DE2018599A1

DE2018599A1 - Aknemittel

Info

Publication number: DE2018599A1
Application number: DE19702018599
Authority: DE
Inventors: Duane G Evansville Ind Sheffner Aaron Leonard Elizabeth N J Gallo, (V St A)
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-17
Publication date: 1971-01-07
Also published as: GB1317773A; ZA702518B; NL7008930A; FR2092822B1; FR2092822A1; BE749140A

Description

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München, 17. April 197ο Μ/11121

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue, New York, N.Y. .10022, V.St.A.

Aknemittel

Es wurde gefunden, daß Mercaptoalkansäuren, wie Thioglykolsäure und N-Acetylcystein, und andere Sulfhydrylverbindungen die Eigenschaft haben, bei topischer Anwendung den Ausstoß der Talgdrüsen herabzusetzen. Diese Verbindungen sind brauchbar für die Behandlung von Akne.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit dermatologische Verfahren. Sie betrifft insbesondere die topische Anwendung von SuIfhydrylverbindungen auf die Haut zur Behandlung von Akne und anderen Zuständen, bei denen es erwünscht ist, den Ausstoß der Talgdrüsen herabzusetzen.

Es sprechen starke Anzeichen dafür, daß Akne vulgaris hinsichtlich ihrer Genese und ihres Weiterbestehens von der

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Talgdrüsenaktivität abhängt. Beispielsweise haben Kinder vor der Pubertät mit ihren dünnen Talgdrüsen keine Akne. Östrogene lassen die Krankheit durch Unterdrückung der Talgproduktion nicht zur Entwicklung kommen.· Die Schrumpfung von Talgdrüsen durch Röntgenstrahlen ist eine wirksame therapeutische Maßnahme. Experimentelle Feststellungen haben gezeigt, daß die Schwere von Akne vulgaris in direktem Verhältnis zu dem Volumen der Talgproduktion steht. Me Krankheit scheint primär keine Infektion mit pyogenen Organismen zu umfassen, wenngleich sich einige Antibiotika in der Behandlung als brauchbar erwiesen haben. Ihre Rolle scheint in einer Verminderung der Fettsäurekomponenten des Talges zu bestehen. Die Fettsäuren scheinen die primären Störstoffe zu sein, die für die inflammatorische Reaktion nach Bruch des Follikels verantwortlich sind.'

Keine der vorstehenden Möglichkeiten hat eine befriedigende Lösung des Problems der Behandlung von Akne geliefert. Östrogenbehandlung und Abblätterung verursachende Röntgenstrahlenbehandlung sind wirksam, stellen jedoch scharfe Maßnahmen dar, die für Routinebehandlungen nicht erwünscht sind. Mit jeder dieser Möglichkeiten sind unerwünschte und auch gefährliche Nebeneffekte verbunden und die Gefahren werden gewöhnlich durch die Vorteile nicht aufgewogen. Die Antibiotika sind zwar in vielen Fällen hilfreich, sind jedoch nicht allgemein geeignet.

In der Dermatologie und in kosmetischen Präparaten sind bereits bestimmte SuIfhydrylverbindungen verwendet worden. Beispielsweise werden Enthaarungscremes, die Salze der Thioglykolsäure enthalten, allgemein verwendet. Andere Thi öl verbindungen, wie 2-Mercaptopyridin-Kf-oxyd» haben antiseptische Eigenschaften und sind in Shampoos verwendet worden. Es sind topische Salben, die Cystein enthalten, bekannt, welche für Windelausschläge empfohlen werden, in

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welchen dem Cystein eine Gewebe-nährende oder anabolische Wirkung zukommt. Wenngleich SuIfhydrylverbindungen wie · diese bereits verwendet worden sind, so ist jedoch die ■ Verwendbarkeit von Sulfhydrylverbindungen in Hinblick auf die Verminderung der Talgproduktion und auf die Behandlung von Akne nicht erkannt worden.

Es wurde nun gefunden, daß die topische Anwendung von organischen Sulfhydrylverbindungen auf die Wunden der Akne vulgaris und auf Hautbereiche, die zur Entwicklung von Aknewunden neigen, diese Zustände mildert und prophylak- i tische Vorteile bietet. Die erfindungsgemäß verwendeten ^ Sulfhydrylverbindungen sind bei der Verwendung gemäß der , vorliegenden Erfindung im wesentlichen frei von antiinfektiöser Wirkung. Es wurde gezeigt, daß gemäß der vorliegenden Erfindung topisch angewendete Sulfhydrylverbindungen -; eine wesentliche Abnahme der Talgproduktion verursachen. Es wird angenommen, daß dies der Mechanismus ist, gemäß dem erfindungsgemäß eine Verminderung der Aknewunden erreicht wird, da frühere Forschungen gezeigt haben, daß an Akne vulgaris leidende Personen relativ hohe Talgproduktion haben. Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß östrogen- oder Röntgenstrahlenbehandlung bei der Behandlung von Akne durch Verminderung der Talgproduktion wirksam ist. Die Talgdrüsen werden durch eine derartige Behandlung jedoch - ™ tatsächlich zerstört oder zum Atrophieren gebracht. Im Gegensatz dazu wird gemäß der vorliegenden Erfindung auf die Drüsen kein schädlicher Einfluß ausgeübt, wie aus deren Fähigkeit hervorgeht, beim Aufhören der Behandlung mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ihrem Ausmaß an Talgproduktion vor der Behandlung zurückzukehren. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung in keiner Weise durch irgendwelche theoretischen Betrachtungen hinsichtlich der Wirkungsweise der vorliegenden Erfindung eingeschränkt werden soll. Tatsache ist,.

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daß die Talgproduktion vermindert wird und daß die vorliegende Erfindung nicht nur bei der Behandlung von Akne, sondern auch bei anderen Zuständen brauchbar ist, bei denen die Verminderung der Talgproduktion in einem bestimmten Bereich erwünscht ist, beispielsweise aus kosmetischen Gründen oder zur Akne-Prophylaxe.

