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Die vorliegende Erfindung betrifft ektoparasitizide Zusammensetzungen und deren Verwendung zum Bekämpfen von Ektoparasiten, insbesondere Kopfläuse und deren Eier.
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Zusammensetzungen für die Bekämpfung von Ektoparasiten, insbesondere Kopfläuse, weisen üblicherweise herkömmliche Insektizide auf. Viele dieser Substanzen haben jedoch einen unangenehmen Geruch und können allergische Reaktionen hervorrufen. Kürzlich wurden nichttoxische Produkte gefunden, die klinisch wirksam sind.
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Insbesondere ist bei einigen Siliconpolymeren, die in großem Umfang in Körperpflegeprodukten, wie Shampoo und Haarpflegespülungen, verwendet werden, festgestellt worden, dass sie bei der Vernichtung sowohl von Kopfläusen als auch von deren Eiern sehr effektiv sind, wenn sie in bestimmten Formulierungen verwendet werden.
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Die
US 4 146 619 A beschreibt die Verwendung von linearen Alkyl- oder Arylsiloxanpolymeren mit einer Viskosität von weniger als etwa 20.000 cSt (20.000 × 10
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2/s) für den Gebrauch als Entlausungsmittel und/oder Ovizid. Solche Polymere lassen sich sicher anwenden. Später ist jedoch festgestellt worden, dass Zusammensetzungen, die Siloxanpolymere mit Viskositäten von mehr als 20.000 cSt (20.000 x 10
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2/s) aufweisen, klinisch wirksamer sind.
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Die
US 6 683 065 B1 beschreibt eine Zusammensetzung für die Verwendung als Entlausungsmittel, die aus mindestens etwa 40 % Polydimethylsiloxan besteht, wobei die Oberflächenspannung der Zusammensetzung bei 20 °C weniger als etwa 25 dyne/cm beträgt und die Viskosität der Zusammensetzung bei 20 °C mehr als etwa 200 cSt (200 x 10
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2/s) beträgt. Diese Zusammensetzung nutzt die Wirksamkeit von Dimeticonen aus, die angegebene hohe Viskosität erlaubt jedoch das Eindringen der Zusammensetzung durch und über die Haaroberfläche nicht. Außerdem ist festgestellt worden, dass sich Siloxane mit einer solch hohen Viskosität nach der Verwendung nur schwer befriedigend aus dem Haar auswaschen lassen. Das macht deren Verwendung problematisch und unangenehm.
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Demgegenüber beschreibt die
EP 1 215 965 A1 die Verwendung einer Zusammensetzung für die Bekämpfung von Ektoparasiten und insbesondere einem Läusebefall, die anders als nur ein lineares Alkyl- oder Arylsiloxan mit einer Viskosität von weniger als 20.000 cSt (20.000 x 10
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2/s) zumindest ein Siloxanderivat als Wirkstoff aufweist. Insbesondere beschreibt dieses Patent die Verwendung von Zusammensetzungen, die ein Gemisch von einem flüchtigen Siloxan, wie etwa ein Cyclomethicon, und einem nicht-flüchtigen Siloxan, wie etwa Dimeticon, aufweisen, für die Bekämpfung von Kopfläusen.
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Wenn diese Zusammensetzung bei der Verwendung auf das Haar aufgebracht wird, bewirkt das flüchtige Siloxan die Verteilung des nicht-flüchtigen Siloxans auf der Kopfhaut und dem Haar und verdunstet dann, wobei das nicht-flüchtige Siloxan als wirksame Beschichtung zurückbleibt, die das Haar und irgendwelche vorhandenen Läuse und Eier überzieht. Ein Nachteil dieses Produktes besteht darin, dass es eine begrenzte Wirksamkeit für Eier von Kopfläusen hat. Der wichtigste Nachteil dieser Zusammensetzung und anderer ektoparasitizider Zusammensetzungen, die flüchtige Siloxane, wie Cyclomethicon, enthalten, besteht jedoch darin, dass sie entflammbar oder brennbar sind und somit eine Brandgefahr darstellen.
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Es ist klar, dass es keine absolute Definition des Begriffs „flüchtig“ gibt, im wissenschaftlichen Kontext dient er jedoch als Merkmal für die Verdampfungsneigung einer Substanz. Am häufigsten dient der Begriff der Beschreibung der Verdampfungsneigung einer Flüssigkeit. Eine Methode zu deren mengenmäßiger Erfassung besteht in der Bestimmung der Verdampfungswärme von Flüssigkeiten, die die Energie darstellt, die erforderlich ist, damit eine gegebene Masse der Flüssigkeit bei einer bestimmten Temperatur verdampft.
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Bei 25 °C beträgt die Verdampfungswärme von Wasser 2257 kJ/kg, wohingegen die von Ethanol bei 840 kJ/kg liegt. Demgegenüber liegt die Verdampfungswärme von Cyclomethiconen im Bereich von 157 kJ/kg, so dass sie so stark flüchtig werden, dass sie keine Kühlwirkung auf der Haut zeigen. Es ist bekannt, dass allgemein ausgedrückt der Flammpunkt um so niedriger ist, je geringer die Verdampfungswärme ist.
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Es ist selbstverständlich, dass die Viskosität als absolute Viskosität, die in Poise oder Centipoise gemessen wird, oder als kinematische Viskosität angegeben werden kann. Die kinematische Viskosität ist das Verhältnis zwischen absoluter Viskosität und Dichte und wird in Stoke oder Centistoke gemessen. Der Bequemlichkeit halber wird die Viskosität hier in Centistoke (cSt) angegeben, wenn es nicht anders aufgeführt ist. Wenn die Dichte einer Substanz nahe 1 liegt, was bei Dimethiconen der Fall ist, die typischerweise ein spezifisches Gewicht von 0,96 bis 0,98 haben, haben die absolute und die kinematische Viskosität fast den gleichen Zahlenwert.
