DE2207294C2

DE2207294C2 - Topische Salbengrundlage

Info

Publication number: DE2207294C2
Application number: DE2207294A
Authority: DE
Inventors: Martin L. Mendham N.J. Eichman; Fred C. Morristown N.J. Ninger
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1971-02-25
Filing date: 1972-02-16
Publication date: 1982-12-02
Also published as: FR2126383A1; AU462514B2; GB1316556A; JPS5218250B1; DK135267B; AU3868372A; DK135267A; DE2207294A1; FR2126383B1; US3749773A; DK135267C; CA946282A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine topische Salbengrundlage, die insbesondere zur Aufnahme geeigneter Steroide verwendbar ist.

Die Salbengrundlage der vorliegenden Erfindung, die aus einer Mischung aus Äthanol, Propylenglykol und Wasser besteht, besitzt eine in ihr gelöste topisch wirksame Menge an Betamethason-17-benzoat und ist mit einem neutralisierten Carboxyvinyl-polymeren geliert. Das Steroid ist in der US-Patentschrift 3529060 von Ercoli u. a. beschrieben, in der Ausführungen hinsichtlich der Herstellung, Eigenschaften und verschiedenen Formulierungen enthalten sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine Salbenerundlage zur Verfügung zu stellen, mit der die übliche Schwierigkeit der Steroidaufnahme gelöst wird.

Gemäß einem anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung soll ein Steroid in einer topischen Grundlage zur Verfugung gestellt werden, die in kosmetischer Hinsicht gefällig ist.

Gemäß einem weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung soll eine Steroid-Salbengnindlage zur Verfügung gestellt werden, aus der die wirksame Komponente rasch und wirksam der Haut zugeführt werden kann.

Gemäß einem anderen Gegenstand der vorliegenden Erfindung soll eine Steroid-Salbengrundlage zur Verfugung gestellt werden, die beständig ist und einer Entfernung durch Reibung der Kleidung standhält.

Diese und andere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind besser zu verstehen unter Berücksichtigung eier nachfolgenden speziellen Beispiele und Beschreibungen.

Die Verwendung von topischen Salben als Träger für Steroide mit entzündungshemmender Wirkung ist. wie es aus der obigen Patentschrift hervorgeht, bekannt. Das zu lösende Problem, um eine erfolgreiche Zusammensetzung zu erhalten, besteht darin, die Vollständigkeit einer Aufnahme des Steroids in dem Träger, der in diesem Fall eine Salbe ist, und die Leichtigkeit nnd Vollständigkeit seiner Freisetzung aus der Salbe in und durch die Haut, auf welche die Zusammensetzung aufgebracht wird, miteinander zu kombinieren.

Die Verwendung topisch wirksamer Steroide zur Behandlung dermatologischer Krankheitszustände wie von Dermatitis. Ekzemen. Entzündungen u. dgl. umfaßt Betamcthason-17-ben/.oat.

Die Salbengrundlage kann Bctamcthason 17-benzoat in Mengen von 0.(XKi¹S bis 5 Gew.-% enthalten; es wurde jedoch gefunden, daß Bereiche von 0,005 bis 0.5^rr besonders geeignet sind.

Hs wurde beobachtet, daß topischc Steroide, die in Öl-in-Wasser- oder Wassi-r-in-Ol-Systemen dispuigiert oder in diese eingebracht sind, von der Haut nicht absorbiert werden, da sie in diesen Systemen unlöslich sind. Andererseits ist ein wasserlösliches Steroid, das sich in der wäßrigen Phase des Öl-in-Wasser-

5 oder Wasser-in-Öl-Systems löst, dann, wenn das Steroid mit der Hautoberfläche in Koniakt gebracht wird, für eine optimale Absorption zu stark wasserlöslich.
Ein idealer Weg, um gleichzeitig Löslichkeit mit guter Absorption zu verbinden, bestünde darin, das Steroid in einer pharmazeutischen Dosierungsform vollständig zu lösen, jedoch sollte das Steroid ein optimales lipohil/lipophob-Verhältnis für die optimale Absorption durch die Haut besitzen. Gegenwärtig wird bei Versuchen zur Erreichung dieses optimalen lipophil/lipophob-Gleichgewichtes von der Mikronisierung des wasserunlöslichen Steroids vor oder nach dem Einbringen in das emulgierte Öl-in-Visser- oder Wasser-in-Öl-System Gebrauch gemacht. Ein anderer Weg, um dieses Verhältnis für wasserunlösliche Steroide zu erhalten, umfaßt das Auflösen oder Dispergieren des Steroids in Propylenglykol. Ein derartiges System liegt naturgemäß in Form eines Fluids vor und weist viele Probleme bei der A ufbringung auf die Hautoberfläche auf.

