DE69711237T2 - Lokalanästhetikum zur aüsserlichen anwendung - Google Patents

Lokalanästhetikum zur aüsserlichen anwendung

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung, das praktisch verwendbar ist und auf einer großen Hautfläche auftragbar ist, und dessen perkutane Absorption hervorragend ist, das auch schnell wirkt und auch hervorragend stabil ist.
    • Stand der Technik
  • Das Lokalanästhetikum vom perkutan absorbierenden Typ zur äußerlichen Anwendung hat Vorteile insoweit, als es keine besonderen Techniken zur Verabreichung erfordert, keinen Schmerz verursacht und es ermöglicht, eine große Hautfläche zu betäuben, und zwar verglichen mit anderen Arten von Anästhetika, die durch Injektionen wie kutane oder subkutane Injektionen verabreicht werden. Entsprechend ist das Lokalanästhetikum vom perkutan absorbierenden Typ zur äußerlichen Anwendung ausgiebig untersucht worden (japanische Offenlegungsschriften Nr. 57-81408, 4-305523 und 6-40947). In medizinischen Einrichtungen wie Krankenhäusern wird das Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung manchmal entsprechend einem Verfahren verwendet, bei dem ein aktiver betäubender Bestandteil mit z. B. einer Salbengrundlage, Creme oder einem Gel vermischt ist, und ein nosocomiales oder klinisch gemischtes Lokalanästhetikum ergibt, das bei der Verabreichung mit einem extrem luftdichten Harzfilm wie einem Polyvinylidenchloridfilm ("ODT-Verfahren"; Hifu, 34 (2), 237-242 (1992)) dicht versiegelt ist. Kürzlich wurde ein bandförmiges Medikament entwickelt, und es wurde zur medizinischen Anwendung käuflich erhältlich.
  • Jedoch wurden die folgenden Probleme für die konventionellen pharmazeutischen Zubereitungen aufgeführt. Insbesondere ist jede der in den respektiven Patentschriften beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen in Bezug auf perkutane Absorption und schnelle Wirksamkeit unzureichend. Was die nosocomialen Zubereitungen von Lokalanästhetika betrifft wie z. B. salben-, creme- oder gelförmige Mittel, sind manche der pharmazeutischen Zubereitungen wenig stabil und daher ist es bei solchen pharmazeutischen Zubereitungen notwendig, dass sie dann zubereitet werden, wenn sie verwendet werden. Weiterhin sind andere der pharmazeutischen Zubereitungen unbequem zu verwenden und sie brauchen lange Zeit, bis ihr Betäubungseffekt wirkt. Darüber hinaus ist das bandförmige Medikament zur Betäubung eines großen Hautbereichs unbrauchbar. Obwohl das Anästhetikum in einer hohen Konzentration zugemischt wird (30 bis 60%), hat das bandförmige Medikament keine ausreichende perkutane Absorption und schnelle Wirksamkeit.
  • WO 89 11872 A offenbart eine lokalanästhetische Salbe, die Lidocain, Glycerinmonooleat, Wasser und Ethanol enthält. Das Verhältnis von Wasser liegt außerhalb des Bereichs von 0.5 bis 1, 2 und es gibt dort keine Offenlegung im Hinblick auf einen pH-Wert von 6.0 bis 8.8.
  • EP 0 582 727 A bezieht sich auf transdermale Formulierungen, die eine aktive Verbindung, einschließlich Lidocain und einem Polymer umfassen und in dem die transdermale Absorption durch die Verwendung eines Gemisches aus Alkohol und Wasser in einem Verhältnis von 1 bis 2 und einem Absorptionspromotor gefördert wird. Jedoch gibt es dort keinen Vorschlag, einen pH-Wert zu spezifizieren.
    • Offenlegung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wurde unter Berücksichtigung der vorhergehenden Gesichtspunkte gemacht, ein Gegenstand von ihr ist es, ein Lokalanästhetikum vom perkutan absorbierenden Typ zur äußerlichen Anwendung zur Verfügung zu stellen, das bequem verwendet wird, wenn es aufgetragen und abgeschält wird, das auf einer großen Hautoberfläche anwendbar ist und das eine hervorragende perkutane Absorption und schnelle Wirksamkeit ebenso wie eine hervorragende Stabilität hat.
