DE19541919A1

DE19541919A1 - Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden

Info

Publication number: DE19541919A1
Application number: DE1995141919
Authority: DE
Inventors: Rainer Dr Greve; Harald Dr Greve
Original assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Current assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Priority date: 1995-11-10
Filing date: 1995-11-10
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 2015-11-11
Also published as: DE19541919C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, zur Behandlung akuter Rhinitiden.

Für die Behandlung einer akuten Rhinitis steht eine Vielzahl von alpha-Sympathomimetica zur Verfügung, die aufgrund ihrer vasokon striktorischen Eigenschaften nach lokaler Anwendung in der Nase zur Nasenschleimhautabschwellung führen. Bei wiederholter Anwendung dieser Substanzen ist jedoch häufig eine Austrocknung mit entzündli chen Irritationen der Nasenschleimhäute festzustellen. Diese Situation führt nicht selten zu einer erhöhten Infektionsgefahr, da die Schleim häute im ausgetrockneten und entzündeten Zustand nicht mehr ihre Schutz- und Filterfunktionen im vollen Umfang aufrechterhalten kön nen und so die Krankheitserreger ungehinderter in die Atemwege gelangen können.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharma zeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden bereitzustel len, die die Nachteile bereits bekannter Präparate, insbesondere Aus trocknung und entzündliche Irritationen der Nasenschleimhäute, ver meidet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zubereitung gelöst, die in Kombination und in physiologischer Kon zentration ein zur topischen Anwendung geeignetes Sympathomime ticum mit 2-Imidazolin-Struktur bzw. dessen physiologisch unbedenk liche Salze (Komponente a) und Pantothenol bzw. dessen Derivate, insbesondere Ester, (Komponente b1) und/oder Pantothensäure bzw. deren physiologisch unbedenkliche Salze (Komponente b2) enthält.

Als Pantothenol wird Dexpanthenol (D(+)-Pantothenylalkohol, D(+)- Pantothenol) bevorzugt.

Der antientzündliche Effekt und die Erhöhung der Infektabwehr von Dexpanthenol sind bekannt (beispielsweise Weber, Deutsche Apothe ker Zeitung 123, 1921 (1983)). Dexpanthenol ist auch bereits in Form einer Nasensalbe im Handel (Rote Liste 1995).

Es war aber nicht zu erwarten, daß eine pharmazeutische Zubereitung, die D(+)-Pantothenylalkohol in Kombination mit Oxymetazolinhydro chlorid enthält, zur Behandlung akuter Rhinitiden sehr viel besser geeignet ist als die bekannten Monopräparate und durch einen syn ergistischen Effekt ein Austrocknen und entzündliche Irritationen der Nasenschleimhäute bei der Anwendung vermeidet.

Als zur topischen Anwendung geeignete Sympathomimetica mit 2- Imidazolinstruktur sind z. B. Oxymetazolin, Xylometazolin, Tramazolin, Tetryzlin und Naphazolin sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze zu nennen.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat enthält Dexpanthenol vorzugsweise in Mengen von 0,2 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 5 Gew.-%.

Das Oxymetazolinhydrochlorid kann in Mengen von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Gew.-%, vorliegen. Insbeson dere liegt es in der Konzentration 0,05 Gew.-% für Erwachsene und 0,025 Gew.-% für Kinder vor.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält die Komponenten a) zu b1) und/oder b2) vorzugsweise im Verhältnis von 1 : 50 bis 1 : 500.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können flüssig oder dickflüssig bis halbfest sein. Sie können z. B. als Salben, Cremes oder Gele zum Einbringen in die Nase oder als Lösungen zum Tropfen oder Sprühen vorliegen.