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Die
WO 2007104345 A2 beschreibt auch eine Zusammensetzung für die Bekämpfung von Ektoparasiten, insbesondere Kopfläuse und deren Eier, wobei deren Ziel darin besteht, die Verwendung von cyclischen Siloxanen zu vermeiden, die es als möglicherweise gesundheitsschädlich ansieht. Die beschriebene Zusammensetzung weist ein Gemisch von einem linearen Polysiloxan mit geringer Viskosität, das eine Viskosität von weniger als 10 cSt (10 × 10
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2/s) aufweist, einem linearen Polysiloxan mit höherer Viskosität, das eine Viskosität von mehr als 90 cSt (90 x 10
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2/s) hat, und zumindest einem Verteilungsmittel auf.
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Insbesondere ist das Polysiloxan mit geringer Viskosität vorzugsweise Dimethicon, das eine Viskosität von 1 cSt (1 × 10-6 m2/s) aufweist, und das Polysiloxan mit höherer Viskosität ist vorzugweise Dimethicon, das eine Viskosität von 100 cSt (100 × 10-6 m2/s) aufweist. Dimethicone mit einer Viskosität von etwa 1 cSt (1 × 10-6 m2/s) weisen einen Flammpunkt in der Größenordnung von 57 °C auf und sind flüchtig und somit brennbar. Folglich wird eingeschätzt, dass diese Zusammensetzung in ihrem bevorzugten Ausführungsbeispiel ebenfalls entflammbar oder brennbar ist.
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Angesichts dessen wird Wert darauf gelegt, daß es für den behandelten Anwender, der entflammbare oder brennbare Produkte benutzt, am wichtigsten ist, sich von offenen Flammen, brennenden Zigaretten und dgl. fernzuhalten. Die Verbraucher sollten deshalb vorsichtig sein, wenn diese Produkte bei Kindern verwendet werden.
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Andere handelsübliche Entlausungsmittel haben ebenfalls die gleichen Nachteile, wie sie vorstehend beschrieben sind. Einige weisen Gemische von Alkoholen mit Siloxanen auf und sind entflammbar oder brennbar, während andere Dimeticone verwenden, die sich nicht gut verteilen und nach der Verwendung schwer ausspülen lassen. Es wird eingeschätzt, daß im allgemeinen ein Kompromiß erreicht werden muß: entweder weist die Zusammensetzung nicht-flüchtige Siloxane auf und läßt sich schwer ausspülen, oder sie hat einen hohen Anteil an flüchtigen Siloxanen, womit die gesamte Zusammensetzung entflammbar oder brennbar und somit gefährlich wird.
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Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine ektoparasitizide Zusammensetzung anzugeben, die die mit der Entflammbarkeit verbundenen Probleme löst oder zumindest wesentlich verringert, während gleichzeitig eine ektoparasitizide Zusammensetzung angegeben wird, die nach der Verwendung mit einem herkömmlichen Shampoo und üblichen Pflegespülungen aus dem Haar ausgespült werden kann.
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Die Begriffe „entflammbare Flüssigkeit“ und „brennbare Flüssigkeit“ werden oft ungenau für Flüssigkeiten verwendet, die leicht Feuer fangen. Die Begriffe „entflammbar“ und „brennbar“ sind jedoch hier anhand der konkreten Definitionen zu verstehen, die von der National Fire Protection Association (NFPA) dafür angewandt werden, die eine international anerkannte US-Organisation ist, die sich mit Brandsicherheit befaßt. Diese Definitionen werden auch von US-Regierungsbehörden, insbesondere dem US Department of Transportation, der US Environmental Protection Agency, der US Occupational Safety and Health Administration und anderen verwendet.
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Diese Organisationen wenden den Begriff „entflammbar“ für eine Flüssigkeit an, die einen Flammpunkt von weniger als 37,8 °C (100 °F) hat, und den Begriff „brennbar“ für weniger entflammbare Flüssigkeiten, die einen Flammpunkt zwischen 37,8 °C (100 °F) und 93,3 °C (200 °F) aufweisen. Der Flammpunkt einer Flüssigkeit ist die niedrigste Temperatur, bei der sie in Luft ein zündfähiges Gemisch bilden kann. Bei dieser Temperatur kann ein Dampf aufhören zu brennen, wenn die Zündquelle entfernt wird. Eine etwas höhere Temperatur, der Brennpunkt, wird als die Temperatur definiert, bei der ein Dampf weiter brennt, nachdem er gezündet worden ist. Keiner dieser Parameter betrifft die Temperatur der Zündquelle oder der brennenden Flüssigkeit, die viel höher ist.
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Es gibt zwei grundsätzliche Arten der Messung des Flammpunktes: offener Becher und geschlossener Becher. Tests bei geschlossenem Becher ergeben normalerweise niedrigere Werte für den Flammpunkt als Tests bei offenem Becher und stellen eine bessere Annäherung an die Temperatur dar, bei der der Dampfdruck die untere Flammbarkeitsgrenze erreicht. Hier und in den zugehörigen Ansprüchen sollte der Begriff „Flammpunkt“ folglich als derjenige angesehen werden, der unter Anwendung der Pensky-Martens-Methode mit geschlossenem Becher erhalten wird, wofür es zahlreiche internationale Standards gibt.
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Überraschenderweise hat die Anmelderin festgestellt, dass die Verwendung eines nicht-flüchtigen Siloxans mit geringer Viskosität die Verteilung eines nicht-flüchtigen Siloxans mit hoher Viskosität bewirkt und die Verdunstung des Siloxans mit geringer Viskosität für die Wirksamkeit des Produktes nicht erforderlich ist.
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Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit eine ektoparasitizide Zusammensetzung angegeben, die wie in Anspruch 1 definiert ist.
