DE3119017C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft entzündungshemmende und analgetische Gel-
Zusammensetzungen, welche Ketoprofen und/oder Flurbiprofen als
Wirkstoff enthalten.
Ketoprofen und Flurbiprofen sind Phenylpropionsäure-Derivate
der allgemeinen Formeln (I) und (II)
Die Verbindungen nach Formel (I) und (II) sind Arzneimittel vom
Nichtsteroid-Typ mit einer entzündungshemmenden und analgetischen
Wirkung und werden im allgemeinen insbesondere für die Heilung
von chronischer rheumatischer Arthritis, deformierender Arthritis
und Trauma zur Milderung der Schmerzen und Entzündung nach
einer Operation und zur Heilung von Entzündungserkrankungen in
verschiedenen Bereichen eingesetzt.
Herkömmliche entzündungshemmende, analgetische Arzneimittel vom
Nichtsteroid-Typ wurden üblicherweise in Form von Kapseln und
Tabletten durch orale Verabreichung gebraucht und zeigten klinisch
ausgezeichnete Ergebnisse, während die wiederholte orale
Verabreichung der genannten Arzneimittel das Problem von Nebenreaktionen
aufwarf, wie beispielsweise gastrointestinale,
hepatische und nephretische Beschwerden. In Versuchen, diese
Nebenreaktionen zu verringern, wurde versucht, Suppositorien
und andere Präparationen herzustellen, wobei im Ergebnis bislang
keine zufriedenstellenden Darreichungsformen erhalten wurden.
Insbesondere die herkömmlichen entzündungshemmenden analgetischen
Arzneimittel vom Nichtsteroid-Typ sind im allgemeinen als außerordentlich
unterlegen bei der perkutanen Absorption bekannt.
So wurden die meisten dieser Arzneimittel in einigen Fällen
extern angewendet, zeigten jedoch keine zufriedenstellende perkutane
Absorption in diesen Fällen.
Aus der japanischen Offenlegungsschrift 53-81 616 ist beispielsweise
eine entzündungshemmende und analgetische Salbe, die Indomethacin
enthält, bekannt. Diese Salbe wurde als ein Arzneimittel
für die Behandlung von Entzündungskrankheiten entwickelt,
um die Nebenreaktionen, wie gastrointestinale Beschwerden, durch
externe und lokale Anwendung der Salbe zu verringern. Diese Salbe
ist jedoch ebenfalls in ihrer perkutanen Absorption unterlegen
aufgrund der unzureichenden Freisetzung des wirksamen Bestandteils
von der Gel-Basis der Salbe und wirft somit klinisch
viele Probleme in Bezug auf den Behandlungserfolg auf. Somit
weist diese Salbe nicht die Eigenschaften auf, um die herkömmlichen
Nachteile zu überwinden.
Die DE-OS 29 02 863 offenbart wäßrige Gele mit steroidalen entzündungshemmenden
Wirkstoffen.
Die US-PS 40 06 218 offenbart antimikrobiell wirksame Gele mit anesthetischen
Wirkstoffen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte entzündungshemmende
und analgetische Gel-Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Gel-Zusammensetzung der eingangs
genannten Art gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie bezogen
auf die gesamte Zubereitung,
- a) 0,5 bis 5 Gew.-% "Ketoprofen" und/oder "Fluorbiprofen" als Wirkstoff,
- b) jeweils bis zu 40 Gew.-% Glykol, bis zu 60 Gew.-% niederen Alkohol oder bis zu 55 Gew.-% Wasser als Gelbasis und
- c) 0,5 bis 5 Gew.-% eines Gelbildners aus der Gruppe Carboxyvinyl- Polymere, Hydroxylethyl-, Methyl- oder Carboxymethylcellulose sowie Alginsäure-Propylenglykolester enthält.