Topische Präparate, die in Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Systemen dispergiert oder in diese eingebracht sind, wurden herkömmlich medizinisch verwendet. Diese Präparate wurden mehr unter Berücksichtigung ihrer kosmetischen Attraktivität als ihrer medizinischen Wirksamkeit formuliert. Bei diesen Präparaten kann das Steroid nur geringfügig absorbiert werden aufgrund seiner Unlöslichkeit in dem Träger oder, wenn es löslich ist, aufgrund der stärke-

j5 ren Retention durch den Träger gegenüber seiner Freisetzung in die Hautoberfläche. Zusätzlich besitzen diese Präparate den Nachteil, einen schmierigen Rückstand auf der Hautoberfläche zu hinterlassen. Ein idealer Weg, um eine gute Absorption zu erhalten, bestünde darin, das Steroid in der pharmazeutischen Dosierungsform zu lösen. In dieser Dosierungsform jedoch muß das Steroid optimale lipophil/lipophob-Eigenschaften für eine optimale Absorption durch die Haut besitzen.

Andere Versuche zur Lösung dieser Probleme waren nicht zufriedenstellend. Beispielsweise beschreibt die US-Patentschrift 3352753 die Herstellung von Steroiden in geliertem Alkohol. Im allgemeinen führt dies zur Bildung einei festen Zusammensetzung, je-

w doch besitzt eine derartige Zusammensetzung den Nachteil, daß sie nicht leicht auf der Haut verteilt werden kann. Vom kosmetischen Gesichtspunkt her führt die Anwendung eines derartigen Präparates zur Bildung eines schmierigen Filmes, der nicht nur Fremdpartikel anzieht, sondern auch unerfreulich aussieht. Es wurde nun gefunden, daß eine unerwartet dauerhafte topische Salbengrundlage für Steroide darin besteht, daß sie 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol, geliert mit etwa 2 Gew.-% eines mit einem Amin neutralisierten sauren Carboxyvinylpo-K nieren, wobei der Rest Wasser ist, enthält.

Aus »Grundstoff und Verfahren der Arzneibereitung« F. Gstirner, Ferdinand Erike Verlag, Stuttgart, 1960, S. 710-711 und »Chemie-Lexikon« H.

Römpp. 1968. Sp. 939 ist es bekannt, daß Carboxyvinylpolymerc eine Anzahl von Flüssigkeiten gelieren können und daß zahlreiche Dosierungsformen für pharmakologisch aktive Materialien in diesen Gelen

eingeschlossen sein können. Das Erfindungsmerkmal besteht aber in der besonderen Kombination von Propylenglykol und Alkohol in einem Gewichtsverhältnis bezüglich der Endzusammensetzung von 35% zu 15%. Die Carboxyvinylpolymeren sind wohl als Ge-Herungsmitte! gut bekannt, wie dies sich aus dem erwähnten Stand der Technik ergibt. Das Polymere wirkt einfach als Matrix, in der die Lösungsmittelkombination von Äthanol, Propylenglykol und Wasser aufrechterhalten wird.

fcs hat sich aber ergeben, daß die besondere 35%: 15%-Kombination von Glykol und Alkohol eine wesentliche Verbesserung im Anteil an bei der Dialyse erhaltenem Steroid ergibt. Der Anteil an dialysierbarem Steroid bei der Zusammensetzung nach der Erfindung ist daher eindeutig kritisch, wenn man die anderen Zusammensetzungen vergleicht.

Die erfindungsgemäßen Gele können klar und transparent gemacht werden, wenn das Steroid in der Äthanol-Propylenglykolphase des Gels in Lösung geht und in Lösung iait der in den bevorzugten Ausführangsformen anwesenden Menge V/asser verbleibt. Das Steroid ist unmittelbar der Haut zugänglich, aufweiche es in der Alkoholphase des Geles aufgebracht wird, das in der Matrix, die durch das neutralisierte Carboxyvinylpolymere gebildet wird, gehalten wird. Nach Aufbringen auf die Haut wird eine nahezu unsichtbare Schicht gebildet, die sehr gut haftet und deren Oberfläche an der Luft trocknet, und es bildet sich ein dauerhafter und abriebsbeständiger Film. Die Steroidsalbe bleibt unter üblichen Bedingungen für den überwiegenden T-. ^;.I des verfügbaren Steroids, das durch die Haut absorbiert werden sol' intakt.

Eine zusätzliche Eigenschaft der erfindungsgemäßen Salbengrundlage ist die, daß nc eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Für Kulturen von S. choleraesuis, Ps. aeruginosa, B. cereus und A. flavus, die in die Salbengrundlage von Beispiel I in Konzentrationen von 5XlO⁵ Mikroorganismen je Gramm des Produktes eingepflanzt worden sind, wurde eine Überlebensrate von weniger als 1% bestimmt, nachdem sie mit der Grundlage 24 Stunden in Kontakt gebracht worden sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

45

50

Beispiel I

1. saures Carboxyvinylpolymcres 17,5 g

2. Propylenglykol ' 350 g

3. Äthanol 150 g

4. Diisopropanolamin 2 g

5. Wasser, gereinigt, aufgefüllt auf 1000 g

A. 2 und 3 werden sorgfältig gemischt.

B. A wird zu 468 g Wasser gegeben. "

C. Saures Carboxyvinylpolymeres wird zu B hinzugegeben und gemischt, bis es vollständig hydratisiert ist.

D. Das Amin wird in 10 g Wasser gelöst. Es wird zu C unter Mischen hinzugegeben. Es wird bis zum Erreichen des Endgewichtes Wasser hinzugegeben und die Zusammensetzung einer endgültigen Mischung unterzogen.

Das so gebildete Gel ist klar, transparent und kann leicht auf die Haut aufgebracht werden. Die Grundlage bildet beim Auftragen auf die Haut, auf ihrer nach außen gerichteten Oberfläche einen gleichmäßigen, trockenen Film, während der gelierte Alkohol an der Grenzfläche der Haut zugewandt ist.

Das wirksame Steroid kann auch in das so gebildete Gel eingebracht werden, aber diese Verfahrensweise ist nicht gegenüber einer Zugabe des Steroides während der Herstellung der Gelzusammensetzung zur Gewährleistung einer vollständigen Lösung und einheitlichen Verteilung der Steroid enthaltenden Alkohol-Lösung bevorzugt.

Das folgende Beispiel enthält als Steroid Betaimthason-17-benzoat und als Stabilisator für das Carboxyvinylpolymer-Gelierungsmittel Dinatriumedetat.

Beispiel II

1. Betnmethason-17-benzoat * 0,2625 g

2. saures Carboxyvinylpolymeres 17,50 g

3. Dinatriumedetat 1,00 g

4. Propylenglykol 350^00 g

5. Alkohol 150,00 g

6. Diisopropanolamin 2,00 g
?. Wasser, gereinigt, aufgefüllt auf !000,00 g

* Es wird ein 5%iger Überschuß hinzugegeben, um Verfahrensverluste und analytische Verluste auszugleichen.

Herstellungsverfahren

A. 1 wird in 5 gelöst. Es wird 4 hinzugegeben und sorgfältig gemischt.

B. A wird zu 468 g von 7 hinzugegeben. Mischen.

C. 2 und 3 werden trocken gemischt und zu B hinzugegeben, während mit einem Hochmeyer-Mischgerät gemischt wird. Es wird gemischt, bis 2 vollständig hydratisiert ist.

D. 6 wird in 10 g von 7 gelöst und zu C unter Mischen hinzugegeben. Es wird mit 7 auf das Endgewicht aufgefüllt. Es wird einmal durch einen Versator geleitet.