Die erfindungsgemäß verwendeten Sulfhydrylverbindungen sind relativ nicht-toxische, nicht-reizende und nicht-sensibilisierende Substanzen, die in pharmazeutisch geeigneten Mengen direkt auf die Haut aufgebracht und in Berührung mit der Haut gehalten werden, um die talgvermindernde und akneinhibierende Wirkung zu erzielen. Ein ausgeprägter günstiger Einfluß wird gewöhnlich nach Behandlung für einige Tage festgestellt, was im Gegensatz zu beispielsweise östrogenen steht, bei denen im allgemeinen mehrere Wochen erforderlich sind, bevor sie einen günstigen Einfluß auf die Aknewunden zeigen. Die Verbindungen können als solche angewendet werden oder in irgendeiner zweckmäßigen topischen pharmazeutischen oder kosmetischen Lösung oder Dispersion enthalten sein, beispielsweise einem Gelee, einer Salbe, Creme, Lotion, Lösung, Suspension, einem Reinigungsmittel, Stäubepulver oder Aerosol. Das Mittel wird in einer derartigen Weise angewendet, daß die SuIfhydryiverbindung auf der Haut verbleibt. Die Konzentration der in dem Mittel enthaltenen SuIfhydryiverbindung ist nicht besonders kritisch und die Sulfhydrylverbindungen werden im allgemeinen in einer Menge im Bereich von etwa 2 bis 25 Gew.-^ verwendet. Die verwendete Menge wird in großem Ausmaß auf die pharmazeutische Form und Ausgewogenheit abgestimmt. Die konzentrierteren Präparate, die beispielsweise 15 bis 25 Gew.-^ SuIfhydrylverbindung enthalten, neigen dazu, etwas zu riechen und eine klebrige Ablagerung auf der Haut zurückzulassen. Aus diesem Grund sind niedrigere Konzentrationen im Bereich von etwa 5 bis 10 % bevor-

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zugt. Mittel mit Konzentrationen im unteren Teil des Bereiches von etwa 2 bis 5 $ sind etwas weniger wirksam als die Mittel mit höheren Konzentrationen, beispielsweise mit 20 #. Diese Verminderung der Wirksamkeit kann durch häufigere Applikation oder durch Applikation in größeren Mengen kompensiert werden.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.

Die erfindungsgemäß bevorzugten SuIfhydrylverbindungen sind die Mercaptoalkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und die Mercaptoalkandicarbonsäuren mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Substituentengruppen, die in diesen SuIfhydrylverbindungen vorhanden sein können, sind die Acylamino-, Mercapto-, Amino- und Hydroxylgruppen. Die a-(N-Acylamino)-ß-mercaptoalkansäureverbindungen sind bevorzugt. Die vorliegende Erfindung betrifft außer den Säuren selbst auch die Verwendung ihrer nicht-toxischen Salze mit Metallen oder stickstoffhaltigen Basen und die Säureadditionssalze im lalle von basischen Sulfhydrylverbindungen, die für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet sind. Die Ester und Carboxamide der vorstehend genannten Mercaptoalkansäuren und Mercaptoalkandisäuren werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt. Der oben erwähnte Acylaminosubstituent ist Aroylamino mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ureido, Alkanoylamino mit J.

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkanoylamino mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Carboxyaminoalkanoylamino mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei dem stickstoffhaltigen ' Teil der Carboxamide der vorstehenden Säuren kann es sich um heterocyclische Gruppen, wie Pyrrolidino, Piperidino, j Morpholine, Thiamorpholino oder Piperazino, oder um eine einfache Aminogruppe handeln, die ein oder zwei Wasserstoffatome oder nicht mehr als zwei N-Substltuenten trägt, die

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unter Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, jeweils mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen und substituiert durch nicht mehr als zwei Gruppen, ausgewählt unter Hydroxyl, Mercapto oder Carboxyl, trägt. Die geeigneten Ester der vorstehenden Säuren sind die Niedrigalkyl- und Niedrigalkenylester mit jeweils nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe.

Die erfindungsgemäß bevorzugten Sulfhydrylverbindungen können durch die nachfolgenden allgemeinen Formeln I und II wiedergegeben werden:

R¹ _Rl _R4

HS-C-X- CO₂R³ _und HS-C-X- COJT^

(D - (II)

worin R , R , R und R^ Wasserstoff, Uiedrigalkylgruppen mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder Niedrigalkenylgruppen mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, und R Wasserstoff oder Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, jeweils mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen,

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bedeuten, wobei R und R unter Bildung einer heterocyclischen Struktur, die die Stickstoffatome einschließt, an die sie gewöhnlich gebunden sind, verbunden sein können. Derartige heterocyclische Gruppen sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder Piperazinogruppen.

X bedeutet in den vorstehenden Formeln I und II eine Bindung, die eine direkte Verbindung zwischen der Gruppe

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HS-C-

und den Gruppen

'■■■* ' ■ y

oder -CO₀N

darstellt, oder X kann eine Alkylengruppe oder eine substituierte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein. Die Alkylengruppe kann geradkettig oder verzweigt sein, wobei die Gruppen

E¹ R⁴

HS-C und -CO₂R⁵ oder -CO₂N

an das gleiche Kohlenstoffatom, an benachbarte Kohlenstoffatome oder an entferntere Kohlenstoffatome der Alkyl enkette gebunden sind. Beispiele der Alkylengruppen sind

-CH₀CH--, -CHCH-, -(CH₀),-, -C , -CH-CH-

CH*C_OH

und dergleichen.

Die Alkylengruppen X können gegebenenfalls durch eine Amino-, Acylamino-, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sein. Die Acylaminogruppe ist Aroylamino mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ureido, Alkanoylamino mit . 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkanoylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Carboxyaminoalkanoylamino mit

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3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Metallsalze und die organischen Basensalze der vorstehenden Substanzen, die Carbonsäuren (R = H) sind, und die Säureadditionssalze der Verbindungen mit einem Aminosubstituenten, die für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet sind, werden für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ebenfalls in Betracht gezogen.