Diese Gel-Zusammensetzung ist in ihrer perkutanen Absorption und ihrer entzündungshemmenden
Wirkung im Vergleich mit anderen ähnlichen Arzneimitteln,
wie beispielsweise dem genannten indomethacinhaltigen Gel, ausgzeichnet. Ferner
ist das Indomethacin vom pharmazeutischen Gesichtspunkt nachteilig, da
es gegenüber Alkalien instabil ist, unterlegen in der Löslichkeit
in der Gel-Basis und zur Kristallisation neigt. Es wurde
gefunden, daß Ketoprofen und Fluorbiprofen jeweils ausgezeichnet
in ihrer Stabilität und Löslichkeit in der Gel-Basis gemäß der
Erfindung sind, und es wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäße
Gel-Zusammensetzung sich bei ihrer Verwendung ausgezeichnet
anfühlt.
Die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen können durch Vermischen der
entsprechenden Mengen an (1) Ketoprofen und/oder Flurbiprofen, (2) einem Glykol,
einem niederen Alkohol, Wasser oder einem Gemisch aus niederem
Alkohol oder Wasser, (3) dem Gelbildner und gegebenenfalls
(4) einem Solubilisierungsmittel und/oder einem nicht-ionischen
oberflächenaktiven Mittel und nachfolgender Gelierung gebildet
werden. Zusätzlich kann ein Neutralisierungsmittel geeigneterweise
in Abhängigkeit von der Art des verwendeten gelbildenden
Mittels eingebracht werden.
Erfindungsgemäß vorzugsweise verwendete Glykole umfassen Propylenglykol
und Butylenglykol, und erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzte
niedere Alkohole umfassen Ethanol und Isopropanol. Die
niederen Alkohole werden üblicherweise zusammen mit Wasser in
einem Gemisch eingesetzt, oder sie werden in einigen Fällen überhaupt
nicht verwendet, wenn andere bestimmte Bestandteile verwendet
werden, obwohl Wasser in diesen Fällen allein verwendet
wird. Erfindungsgemäß werden Glykol, niederer Alkohol und Wasser
in Mengen von bis zu 40 Gew.-% Glykol, bis zu
60 Gew.-% niederer Alkohol und bis zu 55 Gew.-% Wasser eingesetzt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Gelbildner umfassen
Carboxylvinyl-Polymere, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose und Alginsäure-Propylenglykolester.
Ihre Endkonzentration liegt im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%.
Ferner umfassen die organischen Amine, die zur Neutralisierung
der Caroxyvinyl-Polymere eingesetzt werden können, vorzugsweise
Triäthanolamin und Diisopropanolamin. Diese Neutralisierungsmittel
werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-%
eingesetzt. Ihre eingesetzte Menge kann derart kontrolliert
werden, daß das Gelierungsmittel annähernd neutral gehalten wird,
d. h. bei einem pH-Wert von 5,5 bis 6,5.
Die Solubilisierungsmittel umfassen vorzugsweise Propylencarbonat,
Diethylsebacat und Diisopropyladipat. Sie werden vorzugsweise
in derartigen Mengen eingesetzt, daß sie Ketoprofen und/oder
Flurbiprofen in Lösung bringen.
Die erfindungsgemäß verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven
Mittel umfassen vorzugsweise Sesquioleinsäure-sorbitan,
Trioleinsäure-sorbitan, Monooleinsäure-sorbitan, Monostearinsäure-
sorbitan, Monolaurinsäure-sorbitan, Monostearinsäsure-polyethylenglykol,
Monooleinsäure-polyoxyethylensorbitan, Monolaurinsäure-
polyoxyethylensorbitan, Polyoxyethylen-nonylphenylether,
Polyoxyethylencetylether, Polyoxyethylenlaurylether und deren
Gemische.
