Im
Hinblick auf die möglichen
Nebenwirkungen von Heparin wäre
es mithin wünschenswert, über ein weiteres
Antiallergikum verfügen
zu können,
das zur topischen Applikation am Auge geeignet ist.
Die
der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird durch die Verwendung
von Hyaluronsäure,
Hyaluronat und/oder deren Derivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Behandlung ophthalmologischer und/oder rhinologischer
allergischer Komplikationen gelöst,
wobei die pharmazeutische Zusammensetzung neben Hyaluronsäure, Hyaluronat
und/oder deren Derivaten keine weiteren pharmakologischen Wirkstoffe
enthält.
Bevorzugte
Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Im
Sinne der Erfindung wird als pharmakologischer Wirkstoff ausschließlich Hyaluronsäure, Hyaluronat
und/oder deren Derivate verwendet.
Das
heißt,
die unter Verwendung von Hyaluronsäure, Hyaluronat(en) und/oder
deren Derivaten bereitgestellte pharmazeutische Zusammensetzung
kann des weiteren nur die üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Lösungsmittel,
beispielsweise wässrige
Pufferlösung,
Lösungsvermittler,
Lösungsbeschleuniger,
Salze, Salzbildner, Puffersubstanzen, Viskositätsregler, Konsistenzbeeinflusser
wie Verdickungsmittel, Sedimentationsverzögerer, Antioxidantien, Konservierungsmittel,
Mittel zur Isotonisierung, Tenside (Emulgatoren, Solubilisatoren,
Benetzer, Entschäumer,
Spreitmittel), Geruchs- und Geschmackskorrigentien, Resorptionsbeschleuniger,
etc..
Im übrigen können selbstverständlich weitere
pharmazeutische Hilfsstoffe verwendet werden, die bei ophthalmologischen
Formulierungen verwendet werden, ohne ein pharmakologischer Wirkstoff
selbst zu sein, wie beispielsweise Glycerin.
Vorzugsweise
werden die pharmazeutischen Hilfsstoffe aus der Gruppe ausgewählt, die
aus anorganischen Puffersubstanzen, organischen Puffersubstanzen,
anorganischen Salzen, organischen Salzen, Viskositätsregler,
Osmolaritätsregler
sowie Mischungen davon besteht.
Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
umfaßt
die bereitgestellte pharmazeutische Zusammensetzung ausschließlich Hyaluronsäure, Hyaluronat(e)
und/oder deren Derivate, anorganische und/oder organische Salze,
sowie anorganische und/oder organische Puffersubstanzen in Wasser.
Die
hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung enthält im Sinne
der Erfindung mithin keine weiteren Wirkstoffe, die im lebenden
Organismus biologische Wirkungen, d.h. eine Vermeidung, Heilung
oder Linderung von Krankheiten hervorruft.
Die
Erfinder haben überraschender
Weise festgestellt, daß Hyaluronsäure, Hyaluronate
und/oder deren Derivate eine antiallergische Wirkung bei ophthalmologischer
und/oder rhinologischer Anwendung haben.
Im
Unterschied zu Heparin haben Hyaluronsäure bzw. Hyaluronate und/oder
deren Derivate keine gerinnungshemmenden Eigenschaften. Insofern
können
unter Verwendung von Hyaluronsäure,
Hyaluronat(en) bzw. deren Derivaten hergestellte Pharmazeutika zur
Behandlung und/oder Vermeidung allergischer Komplikationen beispielweise
bei Blutern verwendet werden.
Im übrigen sind
bei der topischen Applikation von Hyaluronsäure, Hyaluronat(en) bzw. deren
Derivaten am Auge und/oder in der Nase keine Nebenwirkungen bekannt.
Ferner
eignen sich Hyaluronsäure,
Hyaluronat(e) und/oder deren Derivate neben der ophthalmologischen
Anwendung vorteilhafterweise auch zur rhinologischen Anwendung.
Auch bei der rhinologischen Anwendung ist es von Vorteil, wenn das
Antiallergikum keine gerinnungshemmenden Eigenschaften aufweist.
Bei allergischen Komplikationen, beispielsweise Heuschnupfen bzw.
Rhinitis sicca, etc., kommt es neben der Reizung der Nasenschleimhäute häufig zu
Verletzungen derselben, die dann zu Blutungen führen können. Bei Anwendung eines Heparin-haltigen
Antiallergikums wird die Gerinnung inhibiert bzw. signifikant verzögert und kann
auch bei nicht an Hämophilie
erkrankten Menschen zu unerwünschtem
langanhaltenden Nasenbluten führen.