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Ein Flammpunkt von mindestens 100 °C bedeutet, dass das betreffende Siloxan bei der normalen Verwendung der Zusammensetzung in Luft kein entzündbares Gemisch bildet.
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Siloxane können entweder lineare oder cyclische Siloxane sein. Nicht-flüchtige Siloxane sind gewöhnlich linear. Das Siloxan mit geringer Viskosität und das Siloxan mit hoher Viskosität weisen vorzugsweise ein Dimeticon oder ein Dimethiconol oder ein Gemisch dieser auf.
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Dimeticone sind lineare Siloxane der allgemeinen Formel (C2H6OSi)n. Sie sind auch als Polydimethylsiloxan (PDMS) bekannt und wurden bereits als „Dimethicon“ bezeichnet. Sie sind viskoelastisch, und ihre Viskosität steht mit ihrem Molekulargewicht in Zusammenhang.
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Das Siloxan mit geringer Viskosität weist eine Viskosität im Bereich von 10 bis einschließlich 100 cSt (10 x 10-6 bis einschließlich 100 x 10-6 m2/s) auf und das Siloxan mit hoher Viskosität weist eine Viskosität von mindestens 1.000 cSt (1.000 × 10-6 m2/s) auf. Vorteilhafterweise hat das Siloxan mit hoher Viskosität eine Viskosität im Bereich von 50.000 bis einschließlich 200.000 cSt (50.000 x 10-6 bis einschließlich 200.000 × 10-6 m2/s).
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Es sind Dimeticone mit einer Viskosität von 10 cSts (10 × 10-6 m2/s) verfügbar, die einen Flammpunkt bei geschlossenem Becher von etwa 211 °C aufweisen. Dimeticone mit einer Viskosität von weniger als 10 cSt (10 × 10-6 m2/s), die einen Flammpunkt bei geschlossenem Becher von mehr als 200 °C haben, stehen gegenwärtig nicht im Handel zur Verfügung. Dimeticone mit einer Viskosität von mehr als 50.000 cSt (50.000 x 10-6 m2/s) können einen Flammpunkt bei geschlossenem Becher von mehr als 300 °C aufweisen. Die Verwendung dieser Dimeticone in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bedeutet, dass die Zusammensetzung keine entflammbare oder brennbare Flüssigkeit aufweist und folglich für den Anwender keine Brandgefahr zeigt.
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Insbesondere ist es sehr unwahrscheinlich, dass die Zusammensetzung bei Verwendung die Entstehung eines selbsterhaltenden Brandes auf dem Haar oder Körper ermöglicht, wenn sie in die Nähe einer offenen Flamme gerät. Dadurch wird die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträchtlich sicherer als bei vielen aus dem Stand der Technik und sie wird besonders sicher für die Verwendung bei Kindern und Säuglingen.
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Die Zusammensetzung weist vorzugsweise mindestens 0,1 % des nicht-flüchtigen Siloxans mit hoher Viskosität auf und kann bis zu 50 % aufweisen, der verwendete tatsächliche Anteil hängt jedoch von dessen Viskosität ab. Die Zusammensetzung selbst hat vorzugsweise eine Viskosität von mehr als 30 cSt (30 x 10-6 m2/s), so dass sie an den Ektoparasiten und deren Eiern haftet. Allgemein ausgedrückt: je höher die Viskosität des verwendeten Siloxans mit hoher Viskosität, desto geringer ist der in der Zusammensetzung erforderliche Volumenanteil, sonst ist die Zusammensetzung zu viskos, um sie befriedigend anzuwenden. Bei einer Zusammensetzung, die ein Siloxan mit hoher Viskosität, mit einer Viskosität im Bereich von 50.000 bis einschließlich 200.000 cSt (50.000 x 10-6 bis einschließlich 200.000 x 10-6 m2/s), aufweist, müssen dann nur etwa 4 Vol.-% der Zusammensetzung das Siloxan mit hoher Viskosität sein.
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Bei einigen erfindungsgemäßen Formulierungen kann der Basiszusammensetzung ein Viskositätsverbesserer zugesetzt werden, um die Haftung an den Ektoparasiten und ihren Eiern zu unterstützen. Ein solcher Viskositätsverbesserer weist vorzugsweise einen thixotropen Zusatzstoff auf, um die Zusammensetzung bei Verwendung einzudicken. Er kann die Zusammensetzung auch stabilisieren, wenn irgendwelche physikalisch inkompatiblen Materialien, z.B. hydrophobe Siliconderivate, zugesetzt werden. Geeignete Viskositätsverbesserer sind dem Fachmann bekannt. Ein solcher ist ein Zusatzstoff in Form von Siliciumdioxid-Nanopartikeln mit einer Größe von 7 bis 40 nm. Die Zusammensetzung weist vorzugsweise mindestens 0,1 und bis zu 0,5 Vol.-% des Zusatzstoffes auf.
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Bei einigen herkömmlichen Zusammensetzungen werden Verteilungsmittel verwendet, um das Ausbreitungsvermögen der Zusammensetzung auf der Haut und dem Haar zu unterstützen. Diese Verteilungsmittel vermindern die Oberflächenspannung der Zusammensetzung. In der vorliegenden Erfindung ist jedoch kein Verteilungsmittel erforderlich, da Siloxane verwendet werden können, die eine Oberflächenspannung aufweisen, bei der sich deren Verwendung erübrigt. Vorteilhafterweise haben die Siloxane der Zusammensetzung folglich eine Oberflächenspannung in der Größenordnung von etwa 20 mN/m.
