidon) K-90; DDW: doppelt destilliertes Wasser. Bezugnehmend auf 14 ist dort eine schützende Wirkung von verschiedenen Iod-Konzentrationen gegen UV-Bestrahlung (5 min Prophylaxe) gezeigt.
Eine Fläche von 2 × 2 cm wurde ultravioletten (UV) Strahlen (312 nm, 3,6 J/cm²) exponiert. Eine dünne Schicht Iod-Salbe (40 mg) wurde auf die gesamte UV-exponierte Fläche 5 min vor der Bestrahlung aufgetragen. Erythem-Intensität wurde 5 Tage nach Exposition mit 0 bis 4 bewertet, wo 0 keine Wirkung bedeutet und 4 ein starkes Erythem bedeutet.
Es ist gezeigt (14), dass bei Iod-Konzentrationen im Bereich von 0,1% bis 1,0% 5 Tage nach Exposition kein Erythem zu beobachten war.
Beispiel 14
Bezugnehmend auf 15 ist dort die Wirkung von verschiedenen Iod-Konzentrationen gegen UV-Bestrahlung (10 min Prophylaxe) zu erkennen.
Die Versuchsbedingungen waren den in Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen mit Bezug auf 14 ähnlich, bis auf den Umstand, dass Iod 10 min vor der Bestrahlung appliziert wurde und dass die Bewertung 3 Tage nach Behandlung erfolgte.
Die Verringerung bei den Erythemen ist bei 0,1% bis 0,2% Iod eindeutig gezeigt, wohingegen bei einer Konzentration von 0,05% die Wirkung viel schwächer war. Der Träger (0% Iod) zeigte keine schützende Wirkung.
Beispiel 15
Bezugnehmend auf 16 ist dort die Wirkung von verschiedenen Iod-Konzentrationen gegen UV-Bestrahlung (30 min Prophylaxe) zu erkennen.
Die Versuchsbedingungen waren den in Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen mit Bezug auf 14 ähnlich, bis auf den Umstand, dass Iod 30 min vor der Bestrahlung appliziert wurde und dass die Bewertung 4 Tage nach Behandlung erfolgte.
Die Verringerung bei den Erythemen ist bei 0,2% bis 1,0% Iod eindeutig gezeigt, wohingegen bei einer Konzentration von 0,05% und 0,01% die Wirkung viel schwächer war. In diesem Fall zeigte der Träger (0% Iod) eine signifikante schützende Wirkung.
Beispiel 16
Bezugnehmend auf 17 ist dort die Wirkung von Iod gegen UV-Bestrahlung zu erkennen.
Die Versuchsbedingungen waren den in Beispiel 13 beschriebenen Bedingungen mit Bezug auf 14 ähnlich, bis auf den Umstand, dass 2% Iod (IO-5 Formulierung) und sein Träger (IOP-77) getestet waren. Iod wurde 5 min vor und unmittelbar nach der Bestrahlung appliziert und der Träger wurde 5 min vor der Bestrahlung appliziert. Die Bewertung erfolgte 3 Tage nach Behandlung.
Die Verringerung bei den Erythemen ist bei einer Behandlung mit 2% Iod eindeutig gezeigt. Die maximale Wirkung war mit einer prophylaktischen Behandlung erzielt und ebenfalls, aber in geringerem Maße, mit einer unmittelbaren Postexpositionsbehandlung. Der Träger zeigte ebenfalls eine schützende Wirkung mit einer prophylaktischen Behandlung, die aber viel schwächer war als diejenige, die mit Iod zu beobachten war.
Es ist dem Fachmann offensichtlich, dass die Erfindung nicht auf die Details der vorhergehenden veranschaulichenden Beispiel beschränkt ist und die vorliegende Erfindung in anderen spezifischen Formen dargestellt sein kann, ohne von den grundlegenden Merkmalen davon abzuweichen, und deshalb ist es erwünscht, dass die vorliegenden Ausführungsformen und Beispiele in allen Bezügen als beispielgebend und als nicht einschränkend betrachtet werden, wobei eher auf die anhängigen Ansprüche als auf die vorangehende Beschreibung Bezug genommen wird und alle Änderungen, die im Sinne und in den Grenzen der Entsprechung der Ansprüche liegen, deshalb beabsichtigterweise in dieser Hinsicht umfasst sind.

Claims

Eine chemische Zusammensetzung, umfassend molekulares Iod und Tetraglycol.
Eine chemische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin besagtes Iod in besagter Zusammensetzung in einer Konzentration zwischen etwa 0,00001 und 50% vorliegt.
Eine chemische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, außerdem umfassend ein wässriges Verdünnungsmittel.
Eine chemische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin besagtes Tetraglycol in besagter Zusammensetzung mit einer Konzentration zwischen 1 und 99% vorliegt.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin besagtes molekulares Iod von einem Iod-haltigen und/oder bildenden Agens abgegeben ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cadexomer-Iod, Diiodhydrin, Domiodol, Iodwasserstoffsäure, Iodiertes Glycerin, Iodoform und Povidon-Iod.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend molekulares Iod und Tetraglycol.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, außerdem umfassend ein wässriges Verdünnungsmittel.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin besagtes molekulares Iod von einem Iod-haltigen und/oder bildenden Agens abgegeben ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cadexomer-Iod, Diiodhydrin, Domiodol, Iodwasserstoffsäure, Iodiertes Glycerin, Iodoform und Povidon-Iod.
Die Verwendung von Tetraglycol als ein Lösemittel für molekulares Iod bei der Herstellung eines Medikaments als topisches antiseptisches Agens.
Die Verwendung von Tetraglycol als ein Lösemittel für molekulares Iod bei der Herstellung eines Medikaments als topisches Anti-Reizmittel gegen Hautverbrennungen.
Die Verwendung von Tetraglycol als ein Lösemittel für molekulares Iod bei der Herstellung eines Medikaments als topisches Anti-Reizmittel gegen chemische und thermische Hautverbrennungen.