  • Als ein Ergebnis der sorgfältigen Untersuchungen, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, um den oben beschriebenen Gegenstand zu erreichen, wurde gefunden, dass dann, wenn ein aktiver Bestandteil unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon ausgewählt wird und er in einem Lösungsgemisch, das Wasser und niedrige Alkohole wie Ethanol und Isopropanol enthält, enthalten sein darf, und die resultierende Lösung weiterhin einen Beschleuniger der perkutanen Absorption enthalten darf, um eine pharmazeutische Zubereitung zu formulieren, so dass sie als Lokalanästhetikum vom perkutan absorbierenden Typ zur äußerlichen Anwendung verwendbar wird, es möglich ist, die perkutane Absorption des aktiven Bestandteils zu verbessern und die Zeit bis zur Wirkung des Betäubungseffekts zu verkürzen, und die die vorherigen Komponenten enthaltende Zubereitung hervorragende Stabilität besitzt. So wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Die Erfindung besteht nämlich in einem Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung, das Folgendes enthält: a) einen aktiven Bestandteil, der aus Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon gewählt wird, und b) einem Beschleuniger der perkutanen Absorption, c) Ethanol und/oder Isopropanol und d) Wasser, wobei das Verhältnis des Gehalts an Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser in einem Bereich von 0.5 bis 1.2, bezogen auf Gewicht, liegt, und der pH- Wert im Bereich von 6.0 bis 8.5 liegt.
  • Spezifischer schließt der im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthaltende Beschleuniger der perkutanen Absorption b) vorzugsweise Fettsäuren, die jeweils eine Anzahl von Kohlenstoffatomen zwischen 8 und 18 haben, und pharmazeutische verwendbare Salze davon, ein. Unter diesen Verbindungen schließen die noch bevorzugter verwendeten Caprylsäure mit einer Anzahl von 8 Kohlenstoffatomen, Ölsäure mit einer Anzahl von 18 Kohlenstoffatomen und pharmazeutisch verwendbare Salze davon ein.
  • Spezifischer umfasst das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung c) Ethanol und d) Wasser vorzugsweise in einem Verhältnis innerhalb eines Bereichs von G.5 bis 1.2, ausgedrückt als Gewichtsverhältnis von Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser. Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung hat einen pH-Wert innerhalb eines Bereichs von 6.0 bis 8.5.
  • Was die Form des Mittels betrifft, wird das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung vorzugsweise als Gelform angewandt.
  • Die vorliegende Erfindung wird unten im Detail beschrieben.
  • Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthält a) den aktiven Bestandteil, der unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon ausgewählt wird, b) den Beschleuniger der perkutanen Absorption, c) Ethanol und/oder Isopropanol und d) Wasser, wobei das Verhältnis des Gehalts an Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser innerhalb eines Bereichs von 0.5 bis 1,2, ausgedrückt als Gewichtsverhältnis, und der pH-Wert innerhalb eines Bereiches von 6.0 bis 8.5 liegt. Die vorherigen jeweiligen Komponenten a) bis d) werden unten ausgiebig beschrieben, wobei das Verhältnis des Gehalts an Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser in einem Bereich von 0.5 und 1.2, bezogen auf Gewicht, und der pH-Wert in einem Bereich von 6.0 bis 8.5 liegt.
    • a) Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbare Salze davon
  • Sowohl Lidocain als auch Prilocain sind Verbindungen, die als Lokalanästhetika bekannt sind. Diese Verbindungen werden durch chemische Synthese einfach erhalten. Daher können die oben beschriebenen chemisch synthetisierten Produkte für das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung verwendet werden. Im Allgemeinen sind diese Verbindungen käuflich erhältlich. Daher ist es auch möglich, käuflich erhältliche Produkte in der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthält als einen aktiven Bestandteil Lidocain oder Prilocain allein oder ein Gemisch von beiden. Jedoch kann das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung ein oder mehrere pharmazeutisch verwendbare Salze von Lidocain und Prilocain statt ihrer oder zusätzlich zu ihnen enthalten. Die pharmazeutisch verwendbaren Salze schließen spezifisch z. B. das Hydrochlorid von Lidocain und das Hydrochlorid von Prilocain ein.
  • Im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung ist der Gehalt an dem unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon ausgewähltenaktiven Bestandteil vorzugsweise zwischen etwa 2 bis 12 Gew.-% und noch mehr bevorzugt zwischen 5 und 10 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung, jedoch variiert der Gehalt an aktivem Bestandteil abhängig vom Typ oder der Form des Mittels, der Stelle, an der das Mittel verwendet wird und dem Verfahren, mit dem das Mittel verwendet wird.