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Es ist auch bevorzugt, dass der Emulgator ein Siliconcopolymer aufweist. Vorteilhafterweise weist die Zusammensetzung mindestens 1 und vorzugsweise 1 bis 10 Vol.-% eines Emulgators auf, der ein Dimeticoncopolymer aufweist, z.B. eine 40 %ige Lösung eines Dimeticoncopolymers, das in Cyclopentasiloxan dispergiert ist. Solche Mittel sind im Handel einfach erhältlich und dem Fachmann bekannt, da sie in großem Umfang in Körperpflegeprodukten, wie etwa Deodorantien, Kosmetika, Shampoos und Haarpflegespülungen, verwendet werden.
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Sie wirken als ein stabilisierender Wasser-in-Öl-Emulgator und sorgen für die erforderliche Ausspülqualität, damit die erfindungsgemäße Zusammensetzung leicht von der Haut und aus dem Haar gewaschen werden kann, und machen deren Verwendung somit angenehmer. Obwohl der Emulgator selbst einen Flammpunkt von weniger als 200 °C aufweisen kann, gefährdet die geringe Menge des Emulgators, die in der Zusammensetzung erforderlich ist, deren gesamte Entflammbarkeit nicht.
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Obwohl Gemische von Siloxanen beim Abtöten von Läusen und Flöhen äußerst wirksam sind, lassen sich deren Eier schwerer abtöten und diese können überleben, so dass es nach der Behandlung zu einem erneuten Befall kommt. Deshalb wird die Zusammensetzung vorzugsweise modifiziert, um deren Wirksamkeit in bezug auf Eier zu verbessern. Eine solche Zusammensetzung hätte den beträchtlichen Vorteil, dass die für für die Beseitigung eines Läusebefalls erforderliche Anzahl von Behandlungen deutlich verringert werden kann, insbesondere bei den wirksamsten Zusammensetzungen für eine einzige Behandlung.
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Die Anmelderin hat festgestellt, dass durch den Zusatz eines Terpens zu Siloxanzusammensetzungen die physikalisch-chemischen Tensideigenschaften der Zusammensetzung verbessert werden, obwohl es keine inhärenten insektiziden Eigenschaften aufweist, und dass die gesamte Zusammensetzung eine bestimmte Hydrophilie erhält. Das verbessert die Eindringeigenschaften der Zusammensetzung und ermöglicht es, dass das Siloxan mit hoher Viskosität zusätzlich zum Spiraculum der Insekten in die Aeropyle der Eier eindringt, so dass die Gesamtwirkung der Zusammensetzung insgesamt verbessert wird.
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Die Zusammensetzung weist deshalb ein ätherisches Öl oder ätherische Öle auf. Die Zusammensetzung weist vorzugsweise auch mindestens 0,1 Vol.-% des ätherischen Öls auf und kann bis zu 2 Vol.-% des ätherischen Öls aufweisen. Das ätherische Öl oder die ätherischen Öle weisen ein oder mehrere Terpene auf, insbesondere weist das ätherische Öl Nerolidol auf.
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Gemäß einem zweiten Aspekt gibt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung bei einem Behandlungsverfahren oder bei der Prophylaxe beim Mensch oder Tier an, wobei die Zusammensetzung wie in Anspruch 19 definiert ist.
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Gemäß einem dritten Aspekt wird ein Verfahren zum Bekämpfen eine Ektoparasitenbefalls beschrieben, das das Anwenden einer Zusammensetzung bei den Ektoparasiten oder deren Eiern beinhaltet, die ein Gemisch von einem Träger und einem Wirkstoff mit einem Emulgator aufweist, wobei der Träger ein nicht-flüchtiges Siloxan mit geringer Viskosität und der Wirkstoff ein nicht-flüchtiges Siloxan mit hoher Viskosität aufweisen, wobei sowohl das Siloxan mit geringer Viskosität als auch das Siloxan mit hoher Viskosität einen Flammpunkt bei geschlossenem Becher von mindestens 100 °C aufweisen.
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Zwei Beispiele von Formulierungen einer erfindungsgemäßen ektoparasitiziden Zusammensetzung sind wie folgt:
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Beispiel 1
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- 1. 4 Vol.-% eines Dimeticons mit einer Viskosität von 50.000 cSt (50.000 x 10-6 m2/s);
- 2. 1 bis 4 Vol.-% eines Emulgators, der ein Dimeticoncopolymer aufweist;
- 3. bis zu 2 Vol.-% Nerolidol;
- 4. der Rest in Form eines Dimeticons mit einer Viskosität von 10 bis 100 cSt (10 × 10-6 bis 100 × 10-6 m2/s).
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Beispiel 2
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- 1. 4 Vol.-% eines Dimeticons mit einer Viskosität von 100.000 cSt (100.000 × 10-6 m2/s);
- 2. 1 bis 4 Vol.-% eines Emulgators, der ein Dimeticoncopolymer aufweist;
- 3. bis zu 2 Vol.-% Nerolidol;
- 4. bis zu 0,5 Vol.-% Siliciumdioxid-Nanopartikel;
- 5. der Rest in Form eines Dimeticons mit einer Viskosität von 10 bis 100 cSt (10 × 10-6 bis 100 × 10-6 m2/s).
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Insbesondere sind die erfindungsgemäßen ektoparasitiziden Zusammensetzungen zum Nutzen bestimmter Anwender als flüssige Gelformulierungen für die Anwendung durch Gießen auf das Haar und als Sprühgelformulierungen zum Sprühen auf das Haar mittels einer Sprühpistole mit Pumpwirkung entwickelt worden.
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Bestimmte Beispiele dieser Formulierungen sind wie folgt.
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Flüssige Gelformulierung
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- 1. 4 Vol.-% eines Dimeticons mit einer Viskosität von 100.000 cSt (100.000 x 10-6 m2/s);
- 2. 2 Vol.-% eines Dimeticoncopolymers;
- 3. 2 Vol.-% Nerolidol;
- 4. 0,5 Vol.-% Siliciumdioxid-Nanopartikel;
- 5. Rest 91,5 % Dimeticon mit einer Viskosität von 50 cSt (50 x 10-6 m2/s).
