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Die
Erfindung betrifft pharmazeutische und/oder kosmetische Präparate,
die zur Förderung
des Abheilens von und/oder zur beschleunigten Aufhebung von Entstellungen
durch Herpesbläschen
im Gesicht, vor allem an der Nase, an den Wangen oder insbesondere
an den Lippen, geeignet sind.
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Bei
Herpesbläschen
handelt es sich um immer wiederkehrende, weit verbreitete Hauterkrankungen, die
einerseits mit für
die Betroffenen zum Teil sehr schmerzhaften Symptomen einhergehen,
zum anderen wegen der damit verbundenen „Bläschen" kosmetisch relevant sind und eine Entstellung
bewirken bzw. als solche empfunden werden können.
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Die
tier- und humanpathogenen Herpesviren fasst man seit 1965 in der
Familie der Herpesviridae zusammen. Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1)
wird zur ersten Subfamilie dieser Familie gezählt. HSV-1 hat einen schnellen
Replikationszyklus und einen relativ breiten Wirtsbereich. Infektionen
mit HSV-1 verursachen akute, primäre oder sekundäre Erkrankungen
der Haut oder Schleimhaut, die sich meist als lokal begrenzte Bläschen äußern. Diese treten
insbesondere im Gesicht (Herpes facialis), an den Lippen (H. nasalis),
den Wangen (H. buccalis) und ferner an den Geschlechtsorganen auf
oder können
auf andere Körperteile
wie die Finger übertragen
werden. Der akute lytische Replikationszyklus der Herpes-simplex-Viren
während
der Primärinfektion
oder eines Rezidivs beginnt mit der Adsorption des Virus an die
epithelialen Zellen. Durch Fusion der Virushülle mit der Zellmembran wird
das Viruskapsid in das Zytoplasma eingeschleust. Das Kapsid entlässt die
virale DNS durch die Kernporen in den Zellkern. Dort wird über verschiedene
virale und zelluläre
Proteine die Transkription geregelt. Neu synthetisierte Viruspartikel
gelangen ins Endoplasmatische Reticulum und werden in Vesikeln zur
Plasmamembran transportiert. Dort werden die Herpesviren entweder
durch Lyse der Wirtszellen in den extrazellulären Raum entlassen oder direkt
auf die Nachbarzelle übertragen
(Liberation). Die infizierten Zellen gehen schließlich zugrunde.
Klinisch äußert sich
die Zellzerstörung
durch die typischen Bläschen,
die schließlich
aufbrechen und ihren infektiösen
Inhalt freisetzen. Die HSV-1-Infektionsrate bei zwölfjährigen liegt
in den Industriestaaten bei etwa 40 %, aufgrund wechselnder Partnerschaften
kommt es zu einem weiteren Anstieg im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt.
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Nach
der Primärinfektion
kann das Virus lebenslänglich,
unbehelligt vom Immunsystem, in neuronalen Zellen persistieren.
Durch ganz unterschiedliche Ursachen können Rezidive ausgelöst werden,
wobei sich die Viren vermehren und über die sensorische Nervenachse
wieder zum peripheren Epithel im Innervationsbereich des Ganglions
aufsteigen. Dort werden in der Basalzellschicht zahlreiche Infektionsherde
gesetzt, die sich nach wenigen Reaktionszyklen vergrößern. Die
rezidivierende HSV-1-Infektion manifestiert sich beispielsweise
an den Lippen als Herpes labialis, seltener an anderen Gesichtsberei chen.
Das Sekret der (schmerzhaften) gruppierten Bläschen ist hoch infektiös. Die meisten
Patienten haben zwei oder drei Rezidive pro Jahr, manche sogar eins
pro Monat. Die exakten Mechanismen, die zum Rezidiv führen, sind
noch nicht bekannt.
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Man
unterscheidet verschiedene Phasen: die Prodromalphase (Schmerzen,
Kribbeln, Brennen, Spannungsgefühl
und Jucken), die Papelphase (Hautrötung, Papeln am Lippenrand),
die Vesikelphase (die Papeln blasen sich zu flüssigkeitsgefüllten Bläschen auf),
die Ulzerationsphase (Aufbrechen und Verschmelzen der Vesikel, die
schmerzhaft nässende
Wunden bilden), die Verkrustungsphase (Bildung gelblicher, oft stark
juckender Krusten, Schorfbildung) und die Abheilungsphase (Rückgang der
restlichen Schwellung, Hautnormalisierung).
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Für die Betroffenen
sehen die Herpesbläschen
unschön
aus und sind auch unangenehm und tun weh. Eine Fülle von Mitteln werden eher
weniger erfolgreich eingesetzt zur Linderung, beispielsweise Eiswürfel, Rasierwasser,
Alkohol oder Zinksulfat. Einige Mittel setzen direkt bei der Virusreplikation
an, z.B. Aciclovir, doch dürfen
diese nicht auf die Mundschleimhaut aufgetragen werden und sind
am sinnvollsten nur in der ersten Anfangsphase (während der
Virusreplikation) anzuwenden. Dieses Stadium ist in der Praxis für den Patienten nicht
leicht zu treffen. Daher besteht ein Bedürfnis nach geeigneten Mitteln
zur Behandlung von Herpesbläschen,
worunter vor- und nachstehend insbesondere Lippenbläschen, insbesondere
auch ab der Verkrustungsphase, zu verstehen sind, aber auch Sekundärinfektionen
(beispielsweise der Finger) zu verstehen sein können.
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Es
wurde nun überraschend
gefunden, dass die Behandlung mit Kieselsäure eine effektive und gut verträgliche Alternative
zu den bisherigen Behandlungsmethoden darstellt.
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Ohne
durch diese Erklärung
vollständig
gebunden sein zu wollen, scheint es, dass insbesondere die rasch
austrocknende Wirkung auf die Herpesbläschen und somit auch die Vermeidung
einer Ausbreitung des infektiösen
Sekrets als Mechanismus in Frage kommt. Kieselsäure ist hygroskopisch, die
Bindung von Wasser erfolgt an Silanolgruppen und/oder Wasserstrukturen,
die von primären
Adsorptionsstellen ausgehend durch Wassermoleküle in einer Art Schwammbildung
aufgebaut werden. Offenbar entfaltet die Kieselsäure ihre Wirkung durch eine
schnelle Adsorption des sich in Herpesbläschen ansammelnden Sekrets.
Durch die Bindung des Bläschensekrets
wird so möglicherweise
die Verbreitung des Virus eingeschränkt und die mit der Infektion auftretenden
Symptome wie Kribbeln, Brennen oder Jucken schnell gemildert und
die Regeneration unterstützt.
Auch kosmetisch relevant ist hierbei, dass die so geförderte Abheilung
schneller, komplikationsärmer und
besser abläuft
und so zu kosmetisch besseren Ergebnissen (raschere Abheilung mit
deutlich weniger oder gar keiner Narbenbildung) führt.
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Überraschenderweise
funktioniert dies (trotz der feuchthaltenden Wirkung und der möglichen,
wenigstens teilweisen Absättigung
von Adsorptionsstellen des Kieselgels) besonders gut in Gegenwart
von einem oder mehreren Feuchthaltemitteln, was die Kombination
von Kieselsäure
mit mehreren oder insbesondere einem derartigen Feuchthaltemittel(n)
ermöglicht.
Dadurch wird auch ein besonders gutes und langdauerndes Haften ohne
Auftreten von Spannungsgefühl
und dadurch veranlasstes Abwischen oder Abbröckeln des aufgetragenen Präparates
ermöglicht.
Im Vergleich mit Präparaten
aus reiner Kieselsäure
wird das Präparat
wegen dieser verbesserten Haftung und verringertem Spannungsgefühl von Patienten
bevorzugt.
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Unter
Kieselsäure
(wässrigem
Siliciumdioxid) ist vor- und nachstehend insbesondere wässriges
Kieselgel (= wässriges
Kieselsäuregel)
von vorzugsweise hochdispersem Siliciumdioxid, beispielsweise wässrige Dispersionen/Gele
auf Basis von Syloid® (W. R. Grace Davison
Chemicals, Columbia, USA)), Aerosil® (Degussa
AG, Frankfurt, Deutschland), Cab-osil® (Cabot
Corporation, Tuscola, USA), Ludox® (Du
Pont Chemicals, Wilmington, USA), Quso® (Philadelphia
Quartz Corp., Valley Forge, USA), Santocel® (Monsanto
Co., St. Louis, USA), Siflox® (Chem. Oker.), Silin
S 100® (van
Baerle & Co.
Chemische Fabrik, Gernsheim, Deutschland), Sipernat D22® (Degussa)
oder Spheron® (Presperse
Inc., Piscataway, USA), insbesondere kolloidale Kieselsäure zu verstehen,
die in Kieselgelen in Form mehr oder minder hochkondensierter Polykieselsäuren vorliegt.
Besonders bevorzugt ist gefälltes
kolloidales Kieselgel mit einem Gehalt von 0,1 bis 20, vorzugsweise
2 bis 8, beispielsweise 2,5 bis 6 Gewichts-% (Gew-%) „Siliciumdioxid" (Anhydrid) in Wasser
(wobei vor- und nachstehend jeweils kleinere unschädliche Verunreinigungen
wie Natriumchlorid in geringen Mengen nicht ausgeschlossen sind).
Für die
Fällung
ist dabei besonders die Fällung
von Natronwasserglas mit Säuren,
insbesondere Chlorwasserstoff in einer wässrigen Lösung geeignet, wobei die Gelbildung
vorzugsweise bei pH 5,3 bis 6 stattfindet und dann das resultierende
Kieselgel gewaschen wird, bis ein Kochsalzgehalt von beispielsweise unter
1,5 g/l erzielt ist. Vorzugsweise werden dabei Partikel bis herunter
zu einer Größe von ungefähr 10 nm erhalten,
die jedoch agglomerieren können.
Der Anteil der wässrigen
Kieselsäuredispersion
bzw. insbesondere des wässrigen
kolloidalen Kieselgels an einer Gesamtzusammensetzung gegen Herpesbläschen liegt
dabei vorzugsweise im Bereich von 60 bis 99, insbesondere von 85
bis 97 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung,
wobei der Anteil an Kieselsäure
(„Siliciumdioxid") im wässrigen
kolloidalen Kieselgel, bezogen auf dessen Gesamtgewicht, bei vorzugsweise
0,1 bis 20, insbesondere 2 bis 8 Gew.-%, z.B. bei 2,5 bis 6 Gew.-%,
liegt, der Rest ist Wasser, welches allenfalls noch kleinere unschädliche „Verunreinigungen" enthalten kann,
wie Natriumchlorid.
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Als
Feuchthaltemittel (welches nebenbei auch hautpflegende Eigenschaften
haben kann) kommen übliche
Feuchthaltemittel in Frage, insbesondere mindestens leicht hygroskopische
Stoffe, welche die Verdunstung von Feuchtigkeit aus galenischen
Präparaten,
denen sie zugesetzt sind, vermindern. Bevorzugt sind hier mehrwertige
Alkohole, insbesondere Di- oder Triole, wie vor allem Pentandiol,
in erster Linie 1,2-Pentandiol. Mehrere oder vorzugsweise ein Feuchthaltemittel
liegen in einem Präparat
gemäß der vorliegenden
Erfindung vorzugsweise in einem Anteil von 1 bis 25, insbesondere
von 3 bis 8, beispielsweise von ungefähr 5 Gew.-% vor, bezogen auf
das Gewicht der Gesamtzusammensetzung.
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Des
weiteren sind die erfindungsgemäß verwendbaren
Präparate
mit mehreren oder insbesondere einem Hautpflegemittel(n) (vorzugsweise
in einem Anteil von insgesamt 0,05 bis 5, insbesondere von 0,2 bis
1 Gew.-%), mehreren oder insbesondere einem Konservierungsmittel(n)
(vorzugsweise in einem Anteil von insgesamt 0,03 bis 3, insbesondere
von 0,1 bis 0,5 Gew.-%), einem oder mehreren Stabilisatoren (vorzugsweise in
einem Anteil von insgesamt 0,05 bis 10, insbesondere von 0,2 bis
2 Gew.-%) und mehreren oder insbesondere einem pH-Regulator(en)
(vorzugsweise in einem Anteil, der eine Einstellung des pH-Wertes
des Produkte im Bereich von 4,5 bis 5,5, vorzugsweise von 4,8 bis
5,3 bei 20 bis 25 °C
ermöglicht)
versetzt.