Ketoprofen und Flurbiprofen, welche als Wirkstoffe
der erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen dienen, werden in
einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Ketoprofen oder Flurbiprofen enthaltenen
Gel-Zusammensetzungen können beispielhaft durch (A) Quellen
eines Gelierungsmittels mit Wasser, (B) Auflösen von Ketoprofen
und/oder Flurbiprofen mit einem Solubilisierungsmittel, Lösen
des Materials gemäß Schritt (B) in einem Gemisch eines Glykols
und eines niederen Alkohols, Zugabe des Materials gemäß Schritt
(B), welches so weiter gelöst ist, zum Material gemäß Schritt
(A), wodurch ein Gemisch gebildet wird, Eingeben eines Amins
in das Gemisch und nachfolgendes Stehenlassen des Gemisches zum
Gelieren, erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen
können auch in den Fällen erhalten werden, in denen
das zuvor genannte Verfahren beispielsweise hinsichtlich der
Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Bestandteile etwas geändert
ist.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen sind
für eine lange Lagerungszeit stabil und zeigen ausgezeichnete
entzündungshemmende und analgetische Wirkungen, wenn sie auf die
Haut aufgetragen werden, wie durch die nachfolgenden Beispiele
bewiesen wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Alle Angaben von Teilen beziehen
sich auf Gewichtsteile, sofern nicht anderes erwähnt wird.
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Pulver
wurden in 20 Teilen Wasser gequollen.
Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat mit
35 Teilen Propylenglykol vermischt, wobei sich ein Gemisch ergab,
in welchem 1 Teil Ketoprofen gelöst wurde. Sodann wurden
2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Ethanol gelöst, wobei
sich eine Lösung ergab, die zu dem gequollenen Carboxyvinyl-
Polymer gegeben und bewegt wurde, bis das gequollene Polymer
gründlich hydratisiert war. Das so hydratisierte Polymer wurde mit der
erwähnten Lösung von Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat
und Propylenglykol vermischt, in eine wäßrige Lösung
von 0,2 Teilen Ethanolamin in 8,5 Teilen Wasser eingegeben und
sodann gründlich bewegt, bis das ganze Gemisch homogen war,
wodurch eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung
erhalten wurde.
Zwei Teile Carboxyvinyl-Polymer
wurden in 20 Teilen Wasser gequollen.
Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat mit
20 Teilen Propylenglykol vermischt und ergaben ein Gemisch,
in welchem 3 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden
2 Teile Hydroxypropylcellulose in 30 Teilen Ethanol gelöst,
und die erhaltene Lösung wurde dem erwähnten gequollenen Carboxyvinyl-
Pulver zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig
hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde in
die genannte Lösung von Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat
und Propylenglykol eingegeben, mit einer Lösung
von 0,2 Teilen Triethanolamin in 7,8 Teilen Wasser versetzt und
gründlich bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war, wodurch
eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten
wurde.
Eineinhalb (1,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches
in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser gequollen.
Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und
35 Teile Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden,
in welchem 0,5 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden
1,5 Teile Hydroxypropylcellulose in 25 Teilen Wasser gelöst, und
die erhaltene Lösung wurde dem erwähnten gequollenen Carboxyvinyl-Polymer
zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert
worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde mit der
genannten Lösung aus Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat
und Propylenglykol vermischt, mit einer wäßrigen Lösung
von 0,5 Teilen Diisopropanolamin in 6,3 Teilen Wasser versetzt
und sodann gründlich bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen
war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische
Gel-Zusammensetzung erhalten.
Zweieinhalb (2,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches
in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser gequollen.
Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat, 10 Teile
Propylenglykol und 20 Teile Ethanol vermischt, wodurch sich ein
Gemisch bildete, in welchem 5 Teile Ketoprofen gelöst wurden.
Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Ethanol
gelöst, und die erhaltene Lösung wurde dem genannten aufgequollenen
Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und nachfolgend bewegt, bis das
Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch
wurde mit der genannten Lösung von Ketoprofen in dem Gemisch
von Propylencarbonat, Propylenglykol und Ethanol versetzt, ferner
mit einer wäßrigen Lösung von 0,3 Teilen Triethanolamin in 5,2
Teilen Wasser versetzt und sodann bewegt, bis das gesamte Gemisch
homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische
Gel-Zusammensetzung erhalten.
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer
wurden in 20 Teilen Wasser gequollen.
Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile
Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem
1 Teil Flurbiprofen gelöst wurde. Sodann wurden 2 Teile
Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Ethanol gelöst, und die erhaltene
Lösung wurde mit dem genannten aufgequollenen Carboxyvinyl-
Polymer versetzt und sodann bewegt, bis das Polymer völlig
hydratisiert worden war. Das gesamte, derart bewegte Gemisch wurde
sodann mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch
von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit einer
wäßrigen Lösung von 0,2 Teilen Triethanolamin in 8,5 Teilen Wasser
versetzt und sodann kräftig bewegt, bis das gesamte Gemisch
homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische
Gel-Zusammensetzung erhalten.
Zwei Teile Carboxyvinyl-Polymer
wurden in 20 Teilen Wasser gequollen.
Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat und 20 Teile
Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem
3 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose
in 30 Teilen Ethanol gelöst, und die erhaltene
Lösung wurde zu dem gequollenen Carboxyvinyl-Polymer gegeben und
bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Die gesamte
bewegte Lösung wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen
in dem Gemich von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt,
ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 Teilen Triethanolamin
in 7,8 Teilen Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis die
gesamte Mischung homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende
und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Eineinhalb (1,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches
in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser
gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und
35 Teile Propylenglykol miteinander gemischt und bildeten ein
Gemisch, in welchem 0,5 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann
wurden 1,5 Teile Hydroxypropylencellulose in 25 Teilen Wasser gelöst
und bildeten eine Lösung, welche dem gequollenen Carboxyvinyl-
Polymer zugesetzt wurde und gerührt wurde, bis das Polymer
völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, so bewegte Gemisch
wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch
von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit
einer wäßrigen Lösung von 0,5 Teilen Diisopropanolamin in 6,3 Teilen
Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis das gesamte
Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und
analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Zweieinhalb (2,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches
in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser
gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylen, 10 Teile
Propylenglykol und 20 Teile Ethanol miteinander vermischt und
bildeten ein Gemisch, in welchem 5 Teile Flurbiprofen gelöst
wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen
Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde dem genannten
aufgequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und bewegt, bis
das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, derart
bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen
in dem Gemisch von Propylencarbonat, Propylenglykol und Ethanol
versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,3 Teilen Triethanolamin
in 5,2 Teilen Wasser versetzt und nachfolgend kräftig
bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde
eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Das nachfolgende Vergleichsbeispiel beschreibt eine herkömmliche
Gel-Zusammensetzung zum Vergleich mit der erfindungsgemäßen Gel-
Zusammensetzung in der folgenden perkutanen Absorption und pharmakologischen
Versuchen.
Eineinhalb (1,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches
im Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser
gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und
35 Teile Propylenglykol miteinander gemischt und bildeten ein
Gemisch, in welchem 1 Teil Indomethacin gelöst wurde. Danach
wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 verfolgt, und
es wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung
erhalten.
Die perkutanen Effekte und die entzündungshemmenden Wirksamkeiten
der erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen werden durch
die folgenden pharmakologischen Versuche substantiiert.
Versuchspersonen waren fünf gesunde männliche Erwachsene. Bei
jedem Erwachsenen wurde die Haut auf der Innenseite seines
Unterarms durch Aufbringen eines Klebebandes auf die Haut gekennzeichnet,
um 8 Hautteile mit den jeweiligen Flächenabmessungen
von 1,4 cm×1,4 cm zu erhalten, die entsprechend durch das
Klebeband markiert wurden. Dann wurden Mikrospritzen mit Gel-
Zusammensetzungen, welche 1% Ketoprofen, Flurbiprofen und
Indomethacin in der gleichen Gel-Basis enthielten, nach dem
Verfahren von Lindsay, C., et al. gefüllt. Zwanzig µl (190 µg
als Arzneimittel oder wirksamer Bestandteil) jeder Gel-Zusammensetzung
wurden extern auf den Hautbereich aufgetragen
und sodann direkt durch ein Klebeband fixiert. Die Klebebänder
wurden Null und 4 h nach der Auftragung abgezogen
und in 25 ml fassende Kolben eingegeben. Die auf den Hautbereichen
verbleibenden Gel-Zusammensetzungen wurden jeweils
rückgewonnen, indem ein Trichter gegen die Hautbereiche gepreßt
wurde, eine kleine Menge Methanol vom Fuß des Trichters
auf die Hautpartien gegossen wurde, um die verbliebene Gel-Zusammensetzung
abzuwaschen. Dieser Waschvorgang wurde einige
Male wiederholt, um die gesamte Menge der verbleibenden Zusamensetzung
in einer Methanol-Lösung rückzugewinnen. In diesem
Falle wurde Methanol in einer derartigen Menge verwendet,
daß die so rückgewonnene Methanol-Lösung 25 ml betrug. Zur Bestimmung,
von Ketoprofen und Flurbiprofen wurden 2 ml ihrer
jeweiligen Methanol-Lösungen mit 2 ml Methanol verdünnt, und
die Absorption wurde bei einer Wellenlänge von 225 nm und 246 nm
unter Verwendung eines Doppelstrahl-Spektrophotometers
gemessen. Andererseits wurden
zur Bestimmung von Indomethacin 25 ml von dessen rückgewonnener
Methanol-Lösung ohne Verdünnung bezüglich der Absorption bei
einer Wellenlänge von 320 nm gemessen. Die quantitative Bestimmung
wurde aus einer quantitativen Prüfkurve, die aus den
Absorptionen für Lösungen der Arzneimittel mit verschiedenen
bekannten Konzentrationen hergestellt worden war, vorgenommen.
Das perkutane Absorptions-Verhältnis wurde nach der folgenden
Formel bestimmt:
Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Untersuchte Gel-Zusammensetzung | ||
Menge des nach 4 h im Anschluß an die Verabreichung absorbierten Arzneimittels | ||
Gel-Zusammensetzung nach Beispiel 1 | ||
(enthält 1% Ketoprofen) | 48,3±3,4 | |
Gel-Zusammensetzung nach Beispiel 5 @ | (enthält 1% Flurbiprofen) | 49,2±5,5 |
Gel-Zusammensetzung gemäß Vergleichsbeispiel @ | (enthält 1% Indomethacin) | 11,5±3,6 |
Die vorstehend angegebenen Werte sind Mittelwerte und Standardabweichungen
für die fünf Testpersonen.
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm, welche 90 bis 110 g wogen
(4 Wochen alt), wurden mit einem Enthaarungsmittel enthaart
und über Nacht zur Verwendung in dem Experiment
stehengelassen. Dann wurden 0,1 ml/Seite einer physiologischen
Salzlösung mit 1% Carrageenin (Picnin A)
hypodermal in eine Seite der dorsalen Haut der
Ratten injiziert, während 0,1 ml/Seite einer physiologischen
Salzlösung (ohne Carrageenin) intradermal in die andere dorsale
Seite davon injiziert wurden. Die Seiten waren symmetrisch zueinander
ausgerichtet relativ zum Rückgrat der Ratten. Kurz
nach der Injizierung der Carrageenin-enthaltenden Lösung wurde
ein Klebepflaster (Heftpflaster) mit 100 mg des zu untersuchenden
Arzneimittels auf jede der Seiten aufgetragen, an welcher
die Carrageenin-enthaltende Lösung injiziert worden war.
Das Klebepflaster war ein Pflaster der Art "Small size".
Zweieinhalb (2,5) h
später wurden 0,5 ml/100 g (Körpergewicht) einer physiologischen
Salzlösung mit 1% Pontamin-Himmelblau (PSB) intravenös
in den Schwanz der Ratten injiziert, worauf nach 30 min die
so injizierten Ratten durch Aderlaß getötet wurden. Die Haut der
toten Ratten wurde abgezogen und umgehend einer Messung der
Dicke an der mit Carrageenin injizierten Stelle mittels eines
Meßuhrdicke-Meßgerätes (Druck 40 g)
unterworfen. Die Schwellverhältnisse
(%) an den Ödem-Teilen der Haut wurden folgendermaßen
berechnet:
Ferner wurde der Farbstoff-Blutaustrittsbereich
durch Multiplikation des längeren Durchmessers mit dem kürzeren
Durchmesser in dem Farbstoff-Blutaustrittsbereich der Haut berechnet.
Weiterhin wurde das Pontamin-Himmelblau nach dem Verfahren
von Harada et al. (M. Harada, M. Takeuchi, T. Fukao & K. Katagiri,
J. Pharm. Pharmacol., 23, 218, 1971) extrahiert und sodann bezüglich
der Menge des austretenden Farbstoffes unter Verwendung eines
Spektrophotometers gemessen.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von etwa
130 g (fünf Wochen alt) wurden als Testtiere verwendet.
Einhundert (100) mg der Gel-Zusammensetzungen gemäß Tabelle 3
wurden sorgfältig in die linken Hinterpfoten der Ratten eingerieben
und die Pfotenteile, auf welche die Zusammensetzung aufgebracht
worden war, wurden mit einer Saran-Wickel umwickelt
(Film aus Polyvinyliden-Harz), um zu
verhindern, daß die Ratten an der aufgetragenen Gel-Zussammensetzung
leckten. Zusätzlich wurde ein Wegwerfbecher auf den Kopf
der Ratten gesetzt und mit einem Gummiband festgehalten, um den
Kopf von dem Becher zu umschließen, damit ein Ablecken des aufgebrachten
Arzneimittels verhindert wurde. 3 h später wurden
die Ratten leicht mit Äther betäubt, und sodann wurden die mit dem
Test-Arzneimittel versehenen Pfotenbereiche zwischen einer
Kocher-Zange gehalten und einer quer verlaufenden linearen Fraktur
am Metatarsal-Knochen unterworfen. Kurz danach wurden 100 mg der
Gel-Zusammensetzung erneut auf den genannten Pfotenbereich aufgetragen
und sodann in der zuvor beschriebenen Art behandelt.
3 Stunden nach der Fraktur wurden Messungen wie nachfolgend beschrieben
durchgeführt.
Die Volumina der Pfotenbereiche vor der Fraktur und 3 h danach
wurden nach dem Verfahren von Fujihira (Fujihira, E.: Applied
Pharmacol., 5, 119, 1971) gemessen, und die Schwellverhältnisse
(%) wurden gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Mittels der vorstehend erwähnten pharmakologischen Experimente
wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen
ausgezeichnet in ihrer perkutanen Absorption und medizinischen
Wirksamkeit sind.
Claims (3)
1. Entzündungshemmende und analgetische Gelzusammensetzung,
dadurch gekennzeichnet, daß sie, bezogen auf die gesamte Zubereitung,
- a) 0,5 bis 5 Gew.-% "Ketoprofen" und/oder "Fluorbiprofen" als Wirkstoff,
- b) jeweils bis zu 40 Gew.-% Glykol, bis zu 60 Gew.-% niederen Alkohol oder bis zu 55 Gew.-% Wasser als Gelbasis und
- c) 0,5 bis 5 Gew.-% eines Gelbildners aus der Gruppe Carboxyvinyl- Polymere, Hydroxylethyl-, Methyl- oder Carboxymethylcellulose sowie Alginsäure-Propylenglykolester enthält.
2. Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine zur
Auflösung der Wirkstoffe ausreichende Menge eines Solubilisierungsmittels
und/oder ein nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel
enthält.
3. Gel nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß der pH-Wert mittels Neutralisierungsmittel in einer Menge von
0,1 bis 1 Gew.-% annähernd im neutralen Bereich zwischen 5,5 bis
6,5 eingestellt ist.
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