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Sprühgelformulierung
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- 1. 4 Vol.-% eines Dimeticons mit einer Viskosität von 100.000 cSt (100.000 × 10-6 m2/s);
- 2. 2 Vol.-% eines Dimeticoncopolymers;
- 3. 2 Vol.-% Nerolidol;
- 4. 0,5 Vol.-% Siliciumdioxid-Nanopartikel;
- 5. Rest 91,5 % Dimeticon mit einer Viskosität von 10 cSt (10 x 10-6 m2/s).
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Es wird Wert darauf gelegt, dass der einzige Unterschied zwischen diesen Formulierungen die Viskosität des Trägers in Form von Dimeticon ist, der bei der Sprühgelformulierung für eine einfache Anwendung mit einer Sprühpistole mit Pumpwirkung eine geringere Viskosität aufweist.
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Bei der Verwendung für die Behandlung von Kopfläusen sollte die Zusammensetzung auf das trockene Haar aufgebracht werden, und das Haar sollte von der Wurzel bis zur Spitze vollständig bedeckt werden. Die Zusammensetzung sollte dann für mindestens 1 Stunde belassen werden.
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Es hat sich gezeigt, dass diese beiden Beispiele eine sehr wirksame Behandlung von Kopfläusen darstellen und innerhalb von wenigen Sekunden des Kontaktes eine Abtötung der Läuse von 100 % und nach 1 Stunde eine Abtötung der Eier von 100 % zeigen. Nach einer Stunde kann die Zusammensetzung einfach mit Shampoo ausgewaschen werden. Die toten Läuse werden gleichzeitig ausgewaschen und können auch leicht ausgekämmt werden. Irgendwelche toten Eier oder Nissen, die die leeren Eihüllen darstellen, können auch mit den Fingern oder einem feinen Kamm entfernt werden. Die Behandlung anderer Ektoparasiten, wie Flöhe bei Tieren, kann in der gleichen Weise erfolgen.
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Die folgenden Versuche erläutern die Erfindung.
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Versuch 1
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Dieser Versuch vergleicht die Wirksamkeit bei Kopfläusen von einem herkömmlichen auf Siloxan basierenden Produkt, wie es in der
EP 1 215 965 A1 beschrieben ist, das ein Gemisch von 96,7 % (Gew./Gew.) Cyclopentasiloxan und 3,3 % (Gew./Gew.) Dimethiconol mit einer Viskosität von weniger als 20.000 cSt (20.000 x 10
-6 m
2/s) aufweist (Formulierung A), und der vorstehend ausführlich beschriebenen Sprühgelformulierung (Formulierung B).
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Materialien und Verfahren
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Bei den Versuchen verwendete Insekten
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Kopfläuse, Pediculus capitis, wurden von Freiwilligen aus der Bevölkerung erhalten. Damit wurden die in den Versuchen verwendete Läuse aus unterschiedlichen Quellen erhalten. An jedem Versuchstag wurden alle Proben einmal ausgewertet. Bei jedem der an demselben Tag durchgeführten Versuche wurden alle Läuse vom gleichen einzelnen Patienten erhalten, so dass es eine interne Übereinstimmung innerhalb einer Charge von Wiederholungsversuchen gab.
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Da nur ein Wiederholungsversuch jeder Formulierung an jedem einzelnen Tag durchgeführt wurde, konnte es eine gewisse Abweichung zwischen den an unterschiedlichen Tagen durchgeführten Versuchen geben. Dies würde jedoch die normale Abweichung bei Kopfläusen repräsentieren, die wahrscheinlich in der Bevölkerung vorkommt, und irgendeine Abweichung der Reaktion wäre für den Reaktionsbereich repräsentativ, der wahrscheinlich bei der Verwendung durch den Verbraucher auftritt.
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Die Läuse werden mit Kunststoffkämmen für den Nachweis von Läusen gesammelt und innerhalb von 2 Stunden ins Labor transportiert. Die Läuse werden in Partien abgezählt, die mit Quadraten aus Nylongaze als Substrat, auf dem sie sitzen, ausgestattet sind, und jede Partie wird einer markierten 55 mm Petrischale aus Kunststoff zugeordnet.
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Für das Testverfahren wird eine aliquote Menge von etwa 5 bis 10 ml der geeigneten Formulierung auf den Boden einer sauberen 55 mm Petrischale aus Kunststoff gegossen. Die die Läuse tragende Gaze wird für 10 Sekunden in die Flüssigkeit getaucht, innerhalb dieser Zeit wird die Gaze mindestens zweimal gedreht, um die Beseitigung von Luftblasen sicherzustellen. Nach der Entnahme aus der Flüssigkeit werden die Gaze und die Insekten leicht abgetupft, um überschüssige Flüssigkeit zu entfernen, und wieder auf ein 5,5 mm Filterpapier in ihrer markierten Petrischale zurückgegeben. Das gleiche Verfahren wird für die anderen als Wiederholung dienenden Gazequadrate in der Partie wiederholt.
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Die die Läuse tragenden Gazequadrate werden dann für den Rest des Versuchszeitraums unter normalen Erhaltungsbedingungen (30 ± 2 °C und 50 % ± 15 % relative Feuchte) inkubiert. Am Ende des Einwirkungszeitraums werden die Insekten und die Gaze mit einem milden Kosmetikshampoo gewaschen, das mit 1 Teil Shampoo auf 14 Teile Wasser (FWS 1:15) verdünnt worden war, danach werden sie mit 500 ml warmem (35 °C) Leitungswasser gespült, das durch und über die Gazequadrate gegossen wird. Dann werden sie unter Verwendung eines medizinischen Trockentuchs abgetupft und in sauberen Petrischalen aus Kunststoff mit der geeigneten Größe unter normalen Erhaltungsbedingungen inkubiert, bis die Ergebnisse erfaßt werden.
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Ergebnisse
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Wirkung auf erwachsene Läuse
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„Unbeweglich“ - Läuse, die keinerlei Anzeichen von Bewegung zeigen.
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„Sterbend“ - beschreibt Läuse, die zu dem Zeitpunkt, zu dem die Ergebnisse erfaßt werden, eine gewisse Bewegung beibehalten haben. Diese Bewegungen können von einen vollständigen körperlichen Unbeweglichkeit, wobei nur geringfügige Bewegungen des Bauchs zu beobachten sind, über geringfügige Zuckungen der Beine, Fühler oder anderer Anhangsorgane bis zu Insekten reichen, die fast krabbeln können, denen es jedoch hinlänglich an Koordination fehlt, so daß sie als nicht weiter überlebensfähig angesehen werden können. Läuse in dieser Kategorie werden ebenfalls in die gesamte Sterblichkeit eingeordnet, da sie nicht mehr effektiv überleben.
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„Lebend“ - beschreibt Läuse, die anscheinend normal laufen und bei denen erwartet wird, daß sie ihr Leben auf normale Art und Weise fortsetzen könnten, wenn sie die Möglichkeit zur Nahrungsaufnahme erhielten.
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Die Versuche wurden mit einem Wiederholungsversuch mit Läusen für die Versuchsformulierungen und einem Wiederholungsversuch für die Kontrolle durchgeführt. Die Versuche erfolgten ex vivo bei einem Anwendungszeitraum von 1 Stunden für alle Formulierungen und die Kontrolle. Das Ziel dieser Versuche bestand im Nachweis der Wirksamkeit der drei getesteten Produkte gegenüber Läusen aus dem Anwendungsbereich.
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Die Ergebnisse der Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. Die Wirksamkeit der Formulierungen ist nach dem Eintauchen von 10 s und dem anschließenden sofortigen Auswaschen angegeben, und es ist eine weitere Versuchsreihe mit einer Anwendung von 10 min und dem anschließenden Auswaschen aufgeführt. Diese Versuche sollen zeigen, ob irgendeine der Formulierungen eine sofortige Wirkung auf die Läuse hat und ob eine Anwendung von 10 min beim Immobilisieren der Läuse erfolgreich ist.
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Tabelle 1
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Ergebnisse |
1 Stunde nach dem Auswaschen |
Formulierung |
Einwirkung |
unbeweglich |
sterbend |
lebend |
insgesamt |
Sterblichkeit % |
A |
10 min |
14 |
0 |
0 |
14 |
100 % |
B |
10 min |
13 |
0 |
0 |
13 |
100 % |
|
|
|
|
|
|
|
A |
10 s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
B |
10 s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
|
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|
|
|
|
Kontroll e |
1 Stunde |
0 |
0 |
15 |
15 |
0 % |
Ergebnisse |
2 Stunden nach dem Auswaschen |
Formulierung |
Einwirkung |
unbeweglich |
sterbend |
lebend |
insgesamt |
Sterblichkeit % |
A |
10 min |
14 |
0 |
0 |
14 |
100 % |
B |
10 min |
13 |
0 |
0 |
13 |
100 % |
|
|
|
|
|
|
|
A |
10 s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
B |
10s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
|
|
|
|
|
|
|
Kontroll e |
1 Stunde |
0 |
0 |
15 |
15 |
0% |
Ergebnisse |
3 Stunden nach dem Auswaschen |
Formulierung |
Einwirkung |
unbeweglich |
sterbend |
lebend |
insgesamt |
Sterblich-keit % |
A |
10 min |
14 |
0 |
0 |
14 |
100 % |
B |
10 min |
13 |
0 |
0 |
13 |
100 % |
|
|
|
|
|
|
|
A |
10 s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
B |
10 s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
|
|
|
|
|
|
|
Kontroll e |
1 Stunde |
1 |
0 |
14 |
15 |
0 % |
Ergebnisse |
17 Stunden nach dem Auswaschen |
Formulierung |
Einwirkung |
unbeweglich |
sterbend |
lebend |
insgesamt |
Sterblichkeit % |
B |
10 min |
13 |
0 |
0 |
13 |
100 % |
|
|
|
|
|
|
|
A |
10 s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
B |
10 s Eintauchen/Auswaschen |
5 |
0 |
0 |
5 |
100 % |
|
|
|
|
|
|
|
Kontroll e |
1 Stunde |
3 |
0 |
12 |
15 |
20 % |
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Diese Versuchsergebnisse zeigen, daß eine erfindungsgemäße Zusammensetzung bei der sofortigen Immobilisierung von Läusen nach beiden Einwirkungszeiträumen erfolgreich ist.
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Versuch 2
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Dieser Versuch vergleicht die Wirksamkeit der flüssigen Gelformulierung und der Sprühgelformulierung, beide wie vorstehend ausführlich beschrieben, auf die Eier von Kopfläusen bei zwei unterschiedlichen Einwirkungszeiträumen. Die beiden Formulierungen wurden bei Einwirkungszeiträumen von 15 Minuten und 30 Minuten getestet,
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Materialien und Verfahren
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Bei den Versuchen verwendete Insekten
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Läuseeier wurden erhalten, indem für aktiv legende erwachsene Tiere über einen Zeitraum von 48 Stunden eine engmaschige Nylongaze als Träger für die Eiablage vorgesehen wurde. Nach dem Entfernen der Läuse wurde jedes große Gazestück in eine Reihe von kleineren Stücken mit geeigneter Größe geschnitten, die eine geeignete Anzahl von Eiern trugen. Diese Quadrate wurden regellos markierten 90 mm Petrischalen aus Kunststoff zugeordnet.