Wenn bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung die Ausdrücke "pharmazeutisch geeignet" oder "für topische Verwendung pharmazeutisch geeignet" verwendet werden, so beziehen sich diese auf die Metallsalze oder stickstoffhaltigen Basensalze und auf die Säureadditionssalze der oben erwähnten SuIfhydrylverbindungen, welche im wesentlichen nichtreizend und nicht-sensibilisierend sind, wenn sie auf die Haut aufgebracht werden, und die nur in beschränktem Ausmaß oder überhaupt nicht absorbiert werden und weiterhin in Mengen, die absorbiert werden können, nicht toxisch, sowie in pharmazeutischen* Mitteln in Hinblick auf Geruch, Farbe, Form und Wirksamkeit stabil sind. Zu geeigneten Metallsalzen gehören die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Kalzium-, Magnesium- und Aluminiumsalze. Geeignete stickstoffhaltige Salz-bildende Basen sind Ammoniak, Piperazin, Triäthanolamin, Triethylamin, Ä'thanolamin, Methylamin und dergleichen. Zu Säureadditionssalzen gehören das Hydrochlorid, Phosphat, Nitrat, Toluolsulfonat, Methansulfonat, Önanthat, Acetat, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Alkylsulfat und dergleichen.

Zu repräsentativen erfindungsgemäß verwendbaren SuIfhydrylverbindungen gehören N-Acetyl-L-cystein, N-Acetyl-D-cystein, N-Succinyl-DI-cystein, N-Propionyl-L-cystein, N-Benzoyl-L-cystein, N-Apetyl-DI-penicillamin, N-Acetyl-ß-mercapto-DL-isoleucin, N-Formyl-D-cystein, N-Pormyl-D-penicillamin, N-Caproyl-cystein, 2-Acetamido-3-meΓcaptopΓopionamid,

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2-Acetamido-3-mercapto-N-methylpropionamid, 2-Propiönamido-3-mercaptopropionamid, N-Acetyl-L-cysteinmethylester,· N-Acetyl-DL-cysteinäthylester, Thioglykolsäure, Butylthioglykolat, Mercaptobernsteinsäure, 2-Mercaptopropionsäure, ß-Thiobuttersäure, Thiomalonsäure, a-Thioglutarsäure, 2-Mercaptohexandisäüre, ß-Thiopropionsäure, Thiohydracrylsäure, Dithioglycerinsäure, Dithiomaleinsäure, Dithioweinsäure, Thioglykolsäure, Monothioglycerin, Dithioglycerin, Dithiothreitol, n-Octadeeylmercaptan, Thiocholesterin, 1,9-Nonandithiol, ß-Thioäthylsulfonsäure, 2-Diäthylaminoäthanthiol 'und dergleichen.

Die oben erwähnten Säuren können teilweise oder vollständig durch pH-Einstellung neutralisiert werden, wenn sie zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in topischen Präparaten formuliert werden. Die pH-Einstellung erfolgt durch geeignete alkalisch reagierende nichttoxische Substanzen, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, nicht-toxische organische Basen oder dergleichen. Für die Verwendung bei der Herstellung von Salben oder Stäubepulvern können die Salze durch Trocknen von Lösungen davon oder durch Lösungsmittelkristallisationsmethoden als häufig kristalline trockene Peststoffe hergestellt werden..

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten aktiven Bestandteile sind bereits bekannt. Eine Anzahl der Acylaminomercaptoalkansäuren ist in der USA-Patentschrift 3 091 569 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von deren Amiden sind in der USA-Patentschrift 3 340 147 "beschrieben. Verfahren zur Herstellung der Ester und Salze sind ebenfalls bereits bekannt.

Für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugte Verbindungen sind Thioglykolsäure, N-Acetyl-L-cystein, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und L-2-Acetamido-3-mercaptopropionamld. Die Ungefährlichkeit dieser Verbindungen ist

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erwiesen, und zwar die der Thioglykolsäure und ihrer Salze durch ausgedehnte Verwendung "beim Wellen von Haaren und die der anderen Verbindungen durch klinische Tests und Tests im laboratorium. H-Acetyl-L-cystein ist in weitem Umfang als ein mukolytisches Mittel im Atmungstrakt verwendet worden.

Die akute Toiizität von N-Acetyl-l-cystein, gemessen oral bei der Ratte, ist LD₁-Q = 5050 mg/kg. Bei intravenöser Verabreichung an Maus, Ratte und Kaninchen betragen die LDcQ-Werte 3800 mg/kg, 2800 mg/kg bzw. 1156 mg/kg. Bei intravenöser Verabreichung an Mäuse ist der LD,-Q-Wert von L-2-Acetamido-3-mercaptopropionamid 2820 mg/kg. Diese Werte sollen lediglich den unschädlichen Charakter dieser Verbindungen veranschaulichen. Sie stehen in keiner direkten Beziehung zu der Durchführbarkeit der vorliegenden Erfindung, da diese die topische Applikation betrifft.