Als Träger für flüssige Darreichungsformen eignen sich insbesondere wäßrige Systeme mit oder ohne Zusatz von Glycerin, Sorbit und ande ren Polyolen. Als Trägerstoffe für dickflüssige oder halbfeste pharma zeutische Zubereitungen, wie z. B. Salben, Cremes oder Gelen, eignen sich z. B. Paraffinkohlenwasserstoffe, Vaseline, Wollwachsprodukte und andere pharmazeutisch verwendbare, viskositätserhöhende Grundstoffe, bei hydrophilen Gelen z. B. Wasser, Glycerin oder Sorbit, die mit geeigneten Quellstoffen wie z. B. Polyacrylsäure, Zellulosederi vaten, Stärke oder Traganth geliert werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können neben den Wirk- und Trägersubstanzen und gegebenenfalls vorhandenen Emulgatoren noch andere pharmazeutisch unbedenkliche und mit den Wirkstoffen ver trägliche Hilfs- und/oder Zusatzstoffe wie z. B. Füll-, Streck-, Binde-, Netz-, Stabilisierungs-, Färbe-, Puffer- und Riechstoffe enthalten. Wei terhin können mikrobiologisch aktive chemische Verbindungen wie z. B. Konservierungsstoffe oder Antiseptika zur Verbesserung der mikrobiellen Stabilität in den pharmazeutisch üblichen Konzentratio nen in den Zubereitungen enthalten sein.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch noch eine oder mehrere andere pharmakologisch wirksame Substan zen enthalten. Insbesondere können noch weitere Verbindungen mit Pantothensäure-Wirkung in freier Form und/oder in Form von Deriva ten enthalten sein.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt durch Mischen bzw. Lösen der Wirksubstanzen in der pharmakologisch wirksamen Konzentration, der Hilfs- und/oder Zusatzstoffe sowie der gegebenenfalls weiteren pharmalogisch wirksamen Substanzen in dem vorgesehenen Trägermedium.

Zum Nachweis der synergistischen Wirkungsqualität der erfindungs gemäßen Zubereitungen wurde in Versuchen jeweils eine Nasenseite mit Oxymetazolinhydrochloridlösung allein und die andere Nasen seite mit einer erfindungsgemäßen Zubereitung in Form einer wäßri gen Lösung von Oxymetazolinhydrochlorid und Dexpanthenol behan delt.

In dieser Versuchsreihe ergab die laufende Rhinoskopie bei den mit der erfindungsgemäßen Zubereitung behandelten Nasenseiten eine deutliche klinische Verbesserung gegenüber Oxymetazolinhydrochlo rid allein. Darüber hinaus zeigte sich, daß bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung im Vergleich zur Oxymetazolinhy drochlorid allein keine Reizwirkung und Austrocknung der Schleim haut festgestellt werden konnte.

Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen sind auf grund des bisher vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials über die einzelnen Wirkstoffe keine gravierenden Nebenwirkungen zu erwarten. In den bisher durchgeführten Versuchen konnten ebenfalls keine Nebenwirkungen beobachtet werden.

In einem Gutachten der Universitäts-Klinik und Polikinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten Hamburg-Eppendorf, das Bestandteil dieser Anmeldung ist, wird der durch das erfindungsgemäße Kombi nationspräparat erzielte synergistische Effekt anhand klinischer Anwendungsversuche an Patienten mit Rhinitiden belegt.

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung flüssiger und halbfester erfindungsgemäßer Zubereitungen, sind jedoch keinesfalls beschränkend. Der Durchschnittsfachmann kann anhand der Beispiele ersehen, wie durch Variation der einzelnen Parameter die erfindungsgemäße Zubereitung an die jeweiligen Bedingungen anzupassen sind, ohne dabei jedoch die Erfindung zu verlassen.

Beispiel 1 (Für Erwachsene)

Zur Herstellung von 100 g einer klaren wäßrigen Lösung werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 5 g Dexpanthenol mit 90 g gereinigtem Wasser übergossen und die Substanz durch gründliches Rühren klar gelöst. Der Lösung werden 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff zugesetzt und gleichfalls unter Rühren gelöst. Dann wird 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid zugesetzt, mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und homogen gerührt. Gegebenenfalls wird die Lösung über neutrale Zellulosefilter filtriert, in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe aus gerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 2 (Für Kinder)

Zur Herstellung von 100 g einer klaren wäßrigen Lösung werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 5 g Dexpanthenol mit 90 g gereinigtem Wasser übergossen und die Substanz durch gründliches Rühren klar gelöst. Der Lösung werden 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff zugesetzt und gleichfalls unter Rühren gelöst. Dann wird 0,025 g Oxymetazolinhydrochlorid zugesetzt, mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und homogen gerührt. Gegebenenfalls wird die Lösung über neutrale Zellulosefilter filtriert, in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe aus gerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 3