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Für den Versuch wurde eine aliquote Menge mit etwa 5 ml der geeigneten Flüssigkeit auf den Boden einer sauberen 30 mm Petrischale aus Kunststoff gegossen. Die die Eier tragende Gaze wurde für 10 Sekunden in die Flüssigkeit eingetaucht, während dieser Zeit wurde die Gaze mindestens zweimal gedreht, um die Beseitigung von Luftblasen zu sichern. Nach der Entnahme aus der Flüssigkeit wurden die Gaze und die Eier leicht abgetupft, um irgendeinen Überschuß zu entfernen, und in ihre markierte Petrischale zurückgegeben. Das gleiche Verfahren wurde bei den anderen Versuchsprodukten und der Kontrolle mit Wasser wiederholt.
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Die die Eier tragenden Gazequadrate wurden für den Rest des Versuchszeitraums unter normalen Erhaltungsbedingungen (30 ± 2 °C und 50 % ± 15 % relative Feuchte) inkubiert, im Anschluß daran wurde die Gaze dreimal mit 250 ml warmem (34 °C) Leitungswasser gespült, das durch und über die Gazequadrate gegossen wurde. Dann wurden sie unter Verwendung eines medizinischen Trockentuchs trockengetupft und in sauberen Petrischalen aus Kunststoff mit der geeigneten Größe unter normalen Erhaltungsbedingungen inkubiert, bis die Ergebnisse erfaßt wurden. Die Ergebnisse der Versuche, die auf die Eier zielten, wurden erfaßt, nachdem die gesamte Kontrollpartie vollständig geschlüpft war, etwa 12 Tage später.
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Ergebnisse
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Wirkung auf Eier
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Die Wirkung der Behandlungen auf Läuseeier erfordert eine Klassifizierung des Effektes je nach dem Grad des Eindringens des Insektizids.
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„Geschlüpft“ - beschreibt Läuseeier, bei denen sich der Embryo im Inneren normal entwickelt und normal schlüpft.
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„Halb-geschlüpft“ - beschreibt jene Eier, bei denen die Laus während des Ausschlüpfungsprozesses stirbt, so daß sie nur die Eihülle anheben kann oder sogar teilweise aus der Hülle geschlüpft stirbt.
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„Tot“ - beschreibt jene Eier, bei denen der Embryo anscheinend seine Entwicklung abgeschlossen hat, aber nicht aus der Eihülle geschlüpft ist. Die junge Laus stirbt oder wird vor oder während des Ausschlüpfungsprozesses getötet, jedoch bevor sie den Deckel der Eihülle anheben kann.
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„Nicht entwickelt“ - ist eine Beschreibung, die für all jene Eier gilt, die sich nicht richtig oder überhaupt nicht entwickelt haben. Das kann festgestellt werden, da zum Zeitpunkt der Prüfung die jungen Embryos im Inneren der transparenten Eihülle amorph erscheinen. Wenn der sich entwickelnde Embryo etwa 48 Stunden alt ist, beginnt er einen kleinen pigmentierten Punkt am Kappenende der Hülle auszubilden. Dieser Punkt entwickelt sich, so daß er zum Auge der Laus wird, und wird als „Augenpunkt“ bezeichnet. In einigen Fällen kann sich der Embryo nur soweit entwickeln, daß er den Augenpunkt zeigt, in diesen Fällen ist der Punkt jedoch mißgestaltet oder kann sogar am falschen Ende der Eihülle sein. All diese Fälle werden als „nicht entwickelt“ klassifiziert.
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Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
Formulierung | Einwirkungszeit | Gesamte Eier | geschlüpft | halb-geschlüpft | abgetötet | unterentwickelt | Sterblichkeit |
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flüssiges Gel | 30 min | 153 | 0 | 0 | 1 | 152 | 100 % |
Sprühgel | 30 min | 177 | 0 | 0 | 0 | 177 | 100 % |
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flüssiges Gel | 15 min | 130 | 0 | 0 | 14 | 116 | 100 % |
Sprühgel | 15 min | 136 | 0 | 0 | 0 | 136 | 100 % |
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Diese Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit beider Formulierungen bei Läuseeiern und unterschiedlichen Einwirkungszeiträumen deutlich. Beide riefen bei den Einwirkungszeiträumen von 15 und 30 Minuten eine Sterblichkeit von 100 % hervor.
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Anhand der vorstehend aufgeführten Versuchsdaten ist ersichtlich, dass die vorstehend genannten flüssigen Gel- und Sprühgelformulierungen beim Kontakt, typischerweise innerhalb von 10 bis 15 Sekunden, eine Abtötung der Läuse von 100 % und nach nur 15 Minuten eine Abtötung der Eier von 100 % zeigen. Dies ist eine deutliche Verbesserung gegenüber bekannten Formulierungen, die Siloxane verwenden.
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Die
WO 2007/104345 A2 offenbart eine Zusammensetzung, die ein Gemisch von flüchtigem Dimeticon, das eine Viskosität von weniger als 10 cSt (10 × 10
-6 m
2/s) hat, und einem Dimeticon mit einer Viskosität von mehr als 90 cSt (90 × 10
-6 m
2/s) auf weist. Bei Anwendung der gleichen Vorschrift, wie sie vorstehend im Versuch 2 angegeben ist, ruft diese Zusammensetzung bei einem Kontaktzeitraum von 1 Stunde eine Abtötung der Eier von 82 % hervor.
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In der
WO 2010/018360 A1 wird eine Siloxanformulierung offenbart, die Nerolidol enthält, die die wirksamste Einwirkungszeit für das Abtöten von Eiern über Nacht aufweist, obwohl ein Einwirkungszeitraum von 4 Stunden hohe Sterblichkeitswerte von 92,85 % hervorrief, verglichen mit der Einwirkung über Nacht, bei der sie 94,97 % betrug. Deshalb wird den Anwendern dieser Formulierungen typischerweise der Rat gegeben, zwei einstündige Behandlungen im Abstand von 7 Tagen vorzunehmen. Diese herausragende Natur der vorliegenden Erfindung ist jedoch die, daß eine Heilung nach einer einzigen einstündigen Behandlung erreicht werden kann.
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Tatsächlich sind Versuchsdaten für einen wirksamen Behandlungszeitraum von nur etwa 15 Minuten erforderlich.
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Kopfläuse beim Menschen haben eine einzigartige Strategie für den Umgang mit Wasser, Sie erzeugen keinen Urin, beseitigten überschüssiges Wasser jedoch durch respiratorische Transpiration über die Trachee und die Spiraculi. Eine Blockierung der Spiraculi verhindert oder vermindert die Wasserausscheidung, was oft zum Tod durch Bauchriß führt.
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Mit der vorstehend ausführlich angegebenen flüssigen Gelformulierung behandelte Läuse wurden in einem Rasterelektronenmikroskop durch Röntgenspektroskopie gescannt, und die chemischen Elemente, die in den und um die Spiraculi der Läuse gefunden wurden, wurden durch Wegschneiden der umgebenden Gewebe unter Verwendung eines fokussierten Ionenstrahls und durch Röntgen-Mikroanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in den beigefügten Zeichnungsfiguren dargestellt, welche folgendes zeigen:
- 1 eine Photographie eines von einem Rasterelektronenmikroskop erzeugten Bildes eines Spiraculums einer Kopflaus vom Menschen nach der Behandlung mit der vorstehend ausführlich beschriebenen flüssigen Gelformulierung;
- 2 ein Röntgenspektrogramm des markierten Bereichs in 1;
- 3 eine Photographie eines von einem Rasterelektronenmikroskop erzeugten Bildes eines Querschnitts durch ein Spiraculum einer Kopflaus vom Menschen nach der Behandlung mit der vorstehend ausführlich beschriebenen flüssigen Gelformulierung; und
- 4 ein Röntgenspektrogramm des markierten Bereichs in 3.
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Die Röntgenanalyse zeigte auf der gesamten Oberfläche einer behandelten Laus vorhandenes Silicon, wobei das Silicon im Dimeticon, jedoch nicht in der Laus vorlag. Wie in 1 gezeigt, hatte das Silicon einen Pfropfen oder einen dünnen Überzug auf der Innenseite der Spiraculi der behandelten Läuse gebildet. Das Trennen mit Ionenstrahlen im Rasterelektronenmikroskop erzeugte einen Querschnitt des abdominalen Spiraculums, wie er in 3 gezeigt ist. Die Röntgenspektralanalyse der in 1 und 3 markierten Bereiche, wie sie in den 2 und 4 gezeigt ist, macht die Verteilung des Silicons aus dem Dimeticon deutlich.
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Es ist bekannt, dass ektoparasitizide Formulierungen, die Siloxane enthalten, durch Blockieren der Spiraculi der Laus wirken, so dass der Wasserverlust verhindert wird. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wirken gemäß dem gleichen Mechanismus. Die hier angefügten Bilder und Spektrogramme zeigen jedoch, dass deutlich mehr Silicon in den Spiraculi und auf der Oberfläche der Läuse (nach dem Waschen) abgelagert und belassen wird als bei herkömmlichen Zusammensetzungen. In 1 ist eine dicke Schicht auf der Oberfläche der Laus mit einem körperlichen Pfropfen zu sehen, der das Spiraculum blockiert.
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2 zeigt, dass der Pfropfen primär Silicon ist. Ein solcher das Spiraculum bedeckende Pfropfen kann nur durch die nicht-flüchtigen Siloxane erreicht werden, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, da sie ausreichend an der Cuticula der Laus haften.
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3, die einen Querschnitt durch ein Spiraculum zeigt, macht in ähnlicher Weise das Eindringen der Zusammensetzung in das Spiraculum genau soweit nach unten wie die Trachee deutlich.
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4 zeigt, dass eine deutliche Menge Silicon innerhalb des Spiraculums vorhanden ist. Diese Bilder und Spektrogramme erläutern die hervorragende Leistung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Im Gegensatz dazu beruhen herkömmliche Siloxanzusammensetzungen auf Siloxanformulierungen mit sehr geringer Viskosität und sehr geringer Oberflächenspannung, die sich über der Cuticula der Laus dünn ausbreiten.
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In Bezug auf das Abtöten von Eiern von Kopfläusen, wie es in der
WO 2010/018360 A1 offenbart ist, wird angenommen, dass Terpenoide und Phenylpropanoid-Derivative, und insbesondere lineare Terpenoide, wie Nerolidol, die Eindringeigenschaften von Siloxanen in die Aeropyle des Läuseeies verbessern. Läuseeier benötigen einen Gasaustausch von Sauerstoff/Kohlendioxid durch ihre Aeropyle, um sich zu entwickeln. Das Blockieren dieser Struktur verhindert die Entwicklung des Eies.
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Die vorstehend ausführlich beschriebenen Versuchsergebnisse zeigen, daß die flüssigen Gel- und Sprühformulierungen, die beide Nerolidol enthalten, beim Abtöten von Eiern von Läusen sehr effizient sind. Obwohl erwartet wird, daß Nerolidol das Eindringen der Siloxane der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in die Aeropyle der Eier verbessert, wird auch angenommen, daß die in diesen Zusammensetzungen verwendeten nicht-flüchtigen Siloxane in der gleichen Weise wie auf den Spiraculi auf den Aeropylen Pfropfen bilden, womit diese wirksam blockiert werden, ohne daß sie unbedingt tief in die Aeropyle eindringen müssen. Das erklärt, warum die Eier sehr schnell abgetötet werden.