In direktem Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung stehen die Ergebnisse eines wiederholten Pflasterangriffstests unter Verwendung eines 2 #igen wässerigen Präparats von N-Acetyl-L-cystein. Bei diesem Test werden 60 freiwillige behandelt, wobei ein Gazepflaster mit einer Größe von 19 x 22,2 mm mit einem halben Milliliter der Testlösung befeuchtet und das befeuchtete Pflaster mit einer verschließenden Bandbandage am Oberarm befestigt wird. Bei jeder Person werden an abwechselnden Tagen zehn Applikationen in dieser Weise durchgeführt. Die Reaktionsstellen werden in Hinblick auf die auf abwechselnde Applikationen folgende Reizung bewertet. Das Testpflaster wird jedes Mal' auf die gleiche Stelle aufgebracht, wenn nicht eine ausreichende Reaktion auftritt, die dies nicht ratsam erscheinen läßt. In solchen Fällen werden die nachfolgenden Applikationen an einer benachbarten Stelle durchgeführt. In manchen Fällen werden Änderungen der Stelle aus Gründen einer Klebmittelreaktion oder aus anderen Gründen, die

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nicht der Testdroge zuzuschreiben sind, vorgenommen. Zwei Wochen nach der letzten Applikation wird jede Person einer weiteren Einwirkung der Testlösung ausgesetzt. Die 60 in dieser Weise behandelten Personen "bestanden aus 44 Frauen und 16 Männern mit einem Alter im Bereich von 17 bis , 57 Jahren, wobei etwa die Hälfte ein Alter von 30 bis 39 Jahren hatte. Diese Wahl der Testgruppe wird als geeignet betrachtet, da die Talgproduktion bekanntlich während der Lebensdauer einer Person nach der Pubertät relativ konstant ist. Bei diesem Test werden sehr wenige Reaktionen beobachtet. Die auftretenden Reaktionen sind auf milde Erythema beschränkt, mit Ausnahme von 2 Personen, die zu einem Zeitpunkt oder zu einem anderen Zeitpunkt papulose oder ödematische Reaktionen zeigen. Nur eine Person zeigt ein Anzeichen von Sensibilisierung durch den Test. Dabei handelt es sich um eine kurzlebige papulose Reaktion von fraglicher Bedeutung. Im übrigen liegt kein Anzeichen vor, daß die Personen durch die während des Tests verabreichten Proben sensibilisiert worden sind.

Wenn L-2-Acetamido-3-mercaptopropionamid als eine 20 #ige Lösung gemäß der Draize-Methode (Food, Drug & Cosmetics 49-51 (1959)) zur Bestimmung der Toxäzität gegenüber der Augenschleimhaut in das Kaninchenauge eingebracht wird, so ^ zeigt sich keinerlei okulare Reaktion. Diese Substanz zeigt keine lokale anästhetische Wirkung, gemessen gemäß der Methode von Herschfeider & Bieger (Physiol* Rev. 190 (1932)). In mit der Verbindung durch intradermale Injektion gemäß der Methode von Draize (Food, Drug & Cosmetic Law Journal 10 (10), 722-726, Oktober 1955) behandelten Meerschweinchen kann keine Sensibilisierung induziert werden.

Es folgen Hinweise für die Herstellung einer Anzahl von bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbaren ■ Mitteln. Daran schließen sich Beispiele an, die die Behand-

■ - 11 - ^: .■-..:■

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lung von Akne "bei Menschen veranschaulichen und es wird, gezeigt, wie ein verminderter Ausstoß der Talgdrüsen bei Tieren und beim Menschen erreicht werden kann. Diese detaillierten Veranschaulichungen sollen die Erfindung lediglich weiter erläutern, jedoch nicht beschränken.

Mittel-

(1) 20 $ige N-Acetylcysteinlösung

Aus den folgenden Bestandteilen wird eine Lösung hergestellt, wobei das Chelat-bildende Mittel Dinatriumäthylendiamintetraacetat (Dinatriumedetat) zugegeben wird, um die Oxydationsstabilität des N-Acetylcysteins zu verbessern.

N-Ac e t yl c y s t e in	bis zu	20 g	spez.Ge
Dinatriumedetat	zu	0,05 g	,1
destilliertes Wasser,		100 ml
Natriumhydroxyd, bis	PH 7,0,
	wicht 1

Diese Lösung wird dann durch Filtrieren durch ein bakteriologisches Filter sterilisiert. Falls dieses Mittbel nicht in einem einzigen Gebrauchsbehälter verteilt wird, ist die Zugabe eines Konservierungsmittels erwünscht. Für die obige Charge sind 0,12 g Methylparaben und 0,03 g Propylparaben geeignet. Dieses Mittel ist bei der Anwendung auf die Haut befriedigend, wenngleich es aufgrund der ziemlich klebrigen Ablagerung, die es zurückläßt, keine kosmetische Eleganz besitzt. Aus diesem Grund sind verdünntere Lösungen, wie sie in den nachfolgenden Mitteln 2 und 3 beschrieben sind, bevorzugt. In diesem und in den folgenden Mitteln können Parfüms und Cremebildungsmittel verwendet werden.

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(2) 5 #ige N-Acetyloysteinlösung ·

Die folgenden Bestandteile werden zur Herstellung einer sterilen wässerigen Lösung gemäß den Angaben bezüglich des Mittels 1 verwendet. -

N-Acetylcystein 5,0 g

Dinatriumedetat 0,002 g

destilliertes Wasser, "bis zu 100 ml Natriumhydroxyd, bis zu pH 7»0

(5) 10 #ige N-Acetylcystein!ösung

Die folgenden Bestandteile werden zur Herstellung einer sterilen wässerigen Lösung gemäß der für Mittel 1 beschriebenen Methode verwendet.

N-Acetylcystein 10,0 g

Dinatriumedetat 0,05 g

destilliertes Wasser, bis zu 100 ml

Natriumhydroxyd, bis zu pH 7|0

(4) 5 #iges N-Acetylcysteingelee

Eine klare abwaschbare Grundlage vom Geleetyp, die 5 # N-Acetylcystein enthält, für topische Anwendung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Die aufgeführten Bestandteile reichen aus für 1 kg Gelee.

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N-Acetylcystein 51,5 g

Carboxyvinylpolymerisat, TGA Specification Nr. 81, ausgenommen Lösungsviskosität (0,5 $> in H₉O) 4000 bis

11 000 cP ^d 25,0 g

Natriumhydroxyd (bis pH 7,0) etwa · 24,0 g

Methylparaben 1,2 g

Propylparaben 0,3 g

Dinatriumedetat - 0,5 g

Glycerin 50,0 g

destilliertes Wasser, bis zu 1000 g

792 ml destilliertes Wasser werden in einen heizbaren Behälter gebrächt und gerührt und auf 60⁰C erwärmt. Das Dinatriumedetat, Glycerin, Methylparaben und Propylparaben werden dann in dem Wasser gelöst und die Lösung wird auf 25⁰O abkühlen gelassen. Dann wird das Acetylcystein zugegeben und die Lösung wird unter Stickstoffdruck durch ein Bakterienfilter filtriert. Die Lösung wird dann rasch unter einer Stickstoffatmoephäre gemischt und das Carboxyvinylpolymerisat wird direkt in den Wirbel der gerührten Lösung gegeben. Die Geschwindigkeit des Rührers wird dann herabgesetzt, um den Einschluß von Gasblasen zu vermeiden, und es wird leicht weiter gerührt, während die Mischung durch Zugabe von 10 molarem wässerigem Hatriumhydroxyd bis pH 7,0 neutralisiert wird. Wenn das Gel glatt und homogen ist, wird es in geeignete Behälter gefüllt, beispielsweise in zusammendrückbare Metalltuben oder kleine Gefäße. Dieses Präparat kann durch Zugabe von Parfüms und Farbstoffen modifiziert werden, um gewünschte pharmazeutische oder kosmetische Ansprüche zu erfüllen. Es ist jedoch trotzdem als solches für die Verwendung zur Applikation auf die Haut geeignet.

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(5) Lotion, die IO # L-2-Acetamido-3-mercaptopropionamid

enthält .;

Aus den folgenden Stoffen wird eine Lösung hergestellt. , Dickmittel und Parfüms können gewünschtenfalls zugegeben < werden, um subjektive kosmetische Eigenschaften zu ändern.

Äthanol 50 ml

Propylenglykol 2g

Dinatriumedetat . 0,05 g

L^-Aeetamido-^-mercaptopropion- ^

amid 10 g f

Natriumhydroxyd, bis zu pH 7,0

Wasser, bis zu ' 100 ml

(6) Shampoo, das 5 $> N-Acetylcystein enthält

Eine Lösung der folgenden Bestandteile wird unter Erwärmen auf 60⁰C hergestellt.

Lauroylcycloimidinium-l-äthoxyäthion-

säure-2-äthionsäure, Dinatriumsalz,

Konzentrat (40 %) . 200 g

Natriumlauryläthoxylatsulfat 200 g

Propylenglykol 40 g

Dinatriumedetat 0,05 g

Lauryldiathanolamid 7,5 g

Methylparasept 1,2 g

destilliertes Wasser 463 ml

Die sich ergebende Lösung wird dann auf Baumtemperatur abkühlen gelassen und es werden 50 g N-Acetylcystein darin gelöst. Die sich ergebende Lösung wird auf 1 Ltr. verdünnt.

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(7) 5 #iges Natriumthiogl.vkolatgelee

Ein Mittel, das aus einem klaren abwaschbaren Gelee besteht, das 5 % Thioglykolsäure als das Natriumsalz enthält, für topische Anwendung wird in der für Mittel 4 bebeschriebenen Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Die angegebenen Mengen liefern 1 kg fertiges Gelee,

Thioglykolsäure 50,0 g

Carboxyvinylpolymerisat, TGA Specification Nr. 81, ausgenommen Lösungsviskosität (0,5 $ in Wasser) 4000 bis 11 000 cP 25,0 g

Natriumhydroxyd (bis pH 7,0) etwa 24,0 g

Methylparaben 1,2 g

Propylparaben 0,3 g

Dinatriumedetat 0,5 g

Glycerin 50,0 g

destilliertes Wasser, bis zu 1000 g

Die folgenden Substanzen können als aktive Acylaminosulfhydrylverbindungen in den vorstehenden Mitteln eingesetzt werden:

N-Caproyl-L-cystein

N-Acetyl-DL-penicillamin

N-Benzoyl-L-cystein

DL-N-Acetyl-ß-mercapto-isolaucin

N-L-a-Glutamyl-L-cystein

N-Succinyl-L-cystein

N-Propionyl-L-cystein -

N-Isovaleryl-L-cystein

Cystein

Thioglykolsäure

Ebenso können die folgenden Stoffe bei der Herstellung von erfindungsgemäß verwendbaren Mitteln gemäß den vorstehenden Angaben verwendet werden, jedoch ist es in diesem Pail bevorzugt, den pH für verbesserte chemische Stabili-

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tat auf 6,0 einzustellen.

N-lormyl-L-cystein ·

L^-Propionainido-S-mercaptopropionamid

L-3-Mercapto-2-ureidopropionsäure .

3-Mercapto-2-ureidopropionamid

2-Acetamido-N-(L-l-carboxy-2-mercaptoäthyl)-3-

mercapto-DL-propionamid

N-Acetylcysteinmethylester

N-Acetylcysteinäthylester

(8) Lotion« die 5 $> Thioglykolsäure enthält ^;

Es wird eine Lösung der folgenden Starffe hergestellt. Dick- ! | mittel und Parfüms können gewünschtenfalls zugegeben werden, j um subjektive kosmetische Eigenschaften zu ändern. '

Äthanol 50 ml i

Propylenglykol 2g '

Dinatriumedetat 0,05 g

Thioglykolsäure 5g ί

Natriumhydroxyd, bis zu ■ _t ■ pH 7,0

Wasser, bis zu 100 ml \

(9) Shampoo, das 5 i> Thioglykolsäure enthält ^!

■ ■ i

Es wird eine Lösung der folgenden Bestandteile unter Erwär- \ men auf 60⁰C hergestellt.

Lauroylcycloimidinium-l-äthoxy- J

äthionsäur"e-2-äthionsäure, Dinatrium-

ealz, Konzentrat (40 $>) 200 g

Natriumlauryläthoxylatsulfat 2000'g

Propylenglykol 40 g

Dinatriumedetat 0,05 g

Nach Abkühlen werden 50 g Thiogiykolsäure zugegeben und die
Lösung wird mit Wasser auf 1 Ltr. verdünnt.

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Beispiel 1

Vergleich des Einflusses von 20 #iger Acetylcysteinlösung und 5 %igem Acetylcysteingel auf die menschliche Talgproduktion

5 gesunde junge erwachsene Männer werden einem Test unterworfen, der die Applikation von N-Acetylcystein auf die Stirn und die Messung der erzeugten Talgmenge in einer speziellen Flächeneinheit vor und nach der Behandlung umfaßt. Grund-Talgwerte werden bestimmt, nachdem zuerst mehrere Quadratcentimeter der Haut der Stirn gereinigt worden sind. Dies wird erreicht, indem ein kleines Rohr auf die Stirn gesetzt und mit mehreren Milliliter Äthylacetat gefüllt wird, wobei die Probe verworfen und der Vorgang dreimal wiederholt wird. Jedes Mal'bleibt das Äthylacetat 1 Minute lang mit der Haut in Berührung. Diese Extrakte entfernen den sogenannten zufälligen Talg, der in variablen Mengen bei jeder Einzelperson vorliegt, in Abhängigkeit von der Zeit seit dem letzten Waschen, der Verwendung von ölhaltigen Kosmetika, der physikalischen Aktivität und dergleichen. Grund-Werte für jede Einzelperson werden eine Stunde nach der Entfernung des zufälligen Talges"'bestimmt, wobei die Testperson während dieser Zeit inaktiv ist und sich in einem klimatisierten Raum befindet. Die Grund~Werte werden in dem gleichen Bereich bestimmt, von dem vorher der zufällige Talg entfernt worden ist, wobei jedoch ein Rohr mit einem kleineren Querschnitt verwendet wird, so daß der zufällige Talg von umgebenden Flä-· chen als störender Faktor ausgeschaltet ist. Für die Testextraktionen werden drei aliquote Teile Äthylacetat von jeweils ). ml verwendet, die der Seihe nach für 1 Minute mit der Haut in Berührung belassen werden.-Die aliquoten Teile werden für die Analyse vereinigt. Vorher ist bestimmt worden, daß etwa 75 # des in den vereinigten aliquoten Teilen vorhandenen Talgee während der ersten Extrak-

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tion entfernt worden ist. Es wird eine gravimetrische Analyse angewendet, um die Äthylacetat-Extrakte zu bestimmen, gemäß der das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand gewogen wird. Grund-Werte werden für jede Versuchsperson an zwei aufeinanderfolgenden Tagen bestimmt. Dann wird eine 20 #ige lösung von N-Acetylcystein, das obige Mittel 1, ' frei auf die Stirn jeder Person aufgebracht, zweimal täglich für 27 Tage. An den Tagen 27 und 28 wird die Talgproduktion wiederum wie oben nach der Entfernung von zufälligem Talg bestimmt. Am 29. und 30.Tag wird kein Mittel verwendet und es werden wiederum Grund-Werte bestimmt. Dann wird die Behandlung auf der Basis zweimal täglich mit 5 tigern Acetylcysteingel, Mittel 4» wieder aufgenommen. Die Behandlung wird 26 Tage lang mit dem Gel fortgesetzt und dann werden zwei abschließende Talgmessungen an aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt. Die Durchschnittswerte für die zwei aufeinanderfolgenden Talgmessungen für den Grund-Wert, nach der Behandlung mit der Lösung, für die erneute Messung des Grund-Wertes und nach der Behandlung mit dem Gel sind angegeben. Die Ergebnisse zeigen, daß die 20 #ige Lösung etwas wirksamer ist als das 5 #ige Gel.

T a bell e

Vergleich von 20 Acetylcysteingel	#igen Acetylcysteinlösungen und 5 bei der menschlichen Sebum- bzw. produktion	132 -41 $	Grund wert II	nach 5 tigern Gel	tigern Talg-	*
Ver suchs person	Grund- nach 20 #iger Ände- wert I Lösung rung,	307 -8 %	223	162
ST	225	134 -35 fr	346	433	Änderung *■■,-
TR	335	143 -21 $	152	104	-27
WE	206	214 -32 %	212	153	+25
PO	180	- 19 -	162	174	-32
AN	318	009882/220U			-28
				+7 ?

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Beispiel 2

Der vorstehende Versuch wird mit einer zweiten Gruppe von anderen Versuchspersonen wiederholt. Dieses Mal wird nur die 20 #ige Acetylcysteinlösung für die Behandlung verwendet, es wird ein 21-tägiger Therapieverlauf verfolgt und zur Lipidanalyse wird eine chemische Untersuchung gemäß Bragdon, Journal of Biological Chemistry, Band 190, Seite 513 (1951) verwendet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben und sie bestätigen im wesentlichen die in Beispiel 1 erhaltenen Ergebnisse. ·

Tabelle II

Bestätigung der Verminderung der menschlichen Talgproduktion mit 20 #iger Acetylcysteinlösung

lung

Versuchs	Grund-Wert
person
SU	131
SM	207
PU	216
HO	234
M	116·
B' e i s ρ i	el 3

121 -7,3

207 0 £

fe PU 216 162 -25

155 -34 9

101 -13

Inhibierung der lipidsynthese durch die Präputialdrüse in vitro

Die Präputialdrüse ist eine organisierte Ansammlung von modifizierten Talgzellen, die für die Untersuchung der Lipidsynthese durch Talgzellen geeignet ist, da sie leicht von Ratten erhalten werden kann und C -Acetat für die Synthese von Lipiden unter in vitro-Bedingungen aktiv

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verwertet. Präputialdrüsen werden "bei Ratten herausgeschnitten und der Länge, nach in zwei Teile geschnitten. Vier Stück, eines von jeder von vier Ratten, werden zusammen vier Stunden lang hei 37⁰O in einem gepufferten Medium, inkubiert, das Glucose, Penicillin, Streptomycin, C -Acetat und-die untersuchte Verbindung enthält. Die Antibiotika werden zugegeben, um Bakterienwachstum zu verhindern, und das C -Acetat dient als Substrat. Im Anschluß an die Inkubierung werden die Gewebelipide · extrahiert und die Radioaktivität der Extrakte wird als Maß der Lipidsynthese bestimmt. Die mit N-Acetyl-L-cy stein, L-2-Acetamido-3-mercaptopropiOnamid und Thioglykolsäure bei drei verschiedenen Konzentrationen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt* Die Verminderungen der Lipidsynthese, die bei Konzentrationen

-2 ' -' · '"■■■■■ jeder Testverbindung von 10 beobachtet werden, sind statistisch bedeutend.