Zur Herstellung von 100 g einer klaren, gepufferten wäßrigen Lösung mit verstärkter Pantothensäure-Wirkung werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 7,5 g Dexpanthenol mit 85 g gereinigtem Wasser übergossen und durch gründliches Rühren klar gelöst. Zur Einstellung eines stabilen pH-Wertes von 5,3 werden der Lösung 0,756 g Kalium dihydrogenphosphat und 0,024 g Natriummonohydrogenphosphat- Dodecahydrat als Puffersubstanzen sowie zur Konservierung 0,02 g Benzalkoniumchlorid zugesetzt und unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid versetzt, weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und homogen gerührt. Gege benenfalls wird über neutrale Zellulosefilter filtriert. Die klare, geruch lose Flüssigkeit wird in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe ausgerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen oder einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 4

Zur Herstellung von 100 g einer klaren, gepufferten wäßrigen Lösung mit erhöhter Haftfähigkeit werden 5 g Dexpanthenol sowie 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung mit 80 g gereinigtem Wasser übergossen und durch Rühren klar gelöst. Zur Einstellung eines stabilen pH-Wertes von 5,3 werden der Lösung 0,756 g Kaliumdihydrogenphosphat und 0,024 g Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Zur Herabsetzung der Oberflächenspannung und Erhö hung der Viskosität werden der Lösung noch 0,5 g Sorbit-Lösung 70% und 0,5 g Glycerin 85% zugesetzt und die Mischung mit 0,05 g Oxy metazolinhydrochlorid versetzt sowie mit weiterem Wasser zum End gewicht von 100,0 g aufgefüllt. Zuletzt wird bis zur Schlierenfreiheit homogen gerührt und gegebenenfalls über neutrale Zellulosefilter fil triert. Die klare, geruchlose Flüssigkeit wird in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe ausgerüstet werden kön nen.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 5

Zur Herstellung von 100 g einer Lösung nach Beispiel 3, jedoch mit verstärkter Pantothensäure-Wirkung, werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 10 g Dexpanthenol sowie 0,02 g Benzalkoniumchlo rid als Konservierungsstoff mit 75 g gereinigtem Wasser übergossen und durch gründliches Rühren klar gelöst. Zur Herabsetzung der Oberflächenspannung und Erhöhung der Viskosität und Haftfähigkeit werden der Lösung noch 0,5 g Sorbit-Lösung und 0,5 g Glycerin 85% zugesetzt und die Mischung mit 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid ver setzt sowie mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufge füllt. Dann wird bis zur Schlierenfreiheit homogen gerührt und gege benenfalls über neutrale Zellulosefilter filtriert. Die klare, geruchlose Flüssigkeit wird in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh- Dosierpumpe ausgerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 6

Zur Herstellung von 100 g dickflüssigen Gels läßt man in einem ver schließbaren Glasgefäß 0,625 g Polyacrylsäure in 50 g gereinigtem Wasser zu einem Sol quellen. Nach etwa 24 Stunden werden unter intensivem Rühren 0,1 g Ammoniaklösung 10% eingetragen, wobei Gelbildung einsetzt. In einem zweiten Glasgefäß werden sodann 5 g Dexpanthenol sowie 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungs stoff in 40 g gereinigtem Wasser gelöst und die klare Lösung wie derum unter intensivem Rühren langsam in das Polyacrylatgel einge tragen. Zuletzt wird mit 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid versetzt sowie mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und das Produkt bis zur Homogenität gerührt. Man erhält ein fast kla res, farb- und geruchloses dickflüssiges Gel, welches in kleine Tuben zu 5 oder 10 g mit ausgezogener Applikationsspitze abgefüllt wird.
Anwendung: Nach Bedarf 2 bis 3mal täglich eine kleine Portion Gel möglichst hoch in beide Nasenlöcher einbringen und aufziehen.