Die Mengen der Komponenten der Zvstmmensetzung können beträchtlich ohne Verlust ihrer erwünschten Eigenschaften variieren. Die bevorzugte Ausführungsform ist jedoch insbc- mdere für die Verwendung mit diesem Steroid al alc Salbengrundlage geeignet. Es ist bereits gcz· worden, daß das Steroid leicht in die Äthanol-Pro lenglykolmischung in Lösung geht, die dann bei Verv. „ndung von neutralisiertem Carboxyvinylpolymeren unter Bildung einer Salbe geliert wird. Eine Vergrößerung der Steroidmenge kann die Vergrößerung der Menge sämtlicher ' ösungskomponenten erforderlich machen, um eine Kristallisation des Steroids zu vermeiden.

Die Zusammensetzungen wurden hinsichtlich ihrer Bestandteile variiert, und es wurde festgestellt, daß eine unerwartet schnelle und vollständige Freisetzung des Steroids aus dem Gel erhalten werden konnte. Dies wurde in vitro durch Dialysieren des Gels in einem in Cloroform eingetauchten Cellophanbeutel und Bestimmung der Mengen an Steroid in dem Dialysat bei Intervallen von 3, 6 und 24 Stunden nachgewiesen.

Die experimentelle Verfahrensweise war die folgende:

15 g Gel wurden in den Cellophan-Dialysebeutcl eingebracht, der dann mit einer Nylonschnur festgebunden wurde. Der das Gel enthaltende Beute! wurde in 150 ml Chloroform eingetaucht, das bein 30 C gehalten wurde. Das Chloroform wurde kontinuierlich

mit einem Magncuährer gerührt. Bei den genannten Intervallen wurden 15 ml Chloroform entnommen und das Volumen mit frischem Chloroform ersetzt. Die entnommene Probe wurde eingedampft vu.l dr;r Rückstand auf das Steroid hin analysiert.

Gelzusammensetzungen:

Betameihason-17-benzoat

saures Carboxyvinylpolymeres Dinatriumedetat

Alkohol

Diis«jpropanolamin

Propylenglykol

0,025% 1,75% 0,10% 15,00% 0,20% *wie

angegeben

Wasser, gereinigt, Auffüllung auf 100%

* Propylenglykolmengen von 0, 10, 20, 35 und 50% wurden verwendet.

Ein anderer Ansatz wurde durchgeführt, bei dem das Propylenglykol konstant bei 35% gehalten wurde und der Äthylalkohol in Mengen von 5, 10 und 15% variiert wurde. Folgende Ergebnisse ν..irden erhalten:

Tabelle I (konstant 15% Alkohol)

% Propylenglykol 0

20

35

50

(Zeit in Stunden)

3 7 7,5 8 48 17

6 8 11 9,5 59 24

24 9 12 18 79 37

Die Werte stellen steigende Mengen -Λ SüU".,ir1. Ittj Dialysat in Prozent an in der Grundlagenprobe vorhandenem Steroid dar.

Eine zweite Reihe »on iiifroifJ-^ic^engruiidiagen, ähnlich denen, die in der Tabelle Ϊ zugrunde ge-cgi: sind, wurden hergestellt, wobei Propylenglykol konstant bei 35 Gew.-% gehalten wurde und der Alkohol mit 5, 10 und 15 Gew.-% variiert wurde. Dk- Ergebnisse sind nachfolgend aufgezeigt:

Tabelle!!

% Äthanol

10

15

(Zeit in Stunden)

3 32 39 48

6 47 58 59

24 60 67 79

Eine andere Reihe vor: Messungen wurde unter Verwendung eines Glykolgehaltes von 50% durchgeführt. Die Salben waren kosmet' i;h ungefällig und bei der Berührung etwas klebrig und bildeten, wenn überhaupt, dann nur ziemlich langsam, einen oberflächenschützenden Film, der seiner Entfernung durch die Kleidung standhält. Die Messung ihrer Steroidfreiset-

zun^; zeigte Abnahmen mit der Zugabe von Äthanol von 5, 10 und 15%.

Es ist klar ersichtlich, daß eine Kombination von

etwa 15% Äthanol und 35% Propylenglykol eine vollkommen wirksame Lösungsmittelphase in Form eines Geles ergibt, aus der der überwiegende Teil der gelösten Steroide rasch durch die Haut absorbiert werden kann.

Claims

Patentanspruch:

Topische Salbengrundlage für Steroide, dadurch gekennzeichnet, daß die 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol, geliert mit etwa 2 Gew.-% sines mit einem Amin neutralisierten sauren Carboxyvinylpolymeren, wobei der Rest Wasser ist, enthält.