Die
hervorragende physiologische Verträglichkeit von Hyaluronsäure, Hyaluronat(en)
und deren Derivaten sowie die nunmehr erkannten antiallergischen
Eigenschaften erlauben überraschenderweise
die Bereitstellung eines universell anwendbaren nebenwirkungsfreien
bzw. zumindest nebenwirkungsarmen Antiallergikums.
Das
gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellte Antiallergikum ist äußerst vorteilhaft
sowohl für
die ophthalmologische als auch für
die rhinologische Anwendung geeignet. Mit anderen Worten, das Antiallergikum
kann in der vorliegenden Formulierung gleichzeitig sowohl auf die
Augenoberfläche
als auch auf die Nasenschleimhäute
aufgebracht werden. Da Allergene regelmäßig zu Komplikationen bei den
Augen als auch dem Nasen-Rachenraum führen, ist die Bereitstellung
eines Arzneimittels, das zur Linderung der Beschwerden sowohl auf
die Augenoberfläche
als auch auf die Nasenschleimhäute
aufgebracht werden kann, eine äußerst erwünschte Erleichterung
für jeden
Allergiker.
Hyaluronsäure ist
u. a. Bestandteil des Glaskörpers
des Auges und stellt insofern keine für den menschlichen Organismus
fremde Verbindung dar. Aus diesem Grund ist Hyaluronsäure aus
immunologischer Sicht sehr gut verträglich.
Die
Hyaluronsäure
und/oder das Hyaluronat imitiert ferner die Schleimphase des Tränenfilms
und weist aufgrund besonderer viskoelastischer Eigenschaften, das
zu einem nicht-Newtonschen Fließverhalten führt, eine
erhöhte
Verweildauer auf dem Auge auf. Die Imitation der Schleimphase bewirkt
zum anderen auch eine Verringerung der Reibung zwischen Auge und
Augenlid und somit eine deutliche Abnahme einer mechanischen Reizung
des Auges.
Das
nicht-Newtonsche Fließverhalten
der Hyaluronsäure
bedingt eine für
die Anwendung am Auge hervorragende viskoelastische Eigenschaft,
daß nämlich die
Viskosität
mit zunehmender Schergeschwindigkeit abnimmt.
Nach
Aufbringung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung auf die Hornhaut des Auges wird über den Lidschlag des Augenlides
eine Scherspannung an die pharmazeutische Zusammensetzung angelegt,
wodurch die zunächst
erhöhte
Viskosität
erniedrigt wird. Durch den Lidschlag des Augenlides erniedrigt sich
die Viskosität,
so daß sich
ein gleichmäßiger Film
auf der Oberfläche
des Auges ausbildet. Nach dem Lidschlag erhöht sich die Viskosität, so daß der Film
an der Augenoberfläche
gut anhaftet und nicht von der Augenoberfläche abfließt.
Bevorzugt
wird die gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tropfen,
Lösungen,
Wässern,
Sprays oder Salben verwendet, da diese in dieser Form sowohl auf
die Augenoberfläche
als auch auf die Nasenschleimhäute
aufgebracht werden können.
Zur
Herstellung einer Salbe wird Hyaluronsäure, Hyaluronat und/oder deren
Derivate beispielsweise in eine Mischung aus dickflüssigem Paraffin
und weißem
Vaselin eingebracht werden. Weiterhin kann in Salben beispielsweise
auch dünnflüssiges Paraffin
oder Wollwachs verwendet werden.
Bevorzugt
wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Sprays oder
in Form von Tropfen bereitgestellt. In der Regel werden dabei Hyaluronsäure, Hyaluronat
und/oder deren Derivate in wäßrigen – vorzugsweise
gepufferten – Lösungen gelöst.
Die
wäßrigen Lösungen sind
dabei gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform,
bezogen auf die Tränenflüssigkeit,
isotone Lösungen.
Bei isotonen Lösungen
liegt die Osmolarität
etwa bei 300mOsm/l.
Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung hypoosmolar. In diesem Fall kann die Osmolarität beispielsweise
etwa 160–180
mOsm/l betragen. Eine hypoosmolare Lösung findet insbesondere dann
Anwendung, wenn eine abnorm hohe Osmolarität eines Tränenfilms bei einem Patienten
mit trockenen Augen ausgeglichen werden muß.