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Als
Konservierungsmittel (Sterilhaltemittel) kommen vor- und nachstehend
für topisch
aufzutragende Präparate übliche in
Betracht, insbesondere p-Hydroxybenzoesäureester oder vor allem Sorbate
(Salze der Hexa-2,4-diensäure),
insbesondere Kaliumsorbat, in Frage. Da die Sorbate vor allem im
sauren Bereich wirksam werden, ist hier auch die Zugabe eines pH-Regulators erforderlich,
als welcher vor- und nachstehend insbesondere Carbonsäuren, vorzugsweise
Citronensäure,
in Frage kommen. Unter Stabilisator sind vor- und nachstehend ein
oder mehrere Zusatzstoffe zu verstehen, welche die Kieselsäuredispersionen
(Kieselgele) stabilisieren (Suspendierungsmittel), insbesondere
Polysaccharide oder deren Derivate, vorzugsweise Carrageenan, insbesondere „Irish
Moss". Als Hautpflegemittel
kann insbesondere ein hautpflegender Bestandteil, der aus Pflanzen
gewonnen wird, beispielweise etherische Öle, insbesondere der Kamille,
vorzugsweise Bisabolol, insbesondere α-Bisabolol, verwendet werden.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere ein pharmazeutisches und/oder kosmetisches
Präparat,
welches ein wässriges
kolloidales Kieselgel, ein Feuchthaltemittel, insbesondere 1,2-Pentandiol,
ein Hautpflegemittel, insbesondere Bisabolol, vor allem α-Bisabolol,
ein Konservierungsmittel, insbesondere ein Alkalimetallsorbat, vor
allem Kaliumsorbat, einen Stabilisator, vor allem Carrageenan, und
einen pH-Regulator, insbesondere Citronensäure, wobei die genannten Komponenten
vorzugsweise jeweils in den oben definierten Anteilen vorhanden
sind, enthält.
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Unter „langdauerndes
Haften" ist vor-
und nachstehend vorzugsweise ein Haften über einen längeren Zeitraum ohne Schrumpfen,
Rissbildung oder Abbröckeln
zu verstehen, vorzugsweise für
10 Minuten oder länger,
insbesondere für
30 Minuten oder länger.
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Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
und/oder kosmetischen Präparate,
die zur Förderung
des Abheilens von und/oder zur beschleunigten Aufhebung von Entstellungen
durch Herpesbläschen
im Gesicht geeignet sind, werden die Komponenten der Reihe nach,
in geeigneten Mischungen oder auf einmal miteinander vermischt.
Die anschließende
Verpackung in geeignete Behälter,
beispielsweise Döschen oder
insbesondere Tuben, erfolgt vorzugsweise unter sterilen Bedingungen.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung finden sich in den Ansprüchen und vor allem den Unteransprüchen, die
hier beide durch Bezugnahme aufgenommen werden.
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„Förderung
des Abheilens von und/oder zur beschleunigten Aufhebung von Entstellungen
durch Herpesbläschen
im Gesicht, vor allem an der Nase, an den Wangen oder insbesondere
an den Lippen" bedeutet vor-
und nachstehende insbesondere im Falle der Förderung des Abheilens eine
therapeutische, im Falle der beschleunigten Aufhebung von Entstellungen
durch Herpesbläschen
(die auch eine verringerte Narbenbildung einschließen kann)
eine kosmetische Behandlung. „Herpesbläschen im
Gesicht" bedeutet
vor- und nachstehend insbesondere Herpesbläschen an der Nase, den Wangen
oder in erster Linie an den Lippen.
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne
ihren Umfang einzuschränken,
zeigen jedoch zugleich eine besonders bevorzugte Ausführungsform
eines erfindungsgemäßen Präparates
bezüglich
dessen Zusammensetzung:
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Beispiel 1: Zusammensetzung
gegen Herpesbläschen
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Ein
Gel zur Lippenpflege bei Herpes labialis (oder zum Auftragen auf
anderen Herpesbläschen
im Gesichtsbereich) wird wie folgt hergestellt:
- a)
Zusammensetzung je 5 g Herpesgel:
- b) Herstellung: Zunächst
werden die Ausgangsmaterialien chargenbezogen eingewogen. In Homogenisierstufe
1 werden die Kieselsäure
(466,6 kg Silicea-Gel), das Kaliumsorbat (1,5 kg), das 1,2-Pentandiol (25,000
kg) und das α-Bisabolol
(2,5 kg) gut vorgemischt, bis eine homogene Dispersion vorliegt
(ca. 8–10 min).
In einer zweiten Homogenisierstufe (ca. 8–10 min) wird das Carrageenan
(3,5 kg) knollenfrei eingerührt.
Anschließend
wird in Homogenisierstufe 3 die Citronensäure-Lösung eingerührt, was zur Verdickung /Gelbildung)
führt.
Durch Entlüftung
mittels einer Vakuumpumpe wird das Ge misch bei 600 bis 800 mbar bis
zur Blasenfreiheit entlüftet.
Nach dem Austragen erhält
man die Bulkware, die dann verpackt wird. Die Zusammensetzung kann
hierzu in eine übliche
Tube aus Aluminium gefüllt
werden, beispielsweise 5 g pro Tube mit Originalitätsverschluss
und Kunststoffdeckel als Primärverpackung.
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Klinische Versuche
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Mit
dem Präparat
aus Beispiel 1 werden an zehn Testpersonen Lippenherpes-Bläschen behandelt. Das
Präparat
wird 5 mal täglich
dünn angewendet.
Hierbei zeigt das Kieselsäureprodukt
aus Beispiel 1 eine vergleichbar gute oder sogar bessere Wirkung
wie andere handelsübliche
Produkte. Die im Zusammenhang mit den Herpesbläschen an den Lippen auftretenden
Empfindungen wie Spannungsgefühl,
Juckreiz, Brennen und Kribbeln werden während der Anwendung schnell
und deutlich gemildert. Bei der hautberuhigenden Wirkung wird das
Gel aus Beispiel 1 gut beurteilt. So zeigt das Gel aus Beispiel
1 in 90 % der Fälle
eine Verbesserung beim Juckreiz, Kribbeln und Brennen. Eine Verbesserung
beim Spannungsgefühl
wird bei 90 % der Testpersonen mit dem Gel festgestellt. Im Vergleich
zum reinen eingesetzten Wirkstoff wässrige Kieselsäure zeigt
die ursprünglich
auch als Kosmetikum entwickelte galenische Einarbeitung der Kieselsäure im Gel
nach Beispiel 1 noch eine Verbesserung der Wirkung und der Akzeptanz
bei den Anwendern, so dass das Produkt auch für die Förderung der Abheilung einsetzbar
ist.
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Das
Lippenherpesgel nach Beispiel 1 zeigt in der Studie mit zehn Probanden
keine unerwünschten Nebenwirkungen.
Bei Einsatz reiner wässriger
kolloidaler Kieselsäure
(ohne die weiteren Ingredientien aus Beispiel 1) muss in der Regel
das Gel nach wenigen (in der Regel unter zehn) Minuten wegen auftretendem Spannungsgefühl abgewischt
werden, die Formulierung nach Beispiel 1 dagegen kann ohne zeitliche
Begrenzung auf der Haut toleriert werden.
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Damit
kann das Lippenherpes-Gel als gut verträgliches und wirksames Mittel
bei Lippenherpes, zur Linderung von Brenn- und Juckreiz sowie zur Unterstützung des
Heilungsprozesses bewertet werden. Auch ist es aufgrund der heilungsfördernden
Wirkung geeignet zur kosmetisch relevanten rascheren Aufhebung von Entstellungen
durch Lippenherpes selbst und zur Verminderung des Risikos kosmetisch
relevanter unschöner Vernarbungen.