    • b) Beschleuniger der perkutanen Absorption
  • Der im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthaltene Beschleuniger der perkutanen Absorption ist nicht spezifisch limitiert, vorausgesetzt, dass der Beschleuniger der perkutanen Absorption eine Funktion zum Beschleunigen der Absorption von Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon als aktiven Bestandteil des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung hat, und dass der Absorptionsbeschleuniger eine pharmazeutisch verwendbare Verbindung ist.
  • Spezifisch schließen die als Beschleuniger der perkutanen Absorption verwendeten Fettsäuren mit einer Zahl von Kohlenstoffatomen zwischen 8 und 18 und pharmazeutisch verwendbare Salze davon ein. Die Fettsäuren mit einer Kohlenstoffzahl von 8 bis 18 schließen z. B. Caprylsäure, Capronsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure ein. Unter diesen Verbindungen sind die für das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung vorzugsweise verwendeten beispielsweise Caprylsäure mit einer Kohlenstoffzahl von 8 und Ölsäure mit einer Kohlenstoffzahl von 18. Die pharmazeutische verwendbaren Salze dieser Fettsäuren können beispielsweise Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Zinksalze einschließen.
  • Der Gehalt an Beschleuniger der perkutanen Absorption des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung liegt vorzugsweise bei etwa 1.0 bis 7.9 Gew.-%, und bevorzugter zwischen 2.0 und 4.0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung, wenn die Fettsäuren jeweils eine Kohlenstoffzahl von 8 bis 18 haben oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon als Beschleuniger der perkutanen Absorption verwendet werden; jedoch variiert der Gehalt an Beschleuniger der perkutanen Absorption abhängig z. B. von der Art und dem Gehalt des aktiven Bestandteils.
    • c) Ethanol und/oder Isopropanol und d) Wasser
  • Das Erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung umfasst Ethanol und/oder Isopropanol und Wasser, die als Grundmaterialien im Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthalten sind. Das Verhältnis von Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser, die als Grundmaterialien dem erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung zugemischt und in ihm enthalten sind, liegt innerhalb des Bereichs von 0.5 bis 1.2, ausgedrückt als Gewichtsverhältnis von Ethanol und oder Isopropanol zu Wasser.
  • Der Gesamtgehalt von Ethanol und/oder Isopropanol und Wasser, z. B. der Gehalt an Grundmaterialien im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung, beträgt vorzugsweise etwa 59 bis 90 Gew.-%, und bevorzugter 72 bis 80 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung, jedoch variiert der Gesamtgehalt von Ethanol und/oder Isopropanol und Wasser abhängig von z. B. den Arten und dem Gehalt des aktiven Bestandteils und des Beschleunigers der perkutanen Absorption.
  • Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthält jeweils die oben beschriebenen Komponenten a) bis d). Jedoch kann das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung weiterhin, wenn nötig, beliebige andere Bestandteile enthalten, die im Allgemeinen in gewöhnlichen Lokalanästhetika zur äußerlichen Anwendung enthalten sind, vorausgesetzt, dass die beliebigen anderen Bestandteile in einem Bereich enthalten sind, in dem der Effekt der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt wird. So ein beliebiger Bestandteil ist beispielsweise zunächst ein Stoff zum Einstellen des pH-Werts. Vom Gesichtspunkt der perkutanen Absorption aus gesehen, hat das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung einen pH-Wert innerhalb eines Bereichs von etwa 6.0 bis 8.5, und bevorzugter innerhalb eines Bereichs von 6.0 bis 8.0. Um den pH-Wert innerhalb des oben beschriebenen Bereichs einzustellen, kann das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung einen oder mehrere Stoffe enthalten, die unter mehreren Stoffen zur pH-Wert-Einstellung ausgewählt werden, z. B. Salzsäure, Milchsäure, Diisopropanolamin und Triethanolamin. Der Gehalt an pH-Wert einstellendem Stoff liegt vorzugsweise nicht über 8 Gew.-%, und bevorzugter zwischen 0.05 und 5.5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung.
  • Neben dem oben beschriebenen pH-Wert einstellenden Stoff kann die im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthaltene beliebige Komponente z. B. eine von Komponenten sein, die konform mit verschiedenen Typen oder Formen von Stoffen sind, in denen das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung anwendbar ist. Die Art oder Form des Stoffes, in denen das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung anwendbar ist, umfasst z. B. Stoffe in Form von Salbe, Creme, Gel, Flüssigkeit, Wickel und Pflaster. Jedoch ist die Art oder Form des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung vorzugsweise ein gelförmiger Stoff. Diese verwendbaren beliebigen Bestandteile, die in Übereinstimmung mit den unterschiedlichen Arten oder Formen von Stoffen geeigneterweise enthalten sind, können innerhalb eines Bereiches verwendet werden, in dem der Effekt der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt wird.
  • Zum Beispiel schließen dann, wenn das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung der in der vorliegenden Erfindung bevorzugte gelförmige Stoff ist, diese als beliebige Komponenten verwendbaren Bestandteile z. B. mehrvalente Alkohole und Additive mit hoher Molmasse wie Polyvinylalkohol und Cellulosederivate ein. Die als Polyvinylalkohol verwendbaren schließen bevorzugt diejenigen mit einer Molmasse von etwa 1700 bis 2400 ein. Die als Cellulosederivate verwendbaren schließen beispielsweise Natriumcarboximethylcellulose, Hydroxipropylcellulose und Hydroxipropylmethylcellulose ein. Spezifisch können diese als mehrvalenter Alkohol verwendbaren z. B. Glycerin, Propylenglycol, 1,3-Butandiol und Polyethylenglycol einschließen.
  • Ein Farbstoff wie ein Teerfarbstoff kann, wenn nötig, dem erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung zugegeben werden, unabhängig von der Art oder Form des Stoffes. Entsprechend ist es möglich, eine gefärbte pharmazeutische Zubereitung zu erhalten. Spezifisch schließen solche als Farbstoff verwendbare Stoffe Farbstoffe ein, die durch das Pharmaceutical Affairs Law vorgeschrieben sind. Solche Farbstoffe schließen als Teerfarbstoff z. B. Amaranth, New Coccin, Phloxin B und bengalisches Rosa ein.
  • Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung kann gewöhnliche Herstellungsverfahren einschließen, die entsprechend der unterschiedlichen Arten und Formen von Stoffen, bei denen das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung angewandt wird, verwendet werden. Spezifisch kann beispielsweise das folgende Verfahren angewandt werden, wenn das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung als das gelförmige Mittel hergestellt wird, das eine bevorzugte Art oder Form für das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung ist. Jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf das folgende Verfahren zur Herstellung des Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung beschränkt.
  • Zuerst werden der Beschleuniger der perkutanen Absorption und der aktive Bestandteil, der unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon ausgewählt wird, in einem Lösungsmittelgemisch, das aus Ethanol und/oder Isopropanol und Wasser besteht, gelöst. Alternativ werden der aktive Bestandteil und der Beschleuniger der perkutanen Absorption getrennt in Ethanol und/oder Isopropanol oder Wasser oder respektive einem Gemisch davon, gelöst, und die respektiven erhaltenden Lösungen werden miteinander vermischt. Danach wird eine Lösung, die durch Lösen eines Gelierstoffes wie einem Additiv mit hoher Molmasse oder einem mehrvalenten Alkohol in Ethanol und/oder Isopropanol, oder Wasser oder einem Gemisch davon erhalten wurde, mit der vorherigen, den aktiven Bestandteil und den Beschleuniger der perkutanen Absorption enthaltenden Lösung vermischt, so dass ein gelförmiger Stoff erhalten wird. Während dieses Verfahrens ist es auch möglich, falls nötig, zunächst einen Teil des aktiven Bestandteils und/oder einen Teil des Beschleunigers der perkutanen Absorption zu der Lösung des gelierenden Stoffes zu geben. Während des vorherigen Lösungs- und/oder Mischverfahrens kann z. B. erwärmt und/oder gerührt werden. Weiterhin ist es möglich - wenn nötig - während des im oben beschriebenen Herstellungsverfahren durchgeführten Lösungs- oder Vermischungsverfahren, die beliebigen Bestandteile wie den pH-Wert einstellenden Stoff, den Farbstoff, den mehrvalenten Alkohol und Duftstoffe zuzugeben.
  • Das oben beschriebene erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung reizt die Haut weniger, und es kann auf eine große Hautoberfläche aufgetragen werden, während es ausreichend auf der Haut haftet. Entsprechend ist das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung hervorragend und bequem zu verwenden, weil es z. B. einfach verabreicht und bequem abgeschält werden kann. Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung bildet bei der Verwendung eine Beschichtung. Daher wird der aktive Stoff gut perkutan absorbiert und ein Betäubungseffekt kann nach kurzer Zeit wirken. Weiterhin ist das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung hervorragend stabil, wenn es als pharmazeutische Zubereitung formuliert ist.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 zeigt eine Beziehung zwischen dem pH-Wert und der Menge des perkutan absorbierten Lidocain (ug/cm²), für ein gelförmige Lidocain enthaltendes Mittel, das entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
  • Fig. 2 zeigt eine Beziehung zwischen dem Masseverhältnis von Alkohol/Wasser und der Menge von perkutan absorbiertem Lidocain (ug/cm²)), für ein gelförmiges Lidocai enthaltendes Mittel, das entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
    • Bestes Verfahren zur Ausführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird spezifischer unten; bezogen auf die Beispiele; erklärt.
    • Beispiele 1 bis 16
  • Lokalanästhetika zur äußerlichen Anwendung, z. B. Lidocaingels wurden unter Verwendung der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen zur Formulierung hergestellt. Insbesondere wurde eine Lösung (Lösung A) durch Lösen oder Suspendieren und Mischen respektiver Bestandteile der Gruppe A hergestellt, und eine Lösung (Lösung B) wurde durch Erwärmen und Lösen oder Suspendieren respektiver Bestandteile der Gruppe B hergestellt. Lösung A wurde zur wie oben beschrieben erhaltenen Lösung A gegeben, anschließend wurde gerührt und es resultierte ein homogenes Gemisch. Das homogene Gemisch wurde zu den respektiven Bestandteilen der Gruppe C gegeben, anschließend wurde Gerührt und homogenisiert, so dass das gelförmige Mittel entstand. Danach wurde der pH-Wert der erhaltenen respektiven gelförmigen Mittel gemessen. Das Gewichtsverhältnis (im Folgenden wenn nötig als "Gewichtsverhältnis von Alkohol/Wasser" bezeichnet) von Alkohol (Ethanol und/oder Isopropanol) zu enthaltenem Wasser wurde für die erhaltenen gelförmigen Mittel bestimmt. Das Gewichtsverhältnis von Alkohol/Wasser ist zusammen mit dem pH-Wert im mittleren Teil der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 7
    • Vergleichsbeispiel
  • Ein Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung, z. B. eine Lidocaincreme, die gleich der hier als noscomialen pharmazeutischen Verbindung verwendeten war, wurde als Vergleichsbeispiel unter Verwendung der formulierten in Tabelle 2 dargestellten Bestandteile hergestellt.
  • Insbesondere wurden die Bestandteile der in Tabelle 2 dargestellten Gruppe A ausreichend vermischt, um ein Gemisch zu erhalten, das dann homogen zur Herstellung der Lidocaincreme in einem Bestandteil der Gruppe B aufgenommen wurde. Die als Bestandteil B verwendete Sonnebase ist eine Salbengrundlage in Form einer emulgierten Lotion und wird von der Firma SONYBOD PHARMACEUTICAL CO., LTD hergestellt. Sie umfasst gemischte Bestandteile von Gycerinmonostearat, Stearylalkohol, Cetanol, leichte wasserfreie Kieselsäure, Cetaceum, Propylenglycol, Polyoxiethylencetylester und reines Wasser.
    • Tabelle 2
  • Bestandteil Zugemischte Menge (Gew.-%)
  • < A< Lidocain 10.0
  • Glycerol 30.0
  • < B> Sonnebase 60.0
  • Auswertung
  • Betäubender Effekt (%) 33
  • Absorptionsmenge (ug/cm²) 30
    • Bewertung des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen der Lokalanästhetika zur äußerlichen Anwendung, die Lidocain enthalten, und in den Beispielen und Vergleichsbeispielen, respektive, erhalten wurden, wurden unter der Durchführung von Tests für den Betäubungseffekt, die perkutane Absorption und die Stabilität entsprechend der folgenden Verfahren bewertet.
    • (1) Betäubungsefekt
  • Hartley-Meerschweinchen (vier Wochen alt, männlich) wurden Haare durch Rasieren entfernt (es wurde auch ein Enthaarungsmittel verwendet). Die pharmazeutische Zubereitung (0.75 g) wurde auf einem Bereich des Rückens jedes Meerschweinchens (9 cm², 3 cm · 3 cm) homogen aufgetragen. Die pharmazeutische Zubereitung wurde 30 min nach dem Auftragen abgelöst. Nachdem die pharmazeutische Zubereitung abgelöst worden war, wurde der Rückenbereich, auf den die pharmazeutische Zubereitung aufgetragen gewesen war, sechs Mal mit einem Mandolinendraht gereizt, um das Vorhandensein oder Fehlen einer Kontraktionsreaktion der Haut zu beobachten. Die Anzahl ohne jegliche Beobachtung der Kontraktionsreaktion wurde in Prozent (%) als Verhältnis bezogen auf die Gesamtzahl dargestellt. Die Prozentzahl wurde als Betäubungseffekt betrachtet. Der Test für den Betäubungseffekt wurde unter Verwendung von jeweils zwei Meerschweinchen für jede der pharmazeutischen Zubereitungen durchgeführt, um einen Durchschnitt zu bestimmen.
    • (2) Test der perkutanen Absorption
  • Nach der Beendigung des Tests des Betäubungseffekts wurde bei allen Meerschweinchen der Rückenbereich, auf den die pharmazeutische Zubereitung aufgetragen gewesen war, ausreichend mit mit Alkohol getränkter Baumwolle abgerieben. Danach wurde die Haut (4 cm², 2 cm · 2 cm), die dem zentralen Bereich entsprach, herausgeschnitten. Die in der entfernten Haut enthaltene Konzentration des Lokalanästhetikums oder seines Salzes wurde mittels eines High-Performance- Flüssigchromatographieverfahrens (HPLC) bestimmt, um die Absorptionsmenge pro Flächeneinheit (ug/cm²) zu bestimmen. Ein Durchschnitt der für zwei Meerschweinchen, die dem vorherigen Test unterzogen worden waren, erhaltenen Werte wurde für jede der pharmazeutischen Zubereitungen bestimmt.
  • Ergebnisse von (1) dem Test des Betäubungseffekts und (2) dem Test der perkutanen Absorption sind im untersten Teil der Tabellen 1 und 2 gezeigt. Ein Graph (Fig. 1) wurde für das Verhältnis zwischen dem pH-Wert des erfindungsgemäßen Lidocaingels und der Menge an perkutan absorbiertem Lidocain (ug/cm²) bei Meerschweinchen aus den Ergebnissen des Tests der perkutanen Absorption jedes der in den Beispielen erhaltenen Lidocaingels erhalten. Ähnlich wurde ein Graph (Fig. 2) für das Verhältnis zwischen dem Gewichtsverhältnis von Alkohol/Wasser des erfindungsgemäßen Lidocaingels und der Menge an perkutan absorbierten Lidocain (ug/cm²) bei Meerschweinchen erhalten.
  • Wie durch die Ergebnisse klar wird, ist zu verstehen, dass dann, wenn das in jedem der Beispiele erhaltene Lidocaingel bei Meerschweinchen angewandt wird, die Menge an perkutan absorbierten Lidocain, die 30 min nach dem Auftragen beobachtet wurde, groß war und der Betäubungseffekt verglichen mit der im Vergleichsbeispiel erhaltenen Lidocaincreme hervorragend war. Wenn die Ergebnisse mit dem Testergebnis für nach dem ODT-Verfahren erhaltenen Lidocaincreme verglichen wird, die bisher als die nosocomiale pharmazeutische Zubereitung verwendet wurde, nämlich die Lidocaincreme mit ungefähr der selben Zusammensetzung wie derjenigen der in Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Lidocaincreme, z. B. die Tatsache, dass es etwa zwei Stunden dauert, nach dem Auftragen der Creme einen ausreichenden Betäubungseffekt zu erzielen (Hifu, 34(2), 237-242 (1992)), kann festgestellt werden, dass die zum Bewirken des Betäubungseffekts benötigte Zeit im Falle des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung extrem kurz ist. Weiterhin wurde gezeigt - was die in den Beispielen erhaltenen Lidocaingels betrifft - dass die Lidocaingels in denen das Gewichtsverhältnis Alkohol/Wasser innerhalb eines Bereichs von 0.5 bis 1.2 oder der pH-Wert innerhalb eines Bereichs von 6 bis 8.5 lag, besonders hervorragend bei der Menge der perkutanen Absorption und beim Betäubungseffekt waren.
  • Die Lidocaingels, die in den respektiven Beispielen unter Bezug auf die Tests unter Verwendung von Meerschweinchen erhalten wurden, waren äußerlichst bequem zu verwenden, z. B. wenn sie aufgetragen und wieder abgelöst wurden. So wurde bestätigt, dass das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung auf bequeme Weise verwendet werden kann.
    • (3) Stabilitätstest
  • Die in Beispiel 1 und den Beispielen 5 bis 10 erhaltenen Lidocaingels wurden jeweils in Glasgefäße gegeben und dicht versiegelt. Danach wurden sie einen Monat lang in einem thermostatisierten Behälter bei 50ºC aufbewahrt. Nach einem Monat wurden alle Glasgefäße aus den thermostatisierten Behälter genommen und geöffnet, um das Vorhandensein oder die Abwesenheit jeglicher Veränderung im Aussehen (Entfärbung oder Entmischung) bei jedem Lidocaingel festzustellen. Der Lidocaingehalt wurde mittels High-Performance-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) für die jeweiligen Lidocaingels nach ihrer einmonatigen Lagerung bei 50ºC gemessen, um den Prozentsatz an Lidocain bezogen auf den Lidocaingehalt bei der Formulierung der pharmazeutischen Zubereitungen zu messen. Der Prozentsatz wurde als das Restverhältnis (%) von Lidocain betrachtet.
  • Die Ergebnisse der Auswertung werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
  • Wie durch die Ergebnisse klargestellt wird, wird keine Veränderung des Aussehens beobachtet, d. h. weder Entfärbung noch Entmischung wurden bei den in den respektiven Beispielen erhaltenen Lidocaingels beobachtet, nachdem sie einen Monat lang bei 50ºC gelagert worden waren. Zu der pharmazeutischen Zubereitung bei der Formulierung zugemischtes Lidocain blieb in der pharmazeutischen Zubereitung nach der Lagerung unter den vorher beschriebenen Bedingungen im Falle aller in den oben beschriebenen Beispielen erhaltenen Lidocaingels in einem Restverhältnis von etwa 100%. Daher wird festgestellt, dass das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung auch hervorragend stabil ist.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung vom perkutan absorbierenden Typ wird bequem verwendet, wenn es aufgetragen und abgelöst wird, es ist für große Hautflächen verwendbar und es hat eine hervorragende perkutane Absorption und schnelle Wirksamkeit ebenso wie eine hervorragende Stabilität

Claims (4)

1. Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung, das (a) einen aktiven Bestandteil enthält, der unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon ausgewählt wird, (b) einen Beschleuniger der perkutanen Absorption, c) Ethanol und/oder Isopropanol, und (d) Wasser, wobei das Verhältnis des Gehalts von Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser in einem Bereich von 0.5 bis 1.2, ausgedrückt als Gewicht, und der pH-Wert innerhalb eines Bereichs von 8.0 bis 8.5 liegen.
2. Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung gemäß Anspruch 1, bei dem der Beschleuniger der perkutanen Absorption unter Fettsäuren mit jeweils einer Anzahl von Kohlenstoffatomen zwischen 8 und 18 und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon ausgewählt wird.
3. Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung gemäß Anspruch 2, bei dem die Fettsäure Caprylsäure oder Ölsäure ist.
4. Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Lokalanästhetikum ein Mittel in Gelform ist.
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YU (1) YU19399A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009007152A1 (de) * 2009-02-02 2010-08-05 Müller-Glewe, Gunter Ultraschall-Gel

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528086B2 (en) * 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
US20020006435A1 (en) * 2000-01-27 2002-01-17 Samuels Paul J. Transdermal anesthetic and vasodilator composition and methods for topical administration
US6894078B2 (en) * 2001-09-17 2005-05-17 James G. Castillo Alcohol based topical anesthetic formulation and method
US20040077593A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-22 Marron Susan M. Numbing gel for hair removal
US20040076671A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-22 Aletha Tippett Methods and compositions for topical wound treatment
JP4667369B2 (ja) * 2003-03-21 2011-04-13 ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド 早漏を治療するための組成物および方法
