DE3119017A1 - Entzuendungshemmende und analgetische gel-zusammensetzungen - Google Patents

Entzuendungshemmende und analgetische gel-zusammensetzungen

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DE3119017A1 DE19813119017 DE3119017A DE3119017A1 DE 3119017 A1 DE3119017 A1 DE 3119017A1 DE 19813119017 DE19813119017 DE 19813119017 DE 3119017 A DE3119017 A DE 3119017A DE 3119017 A1 DE3119017 A1 DE 3119017A1
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Description

• A. GRÜNECKER
• OPL-INS
* %EPf?ESENTATI^ES ..„_, -,—.,
EUROPEAN PATENT OFFICE H. KlNKELDEY
W. STOCKMAIR
DR-INd ■ Art (CU.TECH
K. SCHUMANN
OR PER NAT ■ DWi--rt1YS
P. H. JAKOB
DIPt--lNG.
Θ. BEZOLD
CH. FERNAT- OPL-OEM.
8 MÜNCHEN 22
MAXtMlUANSTRASSC 43
- Mai 1981 -, P 16 264-dg
HISAMITStJ PHiEMA-CEUTICAL CO., HTC. 408, Tashiroaaikan-machi, Tosu-shi, Saga-ken, Japan
Entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzungen
TELEFON (OSO) 22 28 82 TELEX OB-23 380 TELEBRAMME MONAPAT TELEFAX
Die Erfindung betrifft entzündungshemmende und analgetische GeI-Zusammensetzungen, welche Ketoprofen und/oder Flurbiprofen als wirksamen Bestandteil enthalten.
Ketoprofen und Flurbiprofen sind Phenylpropionsäure-Derivate der allgemeinen Formeln (I) und (II)
CH F
(VcHCOOH /Γ\ y^v ?H3
\ / (/ \-</ y-CHCOOH
^ y-co (ι),
Die Verbindungen nach Formel (I) und (II) sind Arzneimittel vom Nichtsteroid-Typ mit einer entzündungshemmenden und analgetischen Wirkung und werden im allgemeinen insbesondere für die Heilung von chronischer rheumatischer Arthritis, deformierender Arthritis und Trauma zur Milderung der Schmerzen und Entzündung nach einer Operation und zur Heilung von Entzündungserkrankungen in verschiedenen Bereichen eingesetzt.
Herkömmliche entzündungshemmende, analgetische Arzneimittel vom Nichtsteroid-Typ wurden üblicherweise in Form von Kapseln und Tabletten durch orale Verabfolgung gebraucht und zeigten klinisch ausgezeichnete Ergebnisse, während die wiederholte orale Verabfolgung der genannten Arzneimittel das Problem von Nebenreaktionen aufwarf, wie beispielsweise gastrointestinale, hepatische und nephretische Beschwerden. In Versuchen> diese Nebenreaktionen zu verringern, wurde versucht, Suppositorien und andere Präparationen herzustellen, wobei im Ergebnis bislang keine zufriedenstellenden Darreichungsformen erhalten wurden.
χ·:
- 3X-
Insbesondere die herkömmlichen entzündungshemmenden analgetischen Arzneimittel vom Nichtsteroid-Typ sind im allgemeinen als außerordentlich unterlegen bei der perkutanen Absorption bekannt. So wurden die meisten dieser Arzneimittel in einigen Fällen extern angewendet, zeigten jedoch keine zufriedenstellende perkutane Absorption in diesen Fällen.
Aus der japanischen Offenlegungsschrift 53-81616 ist beispielsweise eine entzündungshemmende und analgetische Salbe, die Indomethacin enthält, bekannt. Diese Salbe wurde als ein Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungskrankheiten entwickelt, um die Nebenreaktionen, wie gastrointestinale Beschwerden, durch externe und lokale Anwendung der Salbe zu verringern. Diese Salbe ist jedoch ebenfalls in ihrer perkutanen Absorption unterlegen aufgrund der unzureichenden Freisetzung des wirksamen Bestandteils von der Gel-Basis der Salbe und wirft somit klinisch viele Probleme in Bezug auf den Behandlungserfolg auf. Somit weist diese Salbe nicht die Eigenschaften auf, um die herkömmlichen Nachteile zu überwinden.
Aus den vorstehend genannten Gründen wurde nun die Entwicklung von entzündungshemmenden» analgetischen Arzneimitteln für die externe Verwendung mit ausgezeichneter perkutaner Absorption und hoher medizinischer Wirksamkeit betrieben.
Um extern anwendbare entzündungshemmende, analgetische Arzneimittel zu erhalten, welche den vorstehend genannten Anforderungen genügen, wurden intensive Forschungsarbeiten unternommen. Als ein Ergebnis dieser Forschungsarbeiten wurde gefunden, daß die Gel-Zusammensetzungen, welche Ketoprofen und/oder Flurbiprofen gemäß der Erfindung enthalten, ausgezeichnet in ihrer perkutanen Absorption und in ihrer entzündungshemmenden Wirkung sind im Vergleich mit anderen ähnlichen Arzneimitteln, wie beispielsweise dem genannten Indomethacin enthaltende Gel. Ferner ist das
vfT,
Indomethacin vom pharmazeutischen Gesichtspunkt nachteilig, da es gegenüber Alkalien instabil ist, unterlegen in der Löslichkeit in der Gel-Basis und zur Kristallisation neigt. Es wurde gefunden, daß Ketoprofen und Flurbiprofen jeweils ausgezeichnet in ihrer Stabilität und Löslichkeit in der Gel-Basis gemäß der Erfindung sind und es wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäße Gel-Zusammensetzung sich bei ihrer Verwendung ausgezeichnet anfühlt. Auf diesen Ergebnissen basiert die Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen können durch Vermischen von (1) Ketoprofen und/oder Flurbiprofen, (2) einem Glykol, einem niederen Alkohol, Wasser oder einem Gemisch aus niederem Alkohol und Wasser, (3) einem gelbildenden Mittel und gegebenenfalls (4) einem Solubilisierun-gsmittel und/oder einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel und nachfolgender Gelierung gebildet werden. Zusätzlich kann ein Neutralisierungsmittel geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art des verwendeten gelbildenden Mittels eingebracht werden.
Erfindungsgemäß vorzugsweise verwendete Glykole umfassen Propylenglykol und Butylenglykol und erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzte niedere Alkohole umfassen Äthanol und Isopropanol. Die niederen Alkohole werden üblicherweise zusammen mit Wasser in einem Gemisch eingesetzt oder sie werden in einigen Fällen überhaupt nicht verwendet, wenn andere bestimmte Bestandteile verwendet werden, obwohl Wasser in diesen Fällen allein verwendet wird. Erfindungsgemäß werden Glykol , niederer Alkohol und Wasser in Mengen von vorzugsweise bis zu 40 Gew.-% Glykol, bis zu 60 Gew.-% niederer Alkohol und bis zu 55 Gew.-% Wasser eingesetzt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten gelbildenden Mittel umfassen Carboxyvinyl-Polymere, Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Alginsäure-Propylenglykolester. Vor-
zugsweise werden sie in einer derartigen Menge eingesetzt, daß ihre Endkonzentration im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-% liegt.
Ferner umfassen die organischen Amine, die zur Neutralisierung der Carboxyvinyl-Polymere eingesetzt werden können, vorzugsweise Triäthanolamin und Diisopropanolamin. Diese Neutralisierungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% eingesetzt. Ihre eingesetzte Menge kann derart kontrolliert werden, daß das Gelierungsmittel annähernd neutral gehalten wird, d.h. bei einem pH-Wert von 5,5 bis 6,5.
Die Solubilisierungsmittel umfassen vorzugsweise Propylencarbonat, Diäthylsebacat und Diisopropyladipat. Sie werden vorzugsweise in derartigen Mengen eingesetzt, daß sie Ketoprofen und/oder Flurbiprofen in Lösung bringen.
Die erfindungsgemäß verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel umfassen vorzugsweise Sesquioleinsäure-sorbitan, Trioleinsäure-sorbitan, Monooleinsäure-sorbitan, Monostearinsäure-sorbitan, Monolaurinsäure-sorbitan, Monostearinsäure-polyäthylenglykol» Monooleinsäure-polyoxyäthylensorbitan, Monolaurinsäure-polyoxyäthylensorbitan, Polyoxyäthy1 en-nonylphenylather, Polyoxyäthylencetyläther, Polyoxyäthylenlauryläther und deren Gemische.
Ketoprofen und Flurbiprofen, welche als wirksame Bestandteile der erf i.ndungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen dienen, können in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Ketoprofen oder Flurbiprofen enthaltenen Gel-Zusammensetzungen können beispielsweise durch (A) Quellen eines Gelierungsmittels mit Wasser, (B) Auflösen von Ketoprofen und/oder Flurbiprofen mit einem Solubilisierungsmittel, Lösen
des Materials gemäß Schritt (B) in einem Gemisch eines Glykols und eines niederen Alkohols, Zugabe des Materials gemäß Schritt (B), welches so weiter gelöst ist, zum Material gemäß Schritt (A), wodurch ein Gemisch gebildet wird, Eingeben eines Amins in das Gemisch und nachfolgendes Stehenlassen des Gemisches zum Gelieren, erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen können auch in den Fällen erhalten werden, in denen das zuvor genannte Verfahren beispielsweise hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Bestandteile etwas geändert ist.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen sind für eine lange Lagerungszeit stabil und zeigen ausgezeichnete entzündungshemmende und analgetische Wirkungen, wenn sie auf die Haut aufgetragen werden, wie durch die nachfolgenden Beispiele bewiesen wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken sie jedoch nicht. Alle nachfolgenden Angaben von Teilen beziehen sich auf Gewichtsteile, sofern nichts anderes erwähnt wird.
Beispiel 1
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer (Carbopol 940, Hersteller Goodrich Chemical Co.) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat mit 35 Teilen Propylenglykol vermischt, wobei sich ein Gemisch ergab, in welchem 1 Teil Ketoprofen gelöst wurde. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Äthanol gelöst, wobei sich eine Lösung ergab, die zu dem gequollenen Carboxyvinyl■ Polymer gegeben und bewegt wurde» bis das gequollene Polymer gründlich hydratisiert war.Das so hydratisierte Polymer wurde mit der erwähnten Lösung von Ketoprofen in einem Gemisch von Propylen-
carbonat und Propylenglykol vermischt, in eine wäßrige Lösung von 0,2 Teilen Äthanolamin in 8,5 Teilen Wasser eingegeben und sodann gründlich bewegt, bis das ganze Gemisch homogen war, wodurch eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel
Zwei Teile Carboxyvinyl-Polymer (Hiviswako 104, Hersteller Wako Junyaku Kogyo Co., Ltd.) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat mit 20 Teilen Propylenglykol vermischt und ergaben ein Gemisch, in welchem 3 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 30 Teilen Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde dem erwähnten gequollenen Carboxy· vinyl-Polymer zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde in die genannte Lösung von Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol eingegeben, mit einer Lösung von 0,2 Teilen Triethanolamin in 7,8 Teilen Wasser versetzt und gründlich bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war, wodurch eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten wurde.
B e i s ρ i e 1
Eineinhalb .(1,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer (das gleiche, welches in Beispiel 1 verwendet wurde) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem 0,5 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden 1,5 Teile Hydroxypropylcellulose in 25 Teilen Wasser gelöst und
die erhaltene Lösung wurde dem erwähnten gequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung aus Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol vermischt, mit einer wäßrigen.Lösung von 0,5 Teilen Diisopropanolamin in 6,3 Teilen Wasser versetzt und sodann gründlich bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
B eis ρ ie I
Zweieinhalb (2,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer (das gleiche, welches in Beispiel 1 verwendet wurde) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat, 10 Teile Propylenglykol und 20 Teile Äthanol vermischt, wodurch sich ein Gemisch bildete» in welchem 5 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde dem genannten aufgequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und nachfolgend bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung von Ketoprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat, Propylenglykol und Äthanol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,3 Teilen Triäthanolamin in 5,2 Teilen Wasser versetzt und sodann bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
B e i spiel
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer (Carbopol 940, Hersteller Goodrich Chemical Co.) wurden in 20 Teilen Wasser gequol-
do
len. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem 1 Teil Flurbiprofen gelöst wurde. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit dem genannten aufgequollenen Carboxyvinyl-Polymer versetzt und sodann bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, derart bewegte Gemisch wurde sodann mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 Teilen Triäthanolamin in 8,5 Teilen Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel
Zwei Teile Carboxyvinyl-Polymer (Hiviswako 104, Hersteller Wako Junyaku Kogyo Co., Ltd.) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat und 20 Teile Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem 3 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 30 Teilen Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde zu dem gequollenen Carboxyvinyl-Polymer gegeben und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Die gesamte bewegte Lösung wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 Teilen Triäthanolamin in 7,8 Teilen Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis die gesamte Mischung homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 7
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer (das gleiche, welches in Beispiel 1 verwendet wurde) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol miteinander gemischt und bildeten ein Gemisch, in welchem 0,5 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann wurden 1,5 Teile Hydroxypropylcellulose in 25 Teilen Wasser gelöst und bildeten eine Lösung, welche dem gequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt wurde und gerührt wurde, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, so bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,5 Teilen Diisopropanolamin in 6,3 Teilen Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 8
Zweieinhalb (2,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer (das gleiche, welches in Beispiel 1 verwendet wurde) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylen, 10 Teile Propylenglykol und 20 Teile Äthanol miteinander vermischt und bildeten ein Gemisch, in welchem 5 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde dem genannten aufgequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, derart bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat, Propylenglykol und Äthanol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,3 Teilen Triethanolamin in 5,2 Teilen Wasser versetzt und nachfolgend kräf-
γ-
tig bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Das nachfolgende Vergleichsbeispiel beschreibt eine herkömmliche Gel-Zusammensetzung zum Vergleich mit der erfindungsgemäßen GeI-Zusammensetzung in der folgenden perkutanen Absorption und pharmakologischen Versuchen.
Vergleichsbeispiel
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer (das gleiche, welches im Beispiel 1 verwendet wurde) wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol miteinander vermischt und ergaben ein Gemisch, in welchem 1 Teil Indomethacin gelöst wurde. Danach wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 verfolgt und es wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Die perkutanen Effekte und die entzündungshemmenden Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen werden durch die folgenden pharmakologischen Versuche substantiiert.
Experiment 1; Versuche zur perkutanen Absorption
Versuchspersonen waren fünf gesunde männliche Erwachsene. Bei jedem Erwachsenen wurde die Haut auf der Innenseite seines Unterarms durch Aufbringen eines Klebebandes auf die Haut gekennzeichnet, um 8 Hautteile mit den jeweiligen Flächenabmessungen von 1,4 cm χ 1,4 cm zu erhalten, die entsprechend durch das Klebeband markiert wurden. Dann wurden Mikrospritzen mit Gel-
- γ-
Zusammensetzungen, welche 1 % Ketoprofen, Flurbiprofen und Indomethacin in der gleichen Gel-Basis enthielten, nach dem Verfahren von Lindsay C. et al. gefüllt. Zwanzig μΐ (190 pg als Arzneimittel oder wirksamer Bestandteil) jeder Gel-Zusammensetzung wurden extern auf den Hautbereich aufgetragen und sodann direkt durch ein Klebeband fixiert. Die Klebebänder wurden Null und 4 Stunden nach der Auftragung abgezogen und in 25 ml fassende Kolben eingegeben. Die auf den Hautbereichen verbleibenden Gel-Zusammensetzungen wurden jeweils rückgewonnen, indem ein Trichter gegen die Hautbereiche gepreßt wurde, eine kleine Menge Methanol vom Fuß des Trichters auf die Hautpartien gegossen wurde, um die verbliebene Gel-Zusammensetzung abzuwaschen. Dieser Waschvorgang wurde einige Male wiederholt, um die gesamte Menge der verbleibenden Zusammensetzung in einer Methanol-Lösung rückzugewinnen. In diesem Falle wurde Methanol in einer derartigen Menge verwendet, daß die so rückgewonnene Methanol-Lösung 25 ml betrug. Zur Bestimmung von Ketoprofen und Flurbiprofen wurden 2 ml ihrer jeweiligen Methanol-Lösungen mit 2 ml Methanol verdünnt und die Absorption wurde bei einer Wellenlänge von 225 nm und 246 nm unter Verwendung eines Doppelstrahl-Spektrophotometers von Shimadzu Seisakusho Co., Ltd. gemessen. Andererseits wurden zur Bestimmung von Indomethacin 25 ml von dessen rückgewonnener Methanol-Lösung ohne Verdünnung bezüglich der Absorption bei einer Wellenlänge von 320 nm gemessen. Die quantitative Bestimmung wurde aus einer quantitativen Prüfkurve, die aus den Absorptionen für Lösungen 'der Arzneimittel mit verschiedenen bekannten Konzentrationen hergestellt worden war, vorgenommen.
Das perkutane Absorptions-Verhältnis wurde nach der folgenden Formel bestimmt:
»♦ mm a
Absorptionsverhältnis (%)
= 100 χ
Menge des nach 4 Stunden im Anschluß an die Verabfolgung rückgewonnenen Arzneimittels
Menge des nach Null Stunden im Anschluß an die Verabfolgung rückgewonnenen Arzneimittels
Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
TABELLE 1
Untersuchte Gel-Zusammensetzung Menge des nach 4 Stun
den im Anschluß an die
Verabfolgung absorbier
ten Arzneimittels
Gel-Zusammensetzung nach Bei
spiel 1 (enthält 1 % Ketoprofen)		 48,3 + 3,4
Gel-Zusammensetzung nach Bei
spiel 5 (enthält 1 % Flurbiprofen)		 49,2 + 5,5
Gel-Zusammensetzung gemäß Ver
gleichsbeispiel (enthält 1 %
Indomethacin)		 11 S5 + 3,6
Die vorstehend angegebenen Werte sind Mittelwerte und Standardabweichungen für die fünf Testpersonen.
Experiment 2: Lokale entzündungshemmende Aktivität gegenüber Carrageenin-induzierten dorsalen Hautödemen bei Ratten
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm, welche 90 bis 110 g wogen (4 Wochen alt), wurden mit Eva Cream enthaart (Handelsname eines Enthaarungsmittels der Firma Tokyo Tanabe Pharmaceutical Co., Ltd.) und über Nacht zur Verwendung in dem Experiment stehen gelassen. Dann wurden 0,1 ml/Seite einer physiologischen Salzlösung mit 1 % Carrageenin (Picnin A der Firma Pasco International Co.) hypodermal in eine Seite der dorsalen Haut der Ratten, injiziert, während 0,1 ml/Seite einer physiologischen Salzlösung (ohne Carrageenin) intradermal in die andere dorsale Seite davon injiziert wurden. Die Seiten waren symmetrisch zueinander ausgerichtet relativ zum Rückgrat der Ratten. Kurz nach der Injizierung der Carrageenin-enthaltenden Lösung wurde ein Klebepflaster (Heftpflaster) mit 100 mg des zu untersuchenden Arzneimittels auf jede der Seiten aufgetragen, an welcher die Carrageenin-enthaltende Lösung injiziert worden war.
Das Klabepflaster war ein Pflaster der Art "Small size" der Firma Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Zweieinhalb (2,5) Stunden später wurden 0,5 ml/100 g (Körpergewicht) einer physiologischen Salzlösung mit 1 % Pontamin-Himmelblau (PSB) intravenös in den Schwanz der Ratten injiziert, worauf nach 30 Minuten die so injizierten Ratten durch Aderlaß getötet wurden. Die Haut der toten Ratten wurde abgezogen und umgehend einer Messung der Dicke an der mit Carrageenin injizierten Stelle mittel eines Meßuhrdicke-Meßgerätes (dial thickness gauge, Druck 40 g, hergestellt von Ozaki Seisakusho Co., Ltd.) unterworfen. Die Schwellverhältnisse {%) an den Ödem-Teilen der Haut wurden folgendermaßen berechnet:
Schwellverhältnis (56)
Dicke der Haut an der mit Carrageenin injizierten Seite
Dicke der Haut an der mit einer physiologischen Salzlösung injizierten Seite
Dicke der Haut an der mit einer physiologischen Salzlösung injizierten Seite
χ 100
Ferner wurde der Farbstoff-Blutaustrittsbereich (dye extravasating area) durch Multiplikation des längeren Durchmessers mit dem kürzeren Durchmesser in dem Farbstoff-Blutaustrittsbereich der Haut berechnet. Weiterhin wurde das Pontamin-Himmelblau nach dem Verfahren von Harada et al (M. Harada, M. Takeuchi, T. Fukao & K.Katagiri, J. Pharm. Pharmacol. ^3, 218, 1971) extrahiert und sodann bezüglich der Menge des austretenden Farbstoffes unter Verwendung eines Spektrophotometers gemessen.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
TABELLE 2
Untersuchte Gel-Zusammensetzung Nr. der unter
suchten Tiere		 Schwellung + 4,4 Farb-Austritts-
bereich (cm*)		 Menge der ausgetre
tenen Farbe (pg)		 ,9
Kontrollgruppe (Gel-Basis) 7 7,39 **
+ 2,6
,01		 0,60 +_ 0,06 10,5 + 1 *
,8
Gel-Zusammensetzung nach Bei
spiel 1 (enthält 1 % Ketoprofen)		 8 51,8
[30		 **
+ 4,0
,43		 0,16 + 0,04**
[73,3]		 5,1 +0
[51,93		 *
,2
Gel-Zusammensetzung nach Bei
spiel 5 (enthält 1 % Flurbiprofenl		 7 52,9
[28		 **
+ 3,2
,8]		 0,20 +0,05**
[66,7]		 5,3 + 1
[49,5]		 *
,6
Gel-Zusammensetzung gemäß Ver
gleichsbeispiel (enthält 1 %
Indomethacin)		 8 57,1
[22		 ick
0,26 + 0,04
[56,7]		 5,5 + 0
[47,2]
Anmerkungen: (1) Jede der zu untersuchenden Gel-Zusammensetzungen wurde in einer Menge von 100 mg für 3 Stunden sofort nach der intradermalen Injektion der 1 % Carrageenin enthaltenden Lösung angewendet.
(2) * und ** zeigen an P<0,05 bzw. P<0,01. Sie geben an, daß eine bedeutsame Differenz existiert.
(3) Die in Klammern angegebenen Werte geben die Inhibitionsverhältnisse relativ zur Kontrongruppe (Gel-Basis) an.
3119ΙΠ7
Experiment 3: Lokale entzündungshemmende Aktivität gegenüber Fraktur-Ödemen an den Hinterpfoten-Bereichen von Ratten
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von etwa 130 g (fünf Wochen alt) wurden als Testtiere verwendet.
Einhundert (100) mg der Gel-Zusammensetzungen gemäß Tabelle 3 wurden sorgfältig in die linken Hinterpfoten der Ratten eingerieben und die Pfotenteile, auf welche die Zusammensetzung aufgebracht worden war, wurden mit einer Saran-Wickel umwickelt (Film aus Polyvinyliden-Harz von Asahi Dow Chemical Co.)» um zu verhindern, daß die Ratten an der aufgetragenen Gel-Zusammensetzung leckten. Zusätzlich wurde ein Nutz-Becher (disposable beaker) auf den Kopf der Ratten gesetzt und mit einem Gummiband festgehalten» um den Kopf von dem Becher zu umschließen, damit ein Ablecken des aufgebrachten Arzneimittels verhindert wurde. 3 Stunden später wurden die Ratten leicht mit Äther betäubt und sodann wurden die mit dem Test-Arzneimittel versehenen Pfotenbereiche zwischen einer Kocher-Zange gehalten und einer quer verlaufenden linearen Fraktur am Metatarsal-Knochen unterworfen. Kurz danach wurden 100 mg der Gel-Zusammensetzung erneut auf den genannten Pfotenbereich aufgetragen und sodann in der zuvor beschriebenen Art behandelt. 3 Stunden nach der Fraktur wurden Messungen wie nachfolgend beschrieben durchgeführt.
Die Volumina der Pfotenbereiche vor der Fraktur und 3 Stunden danach wurden nach dem Verfahren von Fujihira (Fujihira E: Applied Pharmacol. 5, 119, 1971) gemessen und die Schwellverhältnisse (%) wurden gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet.
Pfotenvolumen 3 Stunden _ Pfotenvolumen vor der Schwellver- _ nach der Fraktur " Fraktur
haltms {%) Pfotenvolumen vor der Fraktur Die Testergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
χ 100
TABELLE 3
Untersuchte Gel-Zusammensetzung Nr. der ver
wendeten Tiere		 Schwellver
hältnis (56) ■		 Inhibitions
verhältnis
(%)
Kontroilgruppe (Gel-Basis) 8 60,4 + 2,1 -
Gel-Zusammensetzung nach Bei
spiel 1 (enthält 1 % Ketoprofen)		 8 45,3 f2,8** 25,0
Gel-Zusammensetzung nach Bei
spiel 5 (enthält 1 % Flurbipro-
fen)		 8 **
47,9 +_ 3,3		 20,7
Gel-Zusammensetzung gemäß Ver
gleichsbeispiel (enthält 1 %
Indomethacin)		 8 **
51,0 +_2,3		 15S6
Anmerkungen: (1) Einhundert (100) mg jeder zu untersuchenden
Gel-Zusammensetzungen wurden einmal für 3 Stunden unmittelbar vor der Fraktur und ein weiteres Mal für 3 Stunden unmittelbar nach der Fraktur aufgebracht.
(2) ** geben an, daß P< 0,01 ist. Das bedeutet, daß eine bedeutsame Differenz existiert.
(3) Das Inhibitionsverhältnis wurde relativ zur Kontrollgruppe ausgedrückt (Gel-Basis).
Mittels der vorstehend erwähnten pharmakologischen Experimente wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen ausgezeichnet in ihrer perkutanen Absorption und medizinischen Wirksamkeit sind.

Claims (4)

Patentansprüche
1. Entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen Ketoprofen und Flurbiprofen als wirksamen Bestandteil enthalten.
2. Entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein Glykol und einen niederen Alkohol als Gel-Basis enthalten.
3. Entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Wasser und ein gelbildendes Mittel als Gel-Basis enthalten.
4. Entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein Neutralisierungsmittel, ein Solubilisierungsmittel und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel als Gel-Basis enthalten.
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