Zur
Isotonisierung der wäßrigen Lösung werden
Natriumchlorid, Borsäure,
Sorbit, etc. verwendet.
Der
pH-Wert der wäßrigen Lösung liegt
in einem Bereich von pH 6 bis 9, bevorzugt bei pH 7,4 bis 7,7. Zur
Einstellung des pH-Werts werden Pufferlösungen wie beispielsweise Phosphatpuffer,
Acetatpuffer, Acetat-Boratpuffer,
Citratpuffer und Boratpuffer verwendet.
Gemäß einer
Weiterbildung kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung ein zusätzlicher
Viskositätsregler
zur Einstellung einer gewünschten
Viskosität
enthalten sein, der vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt wird,
die aus Chondroitinsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol,
Polyacrylsäure,
Polyacrylamid, Polyacrylharze, Polyethylenglykol, Cellulosederivate
sowie Mischungen davon besteht.
Als
Cellulosederivate können
beispielsweise Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose
verwendet werden.
Durch
die viskoelastischen Eigenschaften der Hyaluronsäure, des Hyaluronats und/oder
von deren Derivaten wird die pharmazeutische Zusammensetzung bei
topischer ophthalmologischer Applikation mit jedem Lidschlag des
Auges wieder im wesentlichen gleichmäßig auf der gesamten Augenoberfläche verteilt,
sofern es zu einem gewissen Abfluß gekommen sein sollte. Damit
kann die bereitgestellte pharmazeutische Zusammensetzung die antiallergene
Wirkung langwirkend entfalten.
Die
Wirkungsweise der Hyaluronsäure,
der Hyaluronate bzw. deren Derivate ist noch nicht geklärt. Es wird
vermutet, daß die
Hyaluronsäure,
Hyaluronate bzw. deren Derivate im Unterschied zu Heparin nicht
auf die Mastzellen einwirken, sondern daß die Allergene eine erhöhte bzw.
hohe Affinität
zur Hyaluronsäure,
Hyaluronat bzw. deren Derivate aufweisen und von dieser/diesem/diesen
umhüllt
werden. Das heißt,
die antiallergene Wirkung wäre
somit auf eine „Maskierung" der Allergene zurückzuführen. Die
Maskierung der Allergene verhindert eine Degranulation der Mastzellen
und mithin die allergischen Komplikationen. Der physiologische Mechanismus
würde sich
mithin grundlegend von der antiallergischen Wirkung des Heparins
unterscheiden, das unmittelbar auf die Mastzellen einwirkt. Die
genauen physiologischen Mechanismen, die zu einer antiallergischen
Wirkung von Hyaluronsäure,
Hyaluronate bzw. deren Derivaten führen, sind noch im Detail zu untersuchen.
Da
die Hyaluronsäure,
das Hyaluronat bzw. deren Derivate weiterhin als Gleit- bzw. Schmiermittel
wirken, werden der bei allergischen Komplikationen am Auge bzw.
in der Nase auftretende Juckreiz sowie die Rötung der Augen durch die Gleit-
bzw. Schmierwirkung bei der gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung hergestellten
pharmazeutischen Zusammensetzung weiterhin vorteilhafter Weise verringert.
Allergische
Reaktionen sind für
den Allergiker äußerst unangenehm
und sehr belastend. Die Erfindung stellt mithin einen wesentlichen
Fortschritt dar, da sowohl die ophthalmologischen als auch die rhinologischen Komplikationen
mit einem Arzneimittel nebenwirkungsfrei bzw. nebenwirkungsarm gelindert
werden können.
Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
beträgt
die Menge an Hyaluronsäure,
an Hyaluronat und/oder deren Derivaten etwa 0,005 Gew.-% bis etwa
5 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-%, jeweils
bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Hyaluronsäure bzw.
deren Salze, die Hyaluronate, insbesondere Natriumhyaluronat, weist
bzw. weisen hervorragende optische Eigenschaften auf, so daß es zu
keiner Beeinträchtigung
des Visus bei den behandelten Patienten kommt.
Die
Verwendung von Hyaluronsäure
bzw. Hyaluronaten bei der gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung ist insbesondere
dann vorteilhaft, wenn bei der allergischen Komplikation zusätzlich Benetzungsstörungen am
Auge auftreten, wie beispielsweise beim sogenannten "trockenen Auge".
Vorzugsweise
wird die unter Verwendung von Hyaluronsäure, Hyaluronat und/oder deren
Derivaten hergestellte pharmazeutischen Zusammensetzung konservierungsmittelfrei
bereitgestellt.
Konservierungsmittel
können
den präcornealen
Tränenfilm
schädigen
und zu einer Reduzierung der Anzahl der Mikrovilli und Mikroplicae
der oberflächlichen
Hornhautepitelzellen führen.
Insbesondere besitzt das weit verbreitete Benzalkoniumchlorid eine
große
Schädigungspotenz.
Im Hinblick auf die gewünschte
Therapie einer allergisch bedingten Reizung des Auges ist jede weitere
Reizung und/oder Schädigung
des Auges durch den Zusatz von Konservierungsmittel zu vermeiden.
Bevorzugt
wird zur Lagerung und Abgabe einer gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellten konservierungsmittelfreien pharmazeutischen Zusammensetzung
das in "PTA heute" 1996, Nr. 12, S. 1230–1232 beschriebene
Comod®-System,
verwendet, das eine sterile Lagerung und Mehrfachabgabe der angegebenen
pharmazeutischen Zusammensetzung erlaubt. Selbstverständlich können auch
herkömmliche Einzeldosisbehältnisse
verwendet werden, die nach Gebrauch weggeworfen werden.
Besonders
bevorzugt beträgt
die Menge an Hyaluronsäure
und/oder die Menge an Hyaluronat etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%.
Konzentrationen von 0,1 Gew.-% bis 0,3 Gew.-% haben sich als sehr
geeignet erwiesen. Die genaue Dosierung der Hyaluronsäure, des
Hyaluronats bzw. von deren Derivaten in der pharmazeutischen Zusammensetzung
variiert in Abhängigkeit
von der zu behandelnden allergisch induzierten Reizung des Auges.
Die
Hyaluronsäure
bzw. das Hyaluronat kann aus dem Glaskörper des Rinderauges oder aber
auch aus Hahnenkämmen
isoliert werden. Weiterhin kann Hyaluronsäure bzw. Hyaluronat auch in
Bakterienstämmen
in pharmazeutischer Qualität
hergestellt werden.
Als
Salze der Hyaluronsäure
können
beispielsweise Kalium-, Natrium-, Calcium- und/oder Magnesium-Hyaluronate verwendet
werden.
Besonders
bevorzugt ist als Hyaluronat Natrium-Hyaluronat.
Wässrige Natriumhyaluronatlösungen sind
Flüssigkeiten
mit nicht-newtonschen Fließeigenschaften. Aufgrund
dieser physikalischen Eigenschaft eignen sich wässrige Natriumhyaluronatlösungen hervorragend als
Gleit- und Schmiermittel mit guter Haftwirkung und verlängerter
Verweilzeit auf den konjunktivalen und cornealen Epithelien ohne
Beeinträchtigung
der Sehleistung. Eine Konzentration von 0,1 Gew.-% von Natriumhyaluronat
in der gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellten Zusammensetzung verbessert erheblich das bei der Behandlung
von allergisch gereizten Augen wichtige subjektive Empfinden der
Patienten.
Gemäß einer
weiter bevorzugten Ausführungsform
weist die Hyaluronsäure
und/oder das Hyaluronat ein Molekulargewicht auf, das in einem Bereich
von etwa 50.000 bis etwa 10.000.000 Dalton, bevorzugt von etwa 250.000
bis etwa 5.000.000 Dalton, liegt. Besonders bevorzugt beträgt das Molekulargewicht
der Hyaluronsäure
bzw. des Hyaluronats 500.000 bis 4.000.000. Dalton. Äußerst bevorzugt
weist die Hyaluronsäure bzw.
das Hyaluronat ein Molekulargewicht von etwa 1.500.000 bis 3.500.000
Dalton auf.
Das
hohe Molekulargewicht der Hyaluronsäure bzw. des verwendeten Hyaluronats
wie beispielsweise Natriumhyaluronat bewirkt eine hohe Viskoelastizität bei niedriger
Konzentration. In der Lösung
liegen die Molekülketten
in zufälliger
Anordnung knäuelartig
vor. Unter dem Einfluß der
durch die Bewegung des Augenlides ausgeübten Scherkräfte richten
sich die Makromoleküle
in etwa parallel aus. Diese Änderung
in der dreidimensionalen Struktur unter dem Einfluß von Scherkräften dürfte maßgeblich
für die
hervorragenden viskoelastischen Eigenschaften sein.
Bei
Lidöffnung überzieht
die Substