SK284332B6 - Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie - Google Patents

Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284332B6
SK284332B6 SK482-99A SK48299A SK284332B6 SK 284332 B6 SK284332 B6 SK 284332B6 SK 48299 A SK48299 A SK 48299A SK 284332 B6 SK284332 B6 SK 284332B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
topical
lidocaine
anesthetic
external use
local anesthetic
Prior art date
Application number
SK482-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK48299A3 (en
Inventor
Toshio Inagi
Akira Mada
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company, Ltd. filed Critical Kowa Company, Ltd.
Publication of SK48299A3 publication Critical patent/SK48299A3/sk
Publication of SK284332B6 publication Critical patent/SK284332B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Cyclones (AREA)

Abstract

Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie obsahuje aktívnu zložku, vybranú z lidokaínu, prilokaínu a ich farmaceuticky prijateľných solí, urýchľovač perkutánnej absorpcie, etanol a/alebo izopropylalkohol a vodu, pričom hmotnostný pomer obsahu etanolu a/alebo izopropylalkoholu k vode je v rozmedzí 0,5 až 1,2 a pH je v rozmedzí 6,0 až 8,5.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka lokálneho anestetika na vonkajšie použitie. Podrobnejšie sa vynález týka lokálneho anestetika na lokálne použitie, ktoré je bežne použiteľné a možno ho použiť na veľký povrch pokožky, ktoré sa výborne absorbuje pokožkou, rýchlo účinkuje a má aj výbornú stálosť.
Doterajší stav techniky
Typ perkutánneho absorpčného lokálneho anestetika na vonkajšie použitie je v porovnaní s inými typmi anestetík, podávaných injekčné ako kutánne alebo subkutánne injekcie, výhodný napríklad v tom, že nevyžaduje žiadnu osobitnú techniku pri jeho podávaní, jeho použitie nie je bolestivé a umožňuje znecitlivieť rozsiahly povrch kože. Typ perkutánneho absorpčného anestetika na vonkajšie použitie bol v podstate vyšetrený (japonský zverejnený patentový spis 57-81 408, 4-305 523 a 6-40 947). V zdravotníckych zariadeniach, ako sú nemocnice, je lokálne anestetikum na vonkajšie použitie niekedy používané v zhode so spôsobom, pri ktorom sa účinná zložka anestetika mieša napríklad s masťovým základom, krémom alebo gélom tak, aby sa pripravilo nosokomiálne alebo klinicky formulované lokálne anestetikum, ktoré je tesne uzavreté až do podávania pomocou vzduchotesného živicového filmu, ako je napríklad polyvinylidénchloridový film (spôsob „ODT-method“; Hifu, 34(2), 237 až 242(1992)). Nedávno boli vyvinuté liečivá v tvare pásky, ktoré sa stali komerčne dosiahnuteľnými na lekárske použitie.
Pri bežných farmaceutických prípravkov sa však zistili ďalej uvedené nedostatky. Žiadny z farmaceutických prípravkov, opísaných v uvedených patentoch nie je dostatočne absorbovaný pokožkou a rýchlo účinný. Pri nosokomiálne formulovaných lokálnych anestetických prípravkoch, ako sú napríklad masti, krémy alebo gély majú niektoré prípravky napríklad nedostatočnú stálosť, a preto jc pri takých farmaceutických prípravkoch nevyhnutné, aby sa pripravovali až pri ich použití. Iné farmaceutické prípravky sú nepohodlné pri používaní a dosiahnutie znecitlivejúceho účinku vyžaduje dlhý čas. V tvare pásky tvarované liečivo je navyše nevhodné na anestéziu väčších oblastí povrchu kože. Hoci koncentrácia anestetika v liečive tvarovanom vo forme pásky je vysoká (30 až 60 %), jeho absorpcia a rýchlosť vzniku znecitlivejúceho účinkuje nedostatočná.
Podstata vynálezu
Tento vynález zohľadňuje predchádzajúce hľadiská a jeho podstatou je typ perkutánneho absorpčného lokálneho anestetika na vonkajšie použitie, ktoré sa pohodlne použije aj odstráni, ktoré je použiteľné na veľký povrch kože, ktoré je výborne absorbované pokožkou, rýchlo účinkuje a má vynikajúcu stálosť.
Na dosiahnutie uvedených cieľov autori tohto vynálezu vykonali rozsiahle výskumy, ktorých výsledkom bolo zistenie, že miešaním aktívnej zložky, vybranej z lidokaínu, prilokaínu a ich farmaceutický prijateľných solí, s roztokom, obsahujúcim vodu a nižší alkohol, ako je etanol a izopropylalkohol a vzniknutý roztok navyše ešte bude obsahovať urýchľovač perkutánnej absorpcie, sa pripraví farmaceutický prípravok, ktorý možno použiť ako perkutánny absorpčný typ lokálneho anestetika. Tak možno zlepšiť perkutánnu absorpciu aktívnej zložky a skrátiť čas, potrebný na vznik anestetického účinku. Farmaceutický prípra vok, obsahujúci uvedené zložky má vynikajúcu stálosť. Tým sa splnili ciele tohto vynálezu.
Tento vynález zahŕňa lokálne anestetikum na vonkajšie použitie, obsahujúce:
a) aktívnu zložku, vybranú zo skupiny lidokaín, prilokaín a ich farmaceutický prijateľné soli,
b) urýchľovač perkutánnej absorpcie,
c) etanol a/alebo izopropylalkohol a
d) vodu.
Podrobnejšie, urýchľovač perkutánnej absorpcie (b) v lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu výhodne zahŕňa mastné kyseliny, každá z nich má 8 až 18 atómov uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli. Medzi uvedenými zlúčeninami sú výhodnejšie použiteľné kyselina kaprylová, ktorá má 8 uhlíkových atómov, kyselina olejová s počtom uhlíkových atómov 18 a ich farmaceutický prijateľné soli.
Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje etanol a/alebo izopropylalkohol (c) a vodu (d), výhodne v rozsahu pomerov 0,5 až 1,2 (vyjadrované ako hmotnosť etanolu a/alebo izopropylalkoholu k hmotnosti vody). Uvedené lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu má pH výhodne v rozmedzí od 6,0 do 8,5.
Vhodná lieková forma lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu môže napríklad výhodne byť lieková forma gélu.
Vynález sa podrobnejšie opisuje v ďalšom texte. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje:
a) aktívnu zložku, vybranú zo skupiny lidokaín, prilokaín a ich farmaceutický prijateľné soli,
b) urýchľovač perkutánnej absorpcie,
c) etanol a/alebo izopropylalkohol a
d) vodu.
Uvedené jednotlivé zložky a) až d) sa postupne opisujú v ďalšom texte.
a) Lidokaín, prilokaín a ich farmaceutický prijateľné soli
Zlúčeniny lidokaín aj prilokaín sú známe lokálne anestetiká. Tieto zlúčeniny možno ľahko pripraviť chemickou syntézou. Preto sa do lokálneho anestetika podľa tohto vynálezu na vonkajšie použitie môžu použiť uvedené chemicky syntetizované produkty. Tieto zlúčeniny sú vo všeobecnosti komerčne dostupné. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje ako účinnú látku samostatne lidokaín alebo prilokaín, alebo ich zmes. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu však môže obsahovať jednu alebo viac farmaceutický prijateľných solí lidokaínu alebo prilokaínu, buď miesto nich alebo popri nich. Uvedené farmaceutický prijateľné soli bližšie zahŕňajú napríklad hydrochlorid lidokaínu a hydrochlorid prilokaínu.
Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje účinnú zložku, vybranú z lidokaínu, prilokaínu a ich farmaceutický prijateľných solí v množstve výhodne od približne 2 do 12 % (hmotnostných), výhodnejšie 5 až 10 % (hmotnostných), vyjadrované vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku. Obsah účinnej zložky v prípravku bude závisieť od druhu a formy prípravku, polohy, v ktorej sa prípravok použije a od spôsobu, ktorým sa prípravok použije.
b) Urýchľovač perkutánnej absorpcie
Urýchľovač perkutánnej absorpcie, obsiahnutý v lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu nie je osobitne vymedzený za predpokladu, že absorpčný urýchľovač plní funkciu urýchlenia perkutánnej absorpcie lidokaínu, prilokainu a ich farmaceutický prijateľných solí ako aktívna prísada lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu a že urýchľovač absorpcie je farmaceutický prijateľná zlúčenina.
Výhodne použité urýchľovače perkutánnej absorpcie zahŕňajú mastné kyseliny, ktoré majú 8 až 18 uhlíkových atómov a ich farmaceutický prijateľné soli. Uvedené mastné kyseliny s počtom uhlíkových atómov 8 až 18 zahŕňajú napríklad kyselinu kaprylovú, kyselinu kaprónovú, kyselinu myristovú, kyselinu palmitovú, kyselinu stearovú, kyselinu olejovú, kyselinu linolovú a kyselinu linolénovú. Z týchto zlúčenín sú na použitie v lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu výhodnejšie napríklad kyselina kaprylová, ktorá má 8 uhlíkových atómov a kyselina olejová, ktorá má 18 atómov uhlíka. Farmaceutický prijateľné soli týchto mastných kyselín zahŕňajú napríklad sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, hlinité soli a zinočnaté soli.
Výhodný obsah urýchľovača perkutánnej absorpcie v lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je približne 1,0 až 7,0 % (hmotnostne), výhodnejšie 2,0 až 4,0 % (hmotnostne), vyjadrované vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku, ak sa ako urýchľovač perkutánnej absorpcie použijú mastné kyseliny s počtom uhlíkov 8 až 18 alebo ich farmaceutický prijateľné soli; obsah urýchľovača perkutánnej absorpcie však záleží napríklad od druhu a obsahu účinnej zložky.
c) Etanol a/alebo izopropylalkohol a d) voda
Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje etanol a/alebo izopropylalkohol a vodu, ktoré tvoria základ lokálneho anestetického prostriedku na vonkajšie použitie. Pomer etanolu a/alebo izopropylalkoholu k vode, zmiešaných a tvoriacich základ lokálneho anestetického prostriedku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je výhodne v rozmedzí 0,5 až 1,2, výhodnejšie v rozmedzí 0,6 až 1,2 (vyjadrované ako hmotnostný pomer etanolu a/alebo izopropyl-alkoholu k vode).
Celkový obsah etanolu a/alebo izopropylalkoholu a vody, to znamená obsah materiálového základu lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je výhodne približne 59 až 90 % (hmotnostne), výhodnejšie 72 až 80 % (hmotnostne) vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku; celkový obsah etanolu a/alebo izopropylalkoholu a vody závisí však napríklad od druhu a obsahov účinnej zložky a urýchľovača subkutánnej absorpcie.
Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje uvedené zložky a) až d). Uvedené lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu však môže, ak sa to vyžaduje, ďalej obsahovať voliteľné zložky, zvyčajne prítomné v bežných lokálnych anestetických prípravkoch na vonkajšie použitie za predpokladu, že voliteľné zložky nespôsobujú zhoršenie účinku tohto vynálezu. Ako voliteľná zložka sa najprv uvádza pomocná látka na nastavenie pH prípravku. Z hľadiska perkutánnej absorpcie má lokálne anestetikum na perkutánne použitie podľa tohto vynálezu výhodne pH v rozmedzí približne 6,0 až 8,5 a výhodnejšie v rozmedzí 6,0 až 8,0. Aby sa nastavilo pH do uvedenej výhodnej oblasti pH, môže lokálne anestetický prostriedok obsahovať jedno alebo viac činidiel, vybraných z činidiel na úpravu pH vrátane, napríklad, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny mliečnej, diizopropanolamínu a trietanolaminu. Výhodný obsah činidla na úpravu pH je 0,05 až 5,5 % (hmotnostne) vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku.
Popri uvedenom činidle na úpravu pH môže lokálne anestetické činidlo na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahovať aj iné voliteľné pomocné látky, ako sú napríklad látky vhodne prítomné v súlade s rôznymi druhmi alebo formami prípravkov, v podobe ktorých sa lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto patentu podáva. Druh alebo forma prípravku, v ktorom sa lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu podáva, zahŕňa napríklad látky vhodné na formu masti, krému, gélu, kvapaliny, obkladu a náplasti. Druh alebo lieková forma prípravku výhodného lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je gélová forma. Pomocné látky ako voliteľné zložky vhodne obsiahnuté v súlade s rôznymi druhmi alebo formami prípravku sa môžu použiť v takom rozsahu, aby ich účinok nebol nepriaznivý na tento vynález.
Ak je lokálny anestetický prípravok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu v liekovej forme gélu, ktorá je podľa tohto vynálezu výhodnou formou, uvedené pomocné látky zahŕňajú napríklad viacsýtny alkohol a prísady s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je polyvinylalkohol a deriváty celulózy. Pomocné látky, ako je polyvinylalkohol výhodne zahŕňajú také látky, ktoré majú molekulovú hmotnosť približne 1700 až 2400. Pomocné látky, ako sú deriváty celulózy, zahŕňajú napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, hydroxymetylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Bližšie, pomocné látky typu viacsýtnych alkoholov môžu zahŕňať napríklad glycerol, propylénglykol, 1,3-butándiol a polyetylénglykol.
Do lokálne anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu bez ohľadu na typ alebo formu prípravku sa môžu pridať farbivá, napríklad dechtové farbivá. Podľa uvedeného možno získať farbené farmaceutické prípravky. Bližšie, pomocné látky typu farbív zahŕňajú farbivá, zahrnuté v Liekopisoch (Pharmaceutical Affairs Law). Také farbivá zahŕňajú dechtové farbivá, ako je Amaranth, New Coccine, Phloxine B a bengálska červená.
Spôsob prípravy lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu môže zahŕňať bežné výrobné spôsoby, používané na jednotlivé druhy alebo formy prípravkov, v ktorých sa použije lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu. Bližšie, ak sa napríklad lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu pripravuje v liekovej forme gélu, čo je výhodný druh alebo forma uskutočnenia lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu, môže sa použiť ďalej opísaný spôsob. Tento vynález sa však neobmedzuje iba na ďalej uvedený spôsob prípravy lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie.
Najprv sa rozpustia urýchľovač perkutánnej absorpcie a účinná zložka, vybraná z lidokaínu, prilokainu a ich farmaceutický prijateľných solí v zmesovom roztoku, pozostávajúcom z etanolu a/alebo izopropylalkoholu a vody. Voliteľne sa môže účinná zložka a urýchľovač perkutánnej absorpcie rozpustiť oddelene v etanole a/alebo izopropylakohole alebo vode, alebo v ich zmesovom roztoku a pripravené roztoky sa vzájomne zmiešajú. Potom sa gélová forma prípravku pripraví tak, že sa zmieša roztok účinnej zložky a urýchľovača perkutánnej absorpcie s roztokom, obsahujúcim rozpustenú gélotvomú pomocnú látku, ako je pomocná látka s vysokou molekulovou hmotnosťou alebo viacsýtny alkohol v etanole a/alebo izopropylalkohole, vode alebo v ich zmesovom roztoku. Ak sa vyžaduje, možno v tomto spôsobe vopred pridať časť účinnej zložky a/alebo časť urýchľovača perkutánnej absorpcie do roztoku gélotvomej pomocnej látky. Počas uvedeného spôsobu rozpúšťania a/alebo zmiešavania možno vykonať napríklad ohrievanie a miešanie. Ak sa to vyžaduje, možno počas uvedeného spôsobu prípravy pri rozpúšťaní a/alebo miešaní ďalej pridať voliteľné pomocné látky, ako je činidlo na úpravu pH, farbivo, viacsýtny alkohol a parfum.
Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu, pripravené opísaným spôsobom menej dráždi pokožku a môže sa použiť na veľkom povrchu pokožky; uvedené lokálne anestetikum má pritom dostatočnú adsorpčnú schopnosť k pokožke. Podľa uvedeného má lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu vynikajúce vlastnosti a je pohodlné na podávanie tak, že sa môže napríklad ľahko nanášať a následne pohodlne oddeliť od pokožky. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu vytvára pri použití povlak na pokožke. Preto sa účinná zložka dobre perkutánne absorbuje a možno tak dosiahnuť znecitlivejúci účinok v krátkom čase. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu má ďalej vynikajúcu stálosť, ak je formulované ako farmaceutický prípravok.
Prehľad obrázkov na výkrese
Obr. 1 znázorňuje závislosť medzi hodnotou pH a množstvom perkutánne absorbovaného lidokainu (pg.cnť2) z gélovej formy prípravku, obsahujúceho lidokaín a pripraveného spôsobom podľa tohto vynálezu.
Obr. 2 znázorňuje závislosť medzi pomerom (hmotnostne) alkoholu a vody a množstvom perkutánne absorbovaného lidokainu (pg.cm'2) z gélovej formy prípravku, obsahujúceho lidokaín a pripraveného spôsobom podľa tohto vynálezu.
Tento vynález sa podrobnejšie objasňuje v ďalšom texte pomocou príkladov 1 až 16.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Lokálne anestetiká na vonkajšie použitie, to znamená lidokaínové gély sa vyrobili s použitím zložiek, formulovaných tak, ako sa uvádza v tab. 1. Roztok (roztok A) sa pripravil rozpustením alebo dispergáciou a miešaním príslušných zložiek skupiny A; roztok (roztok B) sa pripravil zohriatím a rozpustením alebo dispergáciou príslušných zložiek skupiny B. Pripravený roztok A sa pridal do pripraveného roztoku B; po zmiešaní sa roztoky miešali, aby sa dosiahla homogénna zmes. Do homogénnej zmesi sa pridali príslušné zložky skupiny C, nasledovalo miešanie a homogenizácia, aby sa získal prípravok vo forme gélu. Potom sa pri gélových prípravkoch stanovilo pH. Pri jednotlivých gélových prípravkoch sa určil hmotnostný pomer (v ďalšom texte niekedy označovaný ako „hmotnostný pomer alkohol/voda“) alkoholu (etanolu a/alebo izopropylalkoholu) k obsahu vody. Hmotnostný pomer alkoholu a vody a hodnoty pH sa uvádzajú v strednej časti tab. 1.
Tabuľka 1
Zlsžka Množstvo v zmesi (% hmotnostné)
Príklad
1 2 3 4 5 8 y 10 1t 12 13 14 15 16
Lidokaín Kys.oteycv4 Etanol Izopropvlalkohol 5.Ô 33,0 10,0 0.8 30.0 1C,0 0.6 33,0 10.0 0.8 33.0 10,0 0.8 33.0 10,0 o,e 33 0 10.0 0,8 33,0 10,0 o.s 33,0 0,8 33.0 1Ô.Ó 0.5 28.0 10.0 42,0 i.o ilí.Ô 2.0 0.8 15.0 33.0 10,0 0,8 33,0 10,0 2,0 10.0 io.o 3.0 44.0
β Kapry lat sodný Potyvinylalkonid Na-CMC čŕttena voda 2,4 10,0 1.0 48,53 2.4 10.0 48,6 2,6 1C,0 416 2.4 10.0 38.4 2.4 10.0 40,0 2,4 100 2.4 10.0 42.8 2.4 10,0 43.4 2.4 10.0 41 2 4,0 10.0 47,5 2,0 10,0 358 20.0 58,0 2.4 10,0 36.6 2.4 10.0 39,2 2,0 10,0 64.5 10,0 32.9
C K/s chlorovodíkoví Kyselina mliečna Tnetanoiemín 0,07 0.2 2,2 5.4 3.8 2,4 1,2 0,4 0.6 2.0 1.0 0,2 7.2 4,8 1.5 O.1
atko nos Iný pomer okvoďa ο.έθ 80 0,64 6.2 0,79 7 0,86 6,0 0.83 6,5 0.80 7 1 O.??”1 7,6 0,76 8.0 0,80 8.4 0,59 7.7 1.17 78 0,26 7,7 0,90 5.2 0.84 9.1 0,16 7.3 1.34 7,5
Zhodnctem» Anestelický úäook (%) ADiorbované množstve Mcn1) 83 71 ioo 107 100 10B 100 115 100 113 103 1Q8 100 115 100 93 83 80 100 100 102 0 17 33 M 33 43 17 25 50 66
Pozn.: Na-CMC = sodná soľ karboxymetylcelulózy
Porovnávací príklad
Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie, to znamená lidokaínový krém, ktorý je rovnocenný prípravkom k doteraz používaným ako nosokomiálne farmaceutické prípravky sa pripravil ako porovnávací príklad s použitím zložiek, ktoré boli formulované tak, ako sa uvádza v tabuľke 2.
Podrobnejšie, zložky skupiny A, uvedené v tab.2 sa dostatočne miešali, aby sa dosiahla zmes, ktorá sa potom homogéne zmiešala so zložkami skupiny B, čím sa pripravil lidokaínový krém. Ako zložka B sa použil základ Sonne, čo je emulzný krémový základ, vyrábaný spoločnosťou Sonybod Pharmaceutical Co., Ltd., ktorý v zmesi obsahuje zložky monostearát glycerolu, stearylalkohol, cetanol, ľahkú bezvodú kyselinu kremičitú, cetaceum, propylénglykol, polyoxyetyléncetyléter a čistenú vodu.
Tabuľka 2
Zložka Množstvo v zmesi (% hmotn.)
A: Lidokaín 10,0
glycerol 30,0
B: základ Sonne 60,0
Zhodnotenie:
Anestetický účinok (%) 33
Absorbované množstvo (pg.cnť2) 30
Hodnotenie lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu
Farmaceutické prípravky lokálnych anestetík na vonkajšie použitie obsahujúce lidokaín, pripravené v uvedených príkladoch a tiež v porovnávacom príklade sa hodnotili vykonaním skúšok anestetického účinku, perkutánnej absorpcie a stálosti; na hodnotenie sa použili ďalej uvedené postupy.
1. Skúška anestetického účinku
Ako pokusné zvieratá sa použili morčatá - Hartleyho typ morčiat (štvortýždňové, samčeky), ktorým sa odstránila srsť oholením (použili sa tiež depilačné prostriedky). Každému morčaťu sa na časť chrbta (9 cm2, 3 cm x 3 cm) rovnomerne naniesol farmaceutický prostriedok (0,75 g). Farmaceutický prostriedok sa z pokožky odstránil 30 minút po jeho nanesení. Po odstránení farmaceutického prostriedku sa uvedená chrbtová časť zvieraťa stimulovala šesťnásobným dotykom mandolínovou strunou, aby sa pozorovala prítomnosť alebo neprítomnosť kontrakčnej reakcie kože. Počet dotykov strunou, pri ktorých nebola pozorovaná prítomnosť kontrakčnej reakcie v pomere k celkovému počtu dotykov (šesť) sa vyjadril v percentách (%). Toto percento sa pokladalo za mieru anestetického účinku. Skúška anestetického účinku každého farmaceutického prípravku sa
SK 284332 Β6 vykonávala vždy na dvoch morčatách a vyjadrila sa ako stredná hodnota z uvedených dvoch stanovení.
2. Skúška perkutánnej absorpcie
Po ukončení skúšky na anestetický účinok u všetkých morčiat sa časť chrbta, na ktorej bol nanesený farmaceutický prípravok dostatočne poutierala bavlnenou tkaninou, namočenou v alkohole. Potom sa zo strednej časti exponovaného miesta odobrala vzorka kože (4 cm2, 2 cm x 2 cm). Vo vzorke odobratej kože sa stanovila koncentrácia lokálneho anestetika alebo jeho soli; stanovenie sa vykonalo spôsobom vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC); zo stanovených hodnôt sa vypočítalo absorbované množstvo anestetika na jednotku povrchu (pg.crrí2). Zo skúšky dvoch pokusných morčiat sa vypočítala stredná hodnota absorbovaného množstva pre každý farmaceutický prípravok.
Výsledky skúšky (1) na anestetický účinok a skúšky (2) na perkutánne absorbované množstvo anestetika sa uvádzajú v spodnej časti tab.l a 2. Na obr. 1 je grafické znázornenie závislosti medzi hodnotami pH lidokaínových gélových prípravkov podľa tohto vynálezu a množstvom morčatami perkutánne absorbovaného lidokaínu (pg.cm'2) pre každý prípravok. Na obr. 2 je podobne znázornená závislosť medzi hmotnostným pomerom alkohol/voda lidokaínového gélového prípravku podľa tohto vynálezu a množstvom morčatami perkutánne absorbovaného množstva lidokaínu (pg.cm'2).
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že vo všetkých príkladoch s použitím gélového lidokainového prípravku bolo množstvo morčatami perkutánne absorbovaného lidokaínu po 30 minútach od nanesenia väčšie a znecitlivejúci účinok bol vyšší ako pri porovnávacom pokuse s lidokaínovým krémom. Pri porovnávaní výsledkov lidokaínových krémov, ktoré sa použili ako nosokomiálne farmaceutické prípravky pri skúškach ODT metódou a ktoré mali približne rovnaké zloženie ako lidokaínový krém v porovnávacom pokuse sa zistilo, že pri použití lidokaínových krémov treba asi 2 hodiny od nanesenia krému na dosiahnutie dostatočného anestetického účinku (Hifu, 34(2) 237 až 242 (1992)); tieto výsledky potvrdzujú, že čas potrebný na dosiahnutie anestetického účinku pri použití lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je mimoriadne krátka. Ďalej, lidokaínové gély, v ktorých bol hmotnostný pomer alkohol/voda v rozmedzí 0,5 do 1,2, alebo v ktorých pH bolo v rozsahu 6 do 8,5, boli mimoriadne účinné pri skúške na perkutánnu absorpciu a pri skúške anestetického účinku.
Použitie lidokaínových gélových prípravkov, pripravených v uvedených príkladoch, bolo pri pokusoch na morčatách celkom pohodlné, napríklad pri nanášaní a odstraňovaní prípravkov. Tak sa potvrdilo, že použitie lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu môže byť pohodlné.
3. Skúška stálosti prípravku
Lidokaínové gélové prípravky, pripravené v príklade 1 a v príkladoch 5 až 10 sa vložili do sklenej nádobky a tesne sa uzatvorili. Potom sa skladovali 1 mesiac v nádobe termostatu pri teplote 50 °C. Po uplynutí 1 mesiaca sa všetky nádobky vybrali z termostatu, otvorili a vyhodnocovali sa prípadné zmeny vzhľadu (odfarbenie alebo oddeľovanie) každej vzorky. Ďalej sa stanovoval obsah lidokaínu v jednotlivých vzorkách pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) a zistený obsah sa porovnával s pôvodným obsahom lidokaínu pri príprave prípravku. Uve dené % znamenajú zostávajúci podiel lidokaínu v prípravku po jednomesačnom skladovaní pri 50 °C.
Výsledky hodnotenia sa uvádzajú v tab. 3.
Tabuľka 3
Hodnotenie: Príklad č.
1 5 6 7 8 9 10
Prítomnosť alebo neprítomnosť vzhľadových zmien: zmena farby oddeľovanie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie
Ostávajúci podiel lidokaínu (%) 98 98 98 99 100 98 100
Z výsledkov je zrejmé, že po mesiaci uloženia lidokaínových gélových prípravkov z uvedených príkladov pri 50 °C sa nepozorovala nijaká zmena vzhľadu, to znamená ani zmena sfarbenia ani oddeľovanie. Obsah lidokaínu v gélových zmesiach farmaceutických prípravkov po uložení ostal na úrovni okolo 100 % pôvodného obsahu. Z toho je zrejmé, že lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu má mimoriadne dobrú stálosť pri skladovaní.
Priemyselná využiteľnosť
Perkutánne-absorpčný typ lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu sa vhodne použije natretím a odstránením prípravku. Je použiteľný na veľké časti pokožky, má výbornú perkutánnu absorbovateľnosť a rýchlu účinnosť; zachováva si svoje vlastnosti pri uložení.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie, ktoré obsahuje:
    a) aktívnu zložku, vybranú z lidokaínu, prilokaínu a ich farmaceutický prijateľných solí,
    b) urýchľovač perkutálnej absorpcie,
    c) etanol a/alebo izopropylalkohol, a
    d) vodu, vyznačujúce sa tým, že hmotnostný pomer obsahu etanolu a/alebo izopropylalkoholu k vode je v rozmedzí od 0,5 do 1,2 a jeho pH je v rozmedzí od 6,0 do 8,5.
  2. 2. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa nárokov 1, vyznačujúce sa tým, že urýchľovač perkutánnej absorpcie je vybraný z mastných kyselín, ktoré majú 8 až 18 uhlíkových atómov a z ich farmaceutický prijateľných solí.
  3. 3. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že mastnou kyselinou je kyselina kaprylová alebo kyselina olejová.
  4. 4. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov, vyznačujúce sa t ý m , že je vo formu gélu.
    1 výkres
SK482-99A 1996-10-14 1997-10-06 Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie SK284332B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27081396 1996-10-14
PCT/JP1997/003567 WO1998016212A1 (en) 1996-10-14 1997-10-06 Local anesthetic for external use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK48299A3 SK48299A3 (en) 2000-01-18
SK284332B6 true SK284332B6 (sk) 2005-01-03

Family

ID=17491384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK482-99A SK284332B6 (sk) 1996-10-14 1997-10-06 Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6429228B1 (sk)
EP (1) EP0957906B1 (sk)
JP (1) JP2001503035A (sk)
KR (1) KR20000049125A (sk)
CN (1) CN1135104C (sk)
AT (1) ATE214599T1 (sk)
AU (1) AU731946B2 (sk)
BG (1) BG103325A (sk)
BR (1) BR9711911A (sk)
CA (1) CA2268535A1 (sk)
CZ (1) CZ129899A3 (sk)
DE (1) DE69711237T2 (sk)
DK (1) DK0957906T3 (sk)
EA (1) EA001611B1 (sk)
EE (1) EE03743B1 (sk)
ES (1) ES2173485T3 (sk)
HU (1) HUP9904109A3 (sk)
ID (1) ID21773A (sk)
IL (1) IL129335A (sk)
LT (1) LT4585B (sk)
MY (1) MY118301A (sk)
NO (1) NO991731L (sk)
NZ (1) NZ335056A (sk)
PL (1) PL332724A1 (sk)
PT (1) PT957906E (sk)
RO (1) RO120604B1 (sk)
SK (1) SK284332B6 (sk)
TR (1) TR199900814T2 (sk)
TW (1) TW450815B (sk)
WO (1) WO1998016212A1 (sk)
YU (1) YU19399A (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528086B2 (en) * 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
US20020006435A1 (en) * 2000-01-27 2002-01-17 Samuels Paul J. Transdermal anesthetic and vasodilator composition and methods for topical administration
US6894078B2 (en) * 2001-09-17 2005-05-17 James G. Castillo Alcohol based topical anesthetic formulation and method
US20040077593A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-22 Marron Susan M. Numbing gel for hair removal
US20040076671A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-22 Aletha Tippett Methods and compositions for topical wound treatment
JP4667369B2 (ja) * 2003-03-21 2011-04-13 ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド 早漏を治療するための組成物および方法
US20050014823A1 (en) * 2003-07-17 2005-01-20 Soderlund Patrick L. Topical anesthetic composition and method of administration
WO2006018997A1 (ja) * 2004-08-18 2006-02-23 Medrx Co., Ltd. 外用剤
WO2007002304A2 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Vnus Medical Technologies, Inc. Methods and apparatus for introducing tumescent fluid to body tissue
USRE46397E1 (en) 2007-11-07 2017-05-09 Svip5 Llc Slow release of organic salts of local anesthetics for pain relief
CA2738524C (en) 2008-10-02 2013-11-26 Mylan Inc. Method for making a multilayer adhesive laminate
DE102009007152A1 (de) * 2009-02-02 2010-08-05 Müller-Glewe, Gunter Ultraschall-Gel
EP2552409A1 (en) * 2010-04-01 2013-02-06 Pharmanest AB Bioadhesive compositions of local anaesthetics
CN102018696B (zh) * 2010-11-22 2013-07-03 北京泰德制药股份有限公司 一种含有利多卡因或其药用盐的皮肤外用制剂
JP5512891B2 (ja) * 2011-06-20 2014-06-04 久光製薬株式会社 リドカイン含有パップ剤
FR2983731B1 (fr) * 2011-12-07 2014-04-25 Univ Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras
CN103505791A (zh) * 2012-06-28 2014-01-15 杨德普 透皮吸收局麻无痛注射穿刺酒精棉片
CN103550675A (zh) * 2013-09-04 2014-02-05 赵会霞 一种止痛贴
KR102080860B1 (ko) * 2018-04-11 2020-02-24 숭실대학교산학협력단 미세구조의 피부 흡수 증강제, 미세구조의 피부 흡수 증강제를 포함하는 국소 마취제, 및 미세구조의 피부 흡수 증강제를 포함하는 국소 마취제를 이용한 마취 방법
CN110090197A (zh) * 2019-04-19 2019-08-06 广州芮一生物科技有限公司 一种可成膜的麻醉面膜膏

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954487A (en) * 1979-01-08 1990-09-04 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS57142913A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Nitto Electric Ind Co Ltd Donor of physiologically active substance
US4748022A (en) 1985-03-25 1988-05-31 Busciglio John A Topical composition
US4764381A (en) * 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
US5209724A (en) 1988-04-11 1993-05-11 Dhaliwal Avtar S Composite anesthetic article and method of use
PT90784A (pt) * 1988-06-09 1989-12-29 Alza Corp Processo para a preparacao de uma composicao de materiais para aplicacao sobre uma superficie corporal ou membral
US5378730A (en) * 1988-06-09 1995-01-03 Alza Corporation Permeation enhancer comprising ethanol and monoglycerides
JPH0755167B2 (ja) * 1988-09-21 1995-06-14 松下電器産業株式会社 移動体
US4892737A (en) * 1988-09-22 1990-01-09 University Of Florida Composition and method for enhancing permeability of topical drugs
GB9101986D0 (en) 1991-01-30 1991-03-13 Smith & Nephew Pharmaceutical compositions
JPH04261119A (ja) * 1991-02-13 1992-09-17 Lintec Corp 経皮吸収型貼付剤
JP3115625B2 (ja) * 1991-03-30 2000-12-11 帝國製薬株式会社 リドカイン含有外用貼付剤
JP2775203B2 (ja) 1991-05-11 1998-07-16 久光製薬株式会社 吸収促進組成物
JPH0640947A (ja) 1992-07-28 1994-02-15 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤
JPH0694891A (ja) 1992-09-10 1994-04-08 Kawasaki Heavy Ind Ltd 使用済燃料貯蔵・輸送容器
JPH08286701A (ja) 1995-04-11 1996-11-01 Nissan Motor Co Ltd 複数ロボット制御方法およびシステム

Also Published As

Publication number Publication date
PL332724A1 (en) 1999-10-11
ID21773A (id) 1999-07-22
MY118301A (en) 2004-09-30
YU19399A (sh) 2001-09-28
IL129335A (en) 2004-08-31
EA001611B1 (ru) 2001-06-25
US6429228B1 (en) 2002-08-06
HUP9904109A2 (hu) 2000-04-28
HUP9904109A3 (en) 2000-11-28
AU731946B2 (en) 2001-04-05
AU4399697A (en) 1998-05-11
LT4585B (lt) 1999-12-27
ATE214599T1 (de) 2002-04-15
LT99036A (en) 1999-07-26
TW450815B (en) 2001-08-21
CN1240353A (zh) 2000-01-05
BR9711911A (pt) 2000-01-18
RO120604B1 (ro) 2006-05-30
SK48299A3 (en) 2000-01-18
CZ129899A3 (cs) 1999-09-15
PT957906E (pt) 2002-07-31
CN1135104C (zh) 2004-01-21
TR199900814T2 (xx) 1999-07-21
BG103325A (en) 2000-01-31
DK0957906T3 (da) 2002-05-27
EE03743B1 (et) 2002-06-17
DE69711237D1 (de) 2002-04-25
WO1998016212A1 (en) 1998-04-23
EA199900376A1 (ru) 1999-10-28
EP0957906A1 (en) 1999-11-24
CA2268535A1 (en) 1998-04-23
EP0957906B1 (en) 2002-03-20
DE69711237T2 (de) 2002-10-17
NZ335056A (en) 2000-08-25
KR20000049125A (ko) 2000-07-25
EE9900144A (et) 1999-12-15
NO991731D0 (no) 1999-04-13
NO991731L (no) 1999-06-14
ES2173485T3 (es) 2002-10-16
IL129335A0 (en) 2000-02-17
JP2001503035A (ja) 2001-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284332B6 (sk) Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie
US4529601A (en) Local anesthetic mixture for topical application and method for obtaining local anesthesia
DE69715049T2 (de) Tranilast enthaltendes externum und verfahren zu dessen herstellung
US4678666A (en) Topical anti-inflammatory compositions
US4440778A (en) Anti-inflammatory analgesic cataplasm and process for producing the same
US4543251A (en) Gel preparations for external application
JPS58185514A (ja) 新規な局所用消炎鎮痛ゲル状クリ−ム剤
JP2019006737A (ja) 医薬組成物
JPH0640947A (ja) 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤
JP7190538B2 (ja) 医薬組成物
JP2003335663A (ja) 消炎鎮痛外用剤
JPH11199482A (ja) 外用剤組成物
JPH0276816A (ja) 外用剤
JPH0696527B2 (ja) 消炎鎮痛ゲル剤
EP0367586B1 (en) Primycin solutions
CA1209479A (en) Gel preparations for external application
KR20090074158A (ko) 디하이드로피리딘 칼슘 길항제를 포함하는 국소성 조성물
JPH0121131B2 (sk)
JP2516481B2 (ja) 消炎鎮痛ゲル製剤
JPH0366286B2 (sk)
JPH11199485A (ja) 抗真菌持続性外用剤
JPH03287529A (ja) レフェタミンの経皮吸収製剤
JPH05271075A (ja) 消炎鎮痛クリーム製剤
JPS60166617A (ja) 塩酸ニカルジピン外用剤
JP2004307515A (ja) 消炎鎮痛外用剤