Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein
Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung, das praktisch verwendbar ist und auf
einer großen Hautfläche auftragbar ist, und dessen perkutane Absorption
hervorragend ist, das auch schnell wirkt und auch hervorragend stabil ist.
Stand der Technik
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Das Lokalanästhetikum vom perkutan absorbierenden Typ zur äußerlichen
Anwendung hat Vorteile insoweit, als es keine besonderen Techniken zur
Verabreichung erfordert, keinen Schmerz verursacht und es ermöglicht, eine große
Hautfläche zu betäuben, und zwar verglichen mit anderen Arten von Anästhetika, die
durch Injektionen wie kutane oder subkutane Injektionen verabreicht werden.
Entsprechend ist das Lokalanästhetikum vom perkutan absorbierenden Typ zur
äußerlichen Anwendung ausgiebig untersucht worden (japanische
Offenlegungsschriften Nr. 57-81408, 4-305523 und 6-40947). In medizinischen
Einrichtungen wie Krankenhäusern wird das Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung manchmal entsprechend einem Verfahren verwendet, bei dem ein aktiver
betäubender Bestandteil mit z. B. einer Salbengrundlage, Creme oder einem Gel
vermischt ist, und ein nosocomiales oder klinisch gemischtes Lokalanästhetikum
ergibt, das bei der Verabreichung mit einem extrem luftdichten Harzfilm wie einem
Polyvinylidenchloridfilm ("ODT-Verfahren"; Hifu, 34 (2), 237-242 (1992)) dicht
versiegelt ist. Kürzlich wurde ein bandförmiges Medikament entwickelt, und es wurde
zur medizinischen Anwendung käuflich erhältlich.
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Jedoch wurden die folgenden Probleme für die konventionellen pharmazeutischen
Zubereitungen aufgeführt. Insbesondere ist jede der in den respektiven Patentschriften
beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen in Bezug auf perkutane Absorption
und schnelle Wirksamkeit unzureichend. Was die nosocomialen Zubereitungen von
Lokalanästhetika betrifft wie z. B. salben-, creme- oder gelförmige Mittel, sind manche
der pharmazeutischen Zubereitungen wenig stabil und daher ist es bei solchen
pharmazeutischen Zubereitungen notwendig, dass sie dann zubereitet werden, wenn
sie verwendet werden. Weiterhin sind andere der pharmazeutischen Zubereitungen
unbequem zu verwenden und sie brauchen lange Zeit, bis ihr Betäubungseffekt wirkt.
Darüber hinaus ist das bandförmige Medikament zur Betäubung eines großen
Hautbereichs unbrauchbar. Obwohl das Anästhetikum in einer hohen Konzentration
zugemischt wird (30 bis 60%), hat das bandförmige Medikament keine ausreichende
perkutane Absorption und schnelle Wirksamkeit.
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WO 89 11872 A offenbart eine lokalanästhetische Salbe, die Lidocain,
Glycerinmonooleat, Wasser und Ethanol enthält. Das Verhältnis von Wasser liegt
außerhalb des Bereichs von 0.5 bis 1, 2 und es gibt dort keine Offenlegung im Hinblick
auf einen pH-Wert von 6.0 bis 8.8.
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EP 0 582 727 A bezieht sich auf transdermale Formulierungen, die eine aktive
Verbindung, einschließlich Lidocain und einem Polymer umfassen und in dem die
transdermale Absorption durch die Verwendung eines Gemisches aus Alkohol und
Wasser in einem Verhältnis von 1 bis 2 und einem Absorptionspromotor gefördert wird.
Jedoch gibt es dort keinen Vorschlag, einen pH-Wert zu spezifizieren.
Offenlegung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung wurde unter Berücksichtigung der vorhergehenden
Gesichtspunkte gemacht, ein Gegenstand von ihr ist es, ein Lokalanästhetikum vom
perkutan absorbierenden Typ zur äußerlichen Anwendung zur Verfügung zu stellen,
das bequem verwendet wird, wenn es aufgetragen und abgeschält wird, das auf einer
großen Hautoberfläche anwendbar ist und das eine hervorragende perkutane
Absorption und schnelle Wirksamkeit ebenso wie eine hervorragende Stabilität hat.
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Als ein Ergebnis der sorgfältigen Untersuchungen, die von den Erfindern der
vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, um den oben beschriebenen
Gegenstand zu erreichen, wurde gefunden, dass dann, wenn ein aktiver Bestandteil
unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon ausgewählt
wird und er in einem Lösungsgemisch, das Wasser und niedrige Alkohole wie Ethanol
und Isopropanol enthält, enthalten sein darf, und die resultierende Lösung weiterhin
einen Beschleuniger der perkutanen Absorption enthalten darf, um eine
pharmazeutische Zubereitung zu formulieren, so dass sie als Lokalanästhetikum vom
perkutan absorbierenden Typ zur äußerlichen Anwendung verwendbar wird, es
möglich ist, die perkutane Absorption des aktiven Bestandteils zu verbessern und die
Zeit bis zur Wirkung des Betäubungseffekts zu verkürzen, und die die vorherigen
Komponenten enthaltende Zubereitung hervorragende Stabilität besitzt. So wurde die
vorliegende Erfindung vervollständigt.
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Die Erfindung besteht nämlich in einem Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung, das Folgendes enthält: a) einen aktiven Bestandteil, der aus Lidocain,
Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon gewählt wird, und b) einem
Beschleuniger der perkutanen Absorption, c) Ethanol und/oder Isopropanol und d)
Wasser, wobei das Verhältnis des Gehalts an Ethanol und/oder Isopropanol zu
Wasser in einem Bereich von 0.5 bis 1.2, bezogen auf Gewicht, liegt, und der pH-
Wert im Bereich von 6.0 bis 8.5 liegt.
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Spezifischer schließt der im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung enthaltende Beschleuniger der perkutanen Absorption b) vorzugsweise
Fettsäuren, die jeweils eine Anzahl von Kohlenstoffatomen zwischen 8 und 18 haben,
und pharmazeutische verwendbare Salze davon, ein. Unter diesen Verbindungen
schließen die noch bevorzugter verwendeten Caprylsäure mit einer Anzahl von 8
Kohlenstoffatomen, Ölsäure mit einer Anzahl von 18 Kohlenstoffatomen und
pharmazeutisch verwendbare Salze davon ein.
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Spezifischer umfasst das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung c) Ethanol und d) Wasser vorzugsweise in einem Verhältnis innerhalb
eines Bereichs von G.5 bis 1.2, ausgedrückt als Gewichtsverhältnis von Ethanol
und/oder Isopropanol zu Wasser. Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur
äußerlichen Anwendung hat einen pH-Wert innerhalb eines Bereichs von 6.0 bis 8.5.
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Was die Form des Mittels betrifft, wird das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur
äußerlichen Anwendung vorzugsweise als Gelform angewandt.
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Die vorliegende Erfindung wird unten im Detail beschrieben.
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Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthält a) den
aktiven Bestandteil, der unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren
Salzen davon ausgewählt wird, b) den Beschleuniger der perkutanen Absorption, c)
Ethanol und/oder Isopropanol und d) Wasser, wobei das Verhältnis des Gehalts an
Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser innerhalb eines Bereichs von 0.5 bis 1,2,
ausgedrückt als Gewichtsverhältnis, und der pH-Wert innerhalb eines Bereiches von
6.0 bis 8.5 liegt. Die vorherigen jeweiligen Komponenten a) bis d) werden unten
ausgiebig beschrieben, wobei das Verhältnis des Gehalts an Ethanol und/oder
Isopropanol zu Wasser in einem Bereich von 0.5 und 1.2, bezogen auf Gewicht, und
der pH-Wert in einem Bereich von 6.0 bis 8.5 liegt.
a) Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbare Salze davon
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Sowohl Lidocain als auch Prilocain sind Verbindungen, die als Lokalanästhetika
bekannt sind. Diese Verbindungen werden durch chemische Synthese einfach
erhalten. Daher können die oben beschriebenen chemisch synthetisierten Produkte für
das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung verwendet
werden. Im Allgemeinen sind diese Verbindungen käuflich erhältlich. Daher ist es auch
möglich, käuflich erhältliche Produkte in der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthält als
einen aktiven Bestandteil Lidocain oder Prilocain allein oder ein Gemisch von beiden.
Jedoch kann das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung
ein oder mehrere pharmazeutisch verwendbare Salze von Lidocain und Prilocain statt
ihrer oder zusätzlich zu ihnen enthalten. Die pharmazeutisch verwendbaren Salze
schließen spezifisch z. B. das Hydrochlorid von Lidocain und das Hydrochlorid von
Prilocain ein.
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Im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung ist der Gehalt
an dem unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon
ausgewähltenaktiven Bestandteil vorzugsweise zwischen etwa 2 bis 12 Gew.-% und
noch mehr bevorzugt zwischen 5 und 10 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der
pharmazeutischen Zubereitung, jedoch variiert der Gehalt an aktivem Bestandteil
abhängig vom Typ oder der Form des Mittels, der Stelle, an der das Mittel verwendet
wird und dem Verfahren, mit dem das Mittel verwendet wird.
b) Beschleuniger der perkutanen Absorption
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Der im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthaltene
Beschleuniger der perkutanen Absorption ist nicht spezifisch limitiert, vorausgesetzt,
dass der Beschleuniger der perkutanen Absorption eine Funktion zum Beschleunigen
der Absorption von Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen
davon als aktiven Bestandteil des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur
äußerlichen Anwendung hat, und dass der Absorptionsbeschleuniger eine
pharmazeutisch verwendbare Verbindung ist.
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Spezifisch schließen die als Beschleuniger der perkutanen Absorption verwendeten
Fettsäuren mit einer Zahl von Kohlenstoffatomen zwischen 8 und 18 und
pharmazeutisch verwendbare Salze davon ein. Die Fettsäuren mit einer
Kohlenstoffzahl von 8 bis 18 schließen z. B. Caprylsäure, Capronsäure, Myristinsäure,
Palmitinsäure Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure ein. Unter diesen
Verbindungen sind die für das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung vorzugsweise verwendeten beispielsweise Caprylsäure mit einer
Kohlenstoffzahl von 8 und Ölsäure mit einer Kohlenstoffzahl von 18. Die
pharmazeutische verwendbaren Salze dieser Fettsäuren können beispielsweise
Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Zinksalze einschließen.
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Der Gehalt an Beschleuniger der perkutanen Absorption des erfindungsgemäßen
Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung liegt vorzugsweise bei etwa 1.0 bis
7.9 Gew.-%, und bevorzugter zwischen 2.0 und 4.0 Gew.-%, bezogen auf die
Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung, wenn die Fettsäuren jeweils eine
Kohlenstoffzahl von 8 bis 18 haben oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon als
Beschleuniger der perkutanen Absorption verwendet werden; jedoch variiert der
Gehalt an Beschleuniger der perkutanen Absorption abhängig z. B. von der Art und
dem Gehalt des aktiven Bestandteils.
c) Ethanol und/oder Isopropanol und d) Wasser
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Das Erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung umfasst
Ethanol und/oder Isopropanol und Wasser, die als Grundmaterialien im
Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthalten sind. Das Verhältnis von
Ethanol und/oder Isopropanol zu Wasser, die als Grundmaterialien dem
erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung zugemischt und
in ihm enthalten sind, liegt innerhalb des Bereichs von 0.5 bis 1.2, ausgedrückt als
Gewichtsverhältnis von Ethanol und oder Isopropanol zu Wasser.
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Der Gesamtgehalt von Ethanol und/oder Isopropanol und Wasser, z. B. der Gehalt an
Grundmaterialien im erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung, beträgt vorzugsweise etwa 59 bis 90 Gew.-%, und bevorzugter 72 bis 80
Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung, jedoch
variiert der Gesamtgehalt von Ethanol und/oder Isopropanol und Wasser abhängig von
z. B. den Arten und dem Gehalt des aktiven Bestandteils und des Beschleunigers der
perkutanen Absorption.
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Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthält jeweils
die oben beschriebenen Komponenten a) bis d). Jedoch kann das erfindungsgemäße
Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung weiterhin, wenn nötig, beliebige
andere Bestandteile enthalten, die im Allgemeinen in gewöhnlichen Lokalanästhetika
zur äußerlichen Anwendung enthalten sind, vorausgesetzt, dass die beliebigen
anderen Bestandteile in einem Bereich enthalten sind, in dem der Effekt der
vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt wird. So ein beliebiger Bestandteil ist
beispielsweise zunächst ein Stoff zum Einstellen des pH-Werts. Vom Gesichtspunkt
der perkutanen Absorption aus gesehen, hat das erfindungsgemäße
Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung einen pH-Wert innerhalb eines
Bereichs von etwa 6.0 bis 8.5, und bevorzugter innerhalb eines Bereichs von 6.0 bis
8.0. Um den pH-Wert innerhalb des oben beschriebenen Bereichs einzustellen, kann
das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung einen oder
mehrere Stoffe enthalten, die unter mehreren Stoffen zur pH-Wert-Einstellung
ausgewählt werden, z. B. Salzsäure, Milchsäure, Diisopropanolamin und
Triethanolamin. Der Gehalt an pH-Wert einstellendem Stoff liegt vorzugsweise nicht
über 8 Gew.-%, und bevorzugter zwischen 0.05 und 5.5 Gew.-%, bezogen auf die
Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung.
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Neben dem oben beschriebenen pH-Wert einstellenden Stoff kann die im
erfindungsgemäßen Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung enthaltene
beliebige Komponente z. B. eine von Komponenten sein, die konform mit
verschiedenen Typen oder Formen von Stoffen sind, in denen das erfindungsgemäße
Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung anwendbar ist. Die Art oder Form des
Stoffes, in denen das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung anwendbar ist, umfasst z. B. Stoffe in Form von Salbe, Creme, Gel,
Flüssigkeit, Wickel und Pflaster. Jedoch ist die Art oder Form des erfindungsgemäßen
Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung vorzugsweise ein gelförmiger Stoff.
Diese verwendbaren beliebigen Bestandteile, die in Übereinstimmung mit den
unterschiedlichen Arten oder Formen von Stoffen geeigneterweise enthalten sind,
können innerhalb eines Bereiches verwendet werden, in dem der Effekt der
vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt wird.
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Zum Beispiel schließen dann, wenn das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur
äußerlichen Anwendung der in der vorliegenden Erfindung bevorzugte gelförmige Stoff
ist, diese als beliebige Komponenten verwendbaren Bestandteile z. B. mehrvalente
Alkohole und Additive mit hoher Molmasse wie Polyvinylalkohol und Cellulosederivate
ein. Die als Polyvinylalkohol verwendbaren schließen bevorzugt diejenigen mit einer
Molmasse von etwa 1700 bis 2400 ein. Die als Cellulosederivate verwendbaren
schließen beispielsweise Natriumcarboximethylcellulose, Hydroxipropylcellulose und
Hydroxipropylmethylcellulose ein. Spezifisch können diese als mehrvalenter Alkohol
verwendbaren z. B. Glycerin, Propylenglycol, 1,3-Butandiol und Polyethylenglycol
einschließen.
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Ein Farbstoff wie ein Teerfarbstoff kann, wenn nötig, dem erfindungsgemäßen
Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung zugegeben werden, unabhängig von
der Art oder Form des Stoffes. Entsprechend ist es möglich, eine gefärbte
pharmazeutische Zubereitung zu erhalten. Spezifisch schließen solche als Farbstoff
verwendbare Stoffe Farbstoffe ein, die durch das Pharmaceutical Affairs Law
vorgeschrieben sind. Solche Farbstoffe schließen als Teerfarbstoff z. B. Amaranth,
New Coccin, Phloxin B und bengalisches Rosa ein.
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Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur
äußerlichen Anwendung kann gewöhnliche Herstellungsverfahren einschließen, die
entsprechend der unterschiedlichen Arten und Formen von Stoffen, bei denen das
erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung angewandt wird,
verwendet werden. Spezifisch kann beispielsweise das folgende Verfahren angewandt
werden, wenn das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung
als das gelförmige Mittel hergestellt wird, das eine bevorzugte Art oder Form für das
erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung ist. Jedoch ist die
vorliegende Erfindung nicht auf das folgende Verfahren zur Herstellung des
Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung beschränkt.
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Zuerst werden der Beschleuniger der perkutanen Absorption und der aktive
Bestandteil, der unter Lidocain, Prilocain und pharmazeutisch verwendbaren Salzen
davon ausgewählt wird, in einem Lösungsmittelgemisch, das aus Ethanol und/oder
Isopropanol und Wasser besteht, gelöst. Alternativ werden der aktive Bestandteil und
der Beschleuniger der perkutanen Absorption getrennt in Ethanol und/oder
Isopropanol oder Wasser oder respektive einem Gemisch davon, gelöst, und die
respektiven erhaltenden Lösungen werden miteinander vermischt. Danach wird eine
Lösung, die durch Lösen eines Gelierstoffes wie einem Additiv mit hoher Molmasse
oder einem mehrvalenten Alkohol in Ethanol und/oder Isopropanol, oder Wasser oder
einem Gemisch davon erhalten wurde, mit der vorherigen, den aktiven Bestandteil und
den Beschleuniger der perkutanen Absorption enthaltenden Lösung vermischt, so
dass ein gelförmiger Stoff erhalten wird. Während dieses Verfahrens ist es auch
möglich, falls nötig, zunächst einen Teil des aktiven Bestandteils und/oder einen Teil
des Beschleunigers der perkutanen Absorption zu der Lösung des gelierenden Stoffes
zu geben. Während des vorherigen Lösungs- und/oder Mischverfahrens kann z. B.
erwärmt und/oder gerührt werden. Weiterhin ist es möglich - wenn nötig - während
des im oben beschriebenen Herstellungsverfahren durchgeführten Lösungs- oder
Vermischungsverfahren, die beliebigen Bestandteile wie den pH-Wert einstellenden
Stoff, den Farbstoff, den mehrvalenten Alkohol und Duftstoffe zuzugeben.
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Das oben beschriebene erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen
Anwendung reizt die Haut weniger, und es kann auf eine große Hautoberfläche
aufgetragen werden, während es ausreichend auf der Haut haftet. Entsprechend ist
das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung hervorragend
und bequem zu verwenden, weil es z. B. einfach verabreicht und bequem abgeschält
werden kann. Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung
bildet bei der Verwendung eine Beschichtung. Daher wird der aktive Stoff gut perkutan
absorbiert und ein Betäubungseffekt kann nach kurzer Zeit wirken. Weiterhin ist das
erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung hervorragend
stabil, wenn es als pharmazeutische Zubereitung formuliert ist.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Fig. 1 zeigt eine Beziehung zwischen dem pH-Wert und der Menge des perkutan
absorbierten Lidocain (ug/cm²), für ein gelförmige Lidocain enthaltendes Mittel, das
entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
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Fig. 2 zeigt eine Beziehung zwischen dem Masseverhältnis von Alkohol/Wasser und
der Menge von perkutan absorbiertem Lidocain (ug/cm²)), für ein gelförmiges Lidocai
enthaltendes Mittel, das entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
Bestes Verfahren zur Ausführung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung wird spezifischer unten; bezogen auf die Beispiele; erklärt.
Beispiele 1 bis 16
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Lokalanästhetika zur äußerlichen Anwendung, z. B. Lidocaingels wurden unter
Verwendung der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen zur Formulierung hergestellt.
Insbesondere wurde eine Lösung (Lösung A) durch Lösen oder Suspendieren und
Mischen respektiver Bestandteile der Gruppe A hergestellt, und eine Lösung (Lösung
B) wurde durch Erwärmen und Lösen oder Suspendieren respektiver Bestandteile der
Gruppe B hergestellt. Lösung A wurde zur wie oben beschrieben erhaltenen Lösung A
gegeben, anschließend wurde gerührt und es resultierte ein homogenes Gemisch. Das
homogene Gemisch wurde zu den respektiven Bestandteilen der Gruppe C gegeben,
anschließend wurde Gerührt und homogenisiert, so dass das gelförmige Mittel
entstand. Danach wurde der pH-Wert der erhaltenen respektiven gelförmigen Mittel
gemessen. Das Gewichtsverhältnis (im Folgenden wenn nötig als "Gewichtsverhältnis
von Alkohol/Wasser" bezeichnet) von Alkohol (Ethanol und/oder Isopropanol) zu
enthaltenem Wasser wurde für die erhaltenen gelförmigen Mittel bestimmt. Das
Gewichtsverhältnis von Alkohol/Wasser ist zusammen mit dem pH-Wert im mittleren
Teil der Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 7
Vergleichsbeispiel
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Ein Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung, z. B. eine Lidocaincreme, die
gleich der hier als noscomialen pharmazeutischen Verbindung verwendeten war,
wurde als Vergleichsbeispiel unter Verwendung der formulierten in Tabelle 2
dargestellten Bestandteile hergestellt.
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Insbesondere wurden die Bestandteile der in Tabelle 2 dargestellten Gruppe A
ausreichend vermischt, um ein Gemisch zu erhalten, das dann homogen zur
Herstellung der Lidocaincreme in einem Bestandteil der Gruppe B aufgenommen
wurde. Die als Bestandteil B verwendete Sonnebase ist eine Salbengrundlage in Form
einer emulgierten Lotion und wird von der Firma SONYBOD PHARMACEUTICAL CO.,
LTD hergestellt. Sie umfasst gemischte Bestandteile von Gycerinmonostearat,
Stearylalkohol, Cetanol, leichte wasserfreie Kieselsäure, Cetaceum, Propylenglycol,
Polyoxiethylencetylester und reines Wasser.
Tabelle 2
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Bestandteil Zugemischte Menge (Gew.-%)
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< A< Lidocain 10.0
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Glycerol 30.0
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< B> Sonnebase 60.0
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Auswertung
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Betäubender Effekt (%) 33
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Absorptionsmenge (ug/cm²) 30
Bewertung des erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung
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Die pharmazeutischen Zubereitungen der Lokalanästhetika zur äußerlichen
Anwendung, die Lidocain enthalten, und in den Beispielen und Vergleichsbeispielen,
respektive, erhalten wurden, wurden unter der Durchführung von Tests für den
Betäubungseffekt, die perkutane Absorption und die Stabilität entsprechend der
folgenden Verfahren bewertet.
(1) Betäubungsefekt
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Hartley-Meerschweinchen (vier Wochen alt, männlich) wurden Haare durch Rasieren
entfernt (es wurde auch ein Enthaarungsmittel verwendet). Die pharmazeutische
Zubereitung (0.75 g) wurde auf einem Bereich des Rückens jedes Meerschweinchens
(9 cm², 3 cm · 3 cm) homogen aufgetragen. Die pharmazeutische Zubereitung wurde
30 min nach dem Auftragen abgelöst. Nachdem die pharmazeutische Zubereitung
abgelöst worden war, wurde der Rückenbereich, auf den die pharmazeutische
Zubereitung aufgetragen gewesen war, sechs Mal mit einem Mandolinendraht gereizt,
um das Vorhandensein oder Fehlen einer Kontraktionsreaktion der Haut zu
beobachten. Die Anzahl ohne jegliche Beobachtung der Kontraktionsreaktion wurde in
Prozent (%) als Verhältnis bezogen auf die Gesamtzahl dargestellt. Die Prozentzahl
wurde als Betäubungseffekt betrachtet. Der Test für den Betäubungseffekt wurde
unter Verwendung von jeweils zwei Meerschweinchen für jede der pharmazeutischen
Zubereitungen durchgeführt, um einen Durchschnitt zu bestimmen.
(2) Test der perkutanen Absorption
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Nach der Beendigung des Tests des Betäubungseffekts wurde bei allen
Meerschweinchen der Rückenbereich, auf den die pharmazeutische Zubereitung
aufgetragen gewesen war, ausreichend mit mit Alkohol getränkter Baumwolle
abgerieben. Danach wurde die Haut (4 cm², 2 cm · 2 cm), die dem zentralen Bereich
entsprach, herausgeschnitten. Die in der entfernten Haut enthaltene Konzentration des
Lokalanästhetikums oder seines Salzes wurde mittels eines High-Performance-
Flüssigchromatographieverfahrens (HPLC) bestimmt, um die Absorptionsmenge pro
Flächeneinheit (ug/cm²) zu bestimmen. Ein Durchschnitt der für zwei
Meerschweinchen, die dem vorherigen Test unterzogen worden waren, erhaltenen
Werte wurde für jede der pharmazeutischen Zubereitungen bestimmt.
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Ergebnisse von (1) dem Test des Betäubungseffekts und (2) dem Test der perkutanen
Absorption sind im untersten Teil der Tabellen 1 und 2 gezeigt. Ein Graph (Fig. 1)
wurde für das Verhältnis zwischen dem pH-Wert des erfindungsgemäßen Lidocaingels
und der Menge an perkutan absorbiertem Lidocain (ug/cm²) bei Meerschweinchen aus
den Ergebnissen des Tests der perkutanen Absorption jedes der in den Beispielen
erhaltenen Lidocaingels erhalten. Ähnlich wurde ein Graph (Fig. 2) für das Verhältnis
zwischen dem Gewichtsverhältnis von Alkohol/Wasser des erfindungsgemäßen
Lidocaingels und der Menge an perkutan absorbierten Lidocain (ug/cm²) bei
Meerschweinchen erhalten.
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Wie durch die Ergebnisse klar wird, ist zu verstehen, dass dann, wenn das in jedem
der Beispiele erhaltene Lidocaingel bei Meerschweinchen angewandt wird, die Menge
an perkutan absorbierten Lidocain, die 30 min nach dem Auftragen beobachtet wurde,
groß war und der Betäubungseffekt verglichen mit der im Vergleichsbeispiel
erhaltenen Lidocaincreme hervorragend war. Wenn die Ergebnisse mit dem
Testergebnis für nach dem ODT-Verfahren erhaltenen Lidocaincreme verglichen wird,
die bisher als die nosocomiale pharmazeutische Zubereitung verwendet wurde,
nämlich die Lidocaincreme mit ungefähr der selben Zusammensetzung wie derjenigen
der in Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Lidocaincreme, z. B. die Tatsache, dass es etwa
zwei Stunden dauert, nach dem Auftragen der Creme einen ausreichenden
Betäubungseffekt zu erzielen (Hifu, 34(2), 237-242 (1992)), kann festgestellt werden,
dass die zum Bewirken des Betäubungseffekts benötigte Zeit im Falle des
erfindungsgemäßen Lokalanästhetikums zur äußerlichen Anwendung extrem kurz ist.
Weiterhin wurde gezeigt - was die in den Beispielen erhaltenen Lidocaingels betrifft -
dass die Lidocaingels in denen das Gewichtsverhältnis Alkohol/Wasser innerhalb eines
Bereichs von 0.5 bis 1.2 oder der pH-Wert innerhalb eines Bereichs von 6 bis 8.5 lag,
besonders hervorragend bei der Menge der perkutanen Absorption und beim
Betäubungseffekt waren.
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Die Lidocaingels, die in den respektiven Beispielen unter Bezug auf die Tests unter
Verwendung von Meerschweinchen erhalten wurden, waren äußerlichst bequem zu
verwenden, z. B. wenn sie aufgetragen und wieder abgelöst wurden. So wurde
bestätigt, dass das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung
auf bequeme Weise verwendet werden kann.
(3) Stabilitätstest
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Die in Beispiel 1 und den Beispielen 5 bis 10 erhaltenen Lidocaingels wurden jeweils in
Glasgefäße gegeben und dicht versiegelt. Danach wurden sie einen Monat lang in
einem thermostatisierten Behälter bei 50ºC aufbewahrt. Nach einem Monat wurden
alle Glasgefäße aus den thermostatisierten Behälter genommen und geöffnet, um das
Vorhandensein oder die Abwesenheit jeglicher Veränderung im Aussehen (Entfärbung
oder Entmischung) bei jedem Lidocaingel festzustellen. Der Lidocaingehalt wurde
mittels High-Performance-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) für die jeweiligen
Lidocaingels nach ihrer einmonatigen Lagerung bei 50ºC gemessen, um den
Prozentsatz an Lidocain bezogen auf den Lidocaingehalt bei der Formulierung der
pharmazeutischen Zubereitungen zu messen. Der Prozentsatz wurde als das
Restverhältnis (%) von Lidocain betrachtet.
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Die Ergebnisse der Auswertung werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
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Wie durch die Ergebnisse klargestellt wird, wird keine Veränderung des Aussehens
beobachtet, d. h. weder Entfärbung noch Entmischung wurden bei den in den
respektiven Beispielen erhaltenen Lidocaingels beobachtet, nachdem sie einen Monat
lang bei 50ºC gelagert worden waren. Zu der pharmazeutischen Zubereitung bei der
Formulierung zugemischtes Lidocain blieb in der pharmazeutischen Zubereitung nach
der Lagerung unter den vorher beschriebenen Bedingungen im Falle aller in den oben
beschriebenen Beispielen erhaltenen Lidocaingels in einem Restverhältnis von etwa
100%. Daher wird festgestellt, dass das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur
äußerlichen Anwendung auch hervorragend stabil ist.
Industrielle Anwendbarkeit
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Das erfindungsgemäße Lokalanästhetikum zur äußerlichen Anwendung vom perkutan
absorbierenden Typ wird bequem verwendet, wenn es aufgetragen und abgelöst wird,
es ist für große Hautflächen verwendbar und es hat eine hervorragende perkutane
Absorption und schnelle Wirksamkeit ebenso wie eine hervorragende Stabilität