Beispiel 7

Zur Herstellung einer cremigen Nasensalbe für Kinder werden in einem Glasgefäß mit Rührstab 0,025 g Oxymetazolinhydrochlorid und 5 g Dexpanthenol sowie zur Konservierung 0,02 g Benzalkoniumchlo rid in gereinigtem Wasser zu 30,0 g gelöst. In einer Salben-Reibschale mit Pistill wird die wäßrige Wirkstoff-Lösung in 70 g Wollwachsalko hol-Salbe eingearbeitet und unter kräftigem Rühren fein emulgiert. Man erhält eine weiße, weiche Nasensalbe, welche in kleine Tuben zu 5 oder 10 g mit ausgezogener Applikationsspitze abgefüllt wird.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich eine kleine Portion Salbe in jedes Nasenloch geben und nach Erweichung durch die Körpertemperatur aufziehen.

Oxymetazolin gehört zur Gruppe der α-Sympathomimetika, die aufgrund ihrer vasokonstriktorischen Eigenschaften nach lokaler Anwendung zur Nasen schleimhautabschwellung bei der Behandlung von Rhinitiden therapeutisch genutzt werden. Als Folge eines "Rebound Effektes" kann es nach wieder holter Anwendung von Oxymetazolin zu einer medikamentös bedingten Rhini tis mit entzündlichen Irritationen an der Nasenschleimhaut führen. Dadurch sind die vielfältigen therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Oxymeta zolin weitgehend eingeschränkt. Es wurde überraschend gefunden, daß bei lokaler Anwendung von Dexpanthenol in Kombination mit Oxymetazolin auf der Nasenschleimhaut bereits nach kürzeren Behandlungszeiten ein klinisch manifester Heilungserfolg verzeichnet wurde.

Methodik

10 Patienten mit Rhinitiden wurden sowohl mit Oxymetazolin-Nasenspray (0,05%) als auch mit der Kombination von Dexpanthenol-Oxymetazolin- Nasenspray (5,0 + 0,05%) behandelt. Der vasokonstriktorische Effekt von Oxymetazolin konnte bezogen auf die Verbesserung der Symptomatik der Nasenschwellung bei allen Patienten deutlich aufgezeigt werden. Auffallend und überraschend war die Beobachtung, daß die von Oxymetazolin ausgehen de Reizwirkung nach Applikation der Kombination nicht angegeben wurde, woraus eine größere Compliance der Patienten resultierte. Der nasenab schwellende Effekt erwies sich nach Behandlung mit der Kombination als klinisch wesentlich deutlicher als erwartet. Dies wurde dadurch untermauert, daß der klinische Effekt nach Behandlung mit der Kombination länger anhielt und gleichzeitig eine deutlich bessere Wirkung erzielt wurde. Aufgrund dieser Ergebnisse eines Therapieversuches wurde die Therapie mit der Mono substanz meist nach 3-tägiger bis 7-tägiger Therapie abgebrochen, um mit der Kombination bei einem deutlich besserem klinischen Effekt fortgesetzt zu werden.

Schlußfolgerung

Die Ergebnisse des Therapieversuches deuten auf einen Synergismus der Wirkungen des Vasokonstriktors Oxymetazolin und des Dexpanthenols hin, der bei der Behandlung der Rhinitiden zu einer klinisch eindrucksvollen Besserung führt, der über das Ausmaß der Einzelwirkstoffe deutlich hin ausgeht.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden, enthal tend in Kombination und in physiologischer Konzentration

a) ein zur topischen Anwendung geeignetes Sympathomimeticum mit 2-Imidazolin-Struktur oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze; und
b1) Pantothenol oder dessen Derivate, insbesondere Ester; und/oder
b2) Pantothensäure oder deren physiologisch unbedenkliche Salze.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß das Sympathomimeticum Oxymetazolinhydrochlorid ist.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß das Sympathomimeticum Xylometazolinhydrochlorid ist.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Pantothenol D(+)-Pantothenol (Dexpanthenol) ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ent haltend das Sympathomimeticum a) in Mengen von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Gew.-%.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ent haltend die Komponenten b1) und/oder b2) in Mengen von 0,2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.-%.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ent haltend die Komponenten a) zu b1) und/oder b2) im Verhältnis von 1 : 50 bis 1 : 500.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, ent haltend übliche Träger und Zusatzstoffe.