T a be 11 e III

Einfluß von SuIfhydrylverbindungen auf die Lipidsynthese in vitro durch die Präputialdrüse der Ratte

molare Konzen- N-Acetyl-L- L-2-Acetamido- Thioglykoltration Cystein 3-mercapto- säure

propionamid

Vergleichswert 6650 + 378* 4247 + 480* 6912 + 740*

10~⁴ . " 6059 i 475 4266 + 333 6285 ± 405

ΙΟ'³ 6222+463 3791+475 5751+364

10"² 3693 +241** 2767 + 267** 2714 + 138**

* Milllmikromol eingearbeitetes Acetat-0 ^ pro g fettfreies Gewebe, Mittelwert von 10 Kolben + Standardfehler .

** statistisch weniger als der jeweilige Vergleichswert

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201859?

- · M/11121 H

Beispiel 4

Einfluß der topischen Applikation auf die Hautlipidsynthese bei der Ratte -

Versuchsgele, die 4 bzw. 8 i» L~2»AcetamidG-3--mercaptopropionamid und 4 bzw. 8 % N-Acetylcystein enthalten, werden durch Auflösen der entsprechenden Mengen dieser Stoffe in einer wässerigen Lösung hergestellt, die 1,2 % Natriumlauryläthoxylatsulfat, 10 $> Propylenglykol und 2 % eines Hydroxy-".

A äthylcellulose-Dickmittels enthält. Männliche Ratten werden •auf einem Drahtsieb zurückgehalten und das Haar auf dem Rücken jeder Ratte wird mit Scheren entfernt und die Haut wird durch Abwischen mit A'thanol-getränkter Baumwolle gereinigt. Die Gele werden rasch in die Haut eingerieben, . wobei ein Überschuß an Gel aufgebracht wird. Der Überschuß ist in einem Glaszylinder mit einem Durchmesser von 19 mm enthalten. Der Zylinder wird mit Abdeckband dicht gegenüber dem Rücken der Ratte abgedichtet. Nach Beendigung der Einwirkungszeit wird der Zylinder entfernt und die behandelte Fläche wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. 5 Minuten später wird eine Lösung, die 4 bis 10 Mikrocurie Natriumacetat 1-C ^ enthält, intradermal in die behandelte Fläche

W injiziert. 15 Minuten später wird das Tier getötet und es wird ein Teil der behandelten Haut mit einem Durchmesser von 19 mm entfernt. Die runden Hautstücke werden unmittelbar gefroren und bis zur Extraktion in einer Gefriereinrichtung gelagert. Die Lipide werden unter Verwendung von Chloroform/Methanol extrahiert, von wasserlöslichen G -Kompo- · nenten abgetrennt und die gesamte C -Aktivität der extrahierten Lipide wird bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben. Bei Verwendung der 8 #igen Gele ergibt sich ein® bedeutende Abnahme der Hautlipidsynthese. Wenn die 4 #igen Gele aufgebracht werden, wird ebenfalls eine Verminderung beobachtet, jedoch sind die Werte statistisch nicht bedeutend.

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T al) e 1 le 17

Einfluß der topischen Applikation auf die Hautlipidsynthese bei der Ratte, bestimmt durch Inkorporation von Acetat-0^-4

Verbindung Konzen- Acetat-C ^*

tration

^vergleichsverbindung — 22 628 + 2 122

L-2-Acetämido-3-mercap-

topropionamid 4 % 20 361 + 1 306

L-2-Acetamido-2-mercapto-

propionamid 8 i> 13 929 + 1 177

N-Acetylcystein 4 % 17 602 + 1 526

N-Acetylcystein 8 # 15 965 + 1 110

Mittel-Werte für 10 Ratten, ausgedrückt als Millimikro mole Acetat-014.

Beispiel- 5 Behandlung von Akne bei einem 17-.jährigen Jungen

Ein 17-jähriger männlicher Patient mit einer Akne 4+ von 2-jähriger Dauer wird mit dem oben beschriebenen Mittel 4 behandelt. Es wird folgendes System für die Bewertung der Schwere der Krankheit verwendet:

Nur Mitesser: 1+, Mitesser und Papula: 2+, Mitesser, Papula und Pusteln: 3+, Mitesser, Papula, Pusteln und Zysten: 4+.

Das Acetylcysteingel wird zweimal täglich auf eine Hälfte des Gesichts aufgebracht. Nach dem vierten Behandlungstag hat sich die behandelte Hälfte des Gesichts zu einem Zustand 1+ gebessert, während der unbehandelte Teil mit

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4+ bewertet wird. Dieser Zustand wird während einer 2-wöchigen Weiterbehandlung in der gleichen Weise beibehalten. Dann wird das gesamte Gesicht behandelt und beide Seiten des Gesichts bessern sich zu einem 1+-Zustand. Die Behandlung wird dann unterbrochen und innerhalb von 7 bis 8 Tagen liegt wieder Akne mit der Schwere 2+ vor. Die Behandlung ,des gesamten Gesichts wird wiederaufgenommen und innerhalb von 4 Tagen hat sich der Zustand wieder bis zu der Kategorie 1+ gebessert.