US20050014823A1 (en) * 2003-07-17 2005-01-20 Soderlund Patrick L. Topical anesthetic composition and method of administration
WO2006018997A1 (ja) * 2004-08-18 2006-02-23 Medrx Co., Ltd. 外用剤
WO2007002304A2 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Vnus Medical Technologies, Inc. Methods and apparatus for introducing tumescent fluid to body tissue
USRE46397E1 (en) 2007-11-07 2017-05-09 Svip5 Llc Slow release of organic salts of local anesthetics for pain relief
CA2738524C (en) 2008-10-02 2013-11-26 Mylan Inc. Method for making a multilayer adhesive laminate
EP2552409A1 (de) * 2010-04-01 2013-02-06 Pharmanest AB Bioadhäsive zusammensetzungen aus lokalen anästhetika
CN102018696B (zh) * 2010-11-22 2013-07-03 北京泰德制药股份有限公司 一种含有利多卡因或其药用盐的皮肤外用制剂
JP5512891B2 (ja) * 2011-06-20 2014-06-04 久光製薬株式会社 リドカイン含有パップ剤
FR2983731B1 (fr) * 2011-12-07 2014-04-25 Univ Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras
CN103505791A (zh) * 2012-06-28 2014-01-15 杨德普 透皮吸收局麻无痛注射穿刺酒精棉片
CN103550675A (zh) * 2013-09-04 2014-02-05 赵会霞 一种止痛贴
KR102080860B1 (ko) * 2018-04-11 2020-02-24 숭실대학교산학협력단 미세구조의 피부 흡수 증강제, 미세구조의 피부 흡수 증강제를 포함하는 국소 마취제, 및 미세구조의 피부 흡수 증강제를 포함하는 국소 마취제를 이용한 마취 방법
CN110090197A (zh) * 2019-04-19 2019-08-06 广州芮一生物科技有限公司 一种可成膜的麻醉面膜膏

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954487A (en) * 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS57142913A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Nitto Electric Ind Co Ltd Donor of physiologically active substance
US4748022A (en) 1985-03-25 1988-05-31 Busciglio John A Topical composition
US4764381A (en) * 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
US5209724A (en) 1988-04-11 1993-05-11 Dhaliwal Avtar S Composite anesthetic article and method of use
PT90784A (pt) * 1988-06-09 1989-12-29 Alza Corp Processo para a preparacao de uma composicao de materiais para aplicacao sobre uma superficie corporal ou membral
US5378730A (en) * 1988-06-09 1995-01-03 Alza Corporation Permeation enhancer comprising ethanol and monoglycerides
JPH0755167B2 (ja) * 1988-09-21 1995-06-14 松下電器産業株式会社 移動体
US4892737A (en) * 1988-09-22 1990-01-09 University Of Florida Composition and method for enhancing permeability of topical drugs
GB9101986D0 (en) 1991-01-30 1991-03-13 Smith & Nephew Pharmaceutical compositions
JPH04261119A (ja) * 1991-02-13 1992-09-17 Lintec Corp 経皮吸収型貼付剤
JP3115625B2 (ja) * 1991-03-30 2000-12-11 帝國製薬株式会社 リドカイン含有外用貼付剤
JP2775203B2 (ja) 1991-05-11 1998-07-16 久光製薬株式会社 吸収促進組成物
JPH0640947A (ja) 1992-07-28 1994-02-15 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤
JPH0694891A (ja) 1992-09-10 1994-04-08 Kawasaki Heavy Ind Ltd 使用済燃料貯蔵・輸送容器
JPH08286701A (ja) 1995-04-11 1996-11-01 Nissan Motor Co Ltd 複数ロボット制御方法およびシステム

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009007152A1 (de) * 2009-02-02 2010-08-05 Müller-Glewe, Gunter Ultraschall-Gel

Also Published As

Publication number Publication date
PL332724A1 (en) 1999-10-11
ID21773A (id) 1999-07-22
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HUP9904109A3 (en) 2000-11-28
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AU4399697A (en) 1998-05-11
LT4585B (lt) 1999-12-27
ATE214599T1 (de) 2002-04-15
LT99036A (en) 1999-07-26
TW450815B (en) 2001-08-21
CN1240353A (zh) 2000-01-05
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SK48299A3 (en) 2000-01-18
CZ129899A3 (cs) 1999-09-15
PT957906E (pt) 2002-07-31
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TR199900814T2 (xx) 1999-07-21
BG103325A (en) 2000-01-31
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DE69711237D1 (de) 2002-04-25
WO1998016212A1 (en) 1998-04-23
EA199900376A1 (ru) 1999-10-28
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CA2268535A1 (en) 1998-04-23
EP0957906B1 (de) 2002-03-20
NZ335056A (en) 2000-08-25
KR20000049125A (ko) 2000-07-25
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NO991731D0 (no) 1999-04-13
NO991731L (no) 1999-06-14
ES2173485T3 (es) 2002-10-16
IL129335A0 (en) 2000-02-17
JP2001503035A (ja) 2001-03-06

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