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Claims

München,.14. Mai 197ο M/11121 ;.;■

Betr.: Patentanmeldung P 20 18 599.5
Bristol-Myers Company

NEUE PATENTANSPRÜCHE

1. Mittel zur Behandlung von Akne und zur Herabsetzung

AL·

der Talgproduktion in einem lokalisierten Bereich/ für topisehe Applikation, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer SuIfhydrylverbindung.

/ der Haut

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

die Sulfhydrylverbiiadung ausgewählt ist unter einer Mercaptoalkansäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Mercaptoalkandisäure mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei jede der vorstehenden Säuren durch eine zusätzliche Gruppe, ausgewählt unter Mercapto, Amino., Acylamino oder Hydroxyl, weiter substituiert sein kann, und den nicht-toxischen Salzen, Estern und Carboxamiden der genannten Säuren, wobei die Acylaminogruppe Aroylamino mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ureido, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkanoylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Garboxyaminoalkanoyl· amino mit 3 bis β Kohlenstoffatomen ist, wobei der stick- „ stoffhaltige Teil der Carboxamidgruppe unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Piperazine oder Amino mit 1 oder 2 Wasserstoffatomen und nicht mehr als 2 N-Substituenten ausgewählt ist, die unter Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl ausgewählt sind, die jeweils nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch nicht mehr als zwei Gruppen, ausgewählt unter Hydroxyl, Mercapto

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oder Carboxyl, substituiert sind, und wobei die Estergruppe Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl, jeweils mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, ist.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylverbindung eine Mercaptoalkansäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und die Salze davon verwendet werden, die für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet sind.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylverbindung Thioglykolsäure oder ein Salz davon verwendet wird, das für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet ist.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylverbindung eine Mercaptoalkandisäure mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und die Salze davon Verwendet werden, die für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet sind.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylverbindung unter a-(N-Acylamino)-ß-mercaptoalkansäuren und den Salzen davon, die für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet sind, ausgewählt ist, wobei die Säure 3 bis 11 Kohlenstoffatome, gesondert von der N-Acylgruppe davon, aufweist und die N-Acylgruppe Aroyl mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, Carbamyl, Alkanoyl, Carboxyalkanoyl oder Carboxyaminoalkanoyl, jeweils mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet.

7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylverbindung N-Acetylcystein oder ein Salz davon, das für topische Anwendung pharmazeutisch verträglich ist, verwendet wird.

8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylverbindung das Carboxamid einer a-(N-Acylamino)-ß-mercaptoalkansäure verwendet wird, wobei die Säure 3 bis

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11 Kohlenstoffatome,. gesondert von der N-Acylgruppe davon, aufweist und die N-Acylgruppe Aroyl mit 6 Ms 8 Kohlen-· stoffatomen, Carbamyl, Alkanoyl, Carboxyalkanoyl oder Carboxyaminoalkanoyl, jeweils mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen , darstellt , wobei der stickstoffhaltige Teil dieses Carboxamids unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Piperazino oder Amino mit 1 oder 2 Wasserstoffatomen oder einem oder zwei Substituenten ausgewählt ist, die unter Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, jeweils mit nicht mehr alß 9 Kohlenstoffatomen Und substituiert durch bis zu 2 unter Hydroxyl, Mercapto oder Carboxyl ausgewählten Gruppen, ausgewählt sind. -M

9, Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylverbindung 2-Acetamido-3-mercaptopropionamid ist. _ ■

10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfhydrylverbindung unter Verbindungen der allgemeinen Formel - . ■

B¹ E¹ R⁴

HS - C- X- CO₉R³ und HS-C-X-R² R2

worin R¹, R , R⁵ und R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen oder Miedrigalkenyl mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit jeweils nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, wobei R und Έ? zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gewöhnlich gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino oder Piperazino bedeuten können, und X eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

0 0.9 8 8 2 /22 0 Λ

gesondert von dem Substituenten, "bedeuten, wobei der Substituent Amino, Acylamino, Hydroxyl oder Mercapto ist und die Aoylaminogruppe Aroylamino mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ureido, Alkanoylamino mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkanoylamino mit 2 Ms 6 Kohlenstoffatomen oder Carboxyaminoalkanoylamino mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, für topische Anwendung pharmazeutisch geeigneten Metallsalzen der vorstehenden Verbindungen, wobei R Wasserstoff bedeutet, und/oder für 'topische Anwendung pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen der vorstehenden Verbindungen mit einer Aminogruppe ausgewählt wird.

11. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung, Lotion, Suspension, ein Gelee, eine Creme, Salbe, ein Stäubepulver oder ein Aerosol, worin die SuIfhydryiver-bindung enthalten ist, verwendet wird.

12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Sulfhydrylverbindung im Bereich von 2 bis 25*Gew.-% liegt.

13. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylverbindung N-Acetylcystein oder ein Salz davon, das für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet ist, verwendet wird.

14· Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfhydrylverbindung N-Acetylcystein oder ein Salz davon, das für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet ist, in einer Konzentration von 5 bis 10 Gew.-^ verwendet wird.

15. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß d,ie Sulfhydrylverbindung 2-Acetamido-3-mercaptopropionamid ist.

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16. Mittel nach Anspruch. 11, dadurch gekennzeichnet, daß die SuIfhydrylverbindung 2-AcetamidQ-3-mercapto-propionamid 1st, das in einer Konzentration von 5 bis IO Gew.-% verwendet wird.

17. Mittel nach Anspruch. 11, dadurch, gekennzeich.net, daß als SuIfhydrylverbindung Thioglykolsäure oder ein Salz davon, das für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet ist, verwendet wird. *

18. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,daß als SuIfhydrylverbindung Thioglykolsäure oder ein Salz davon, das für topische Anwendung pharmazeutisch geeignet ist, in M einer Konzentration von 5 bis 10 Gew.-^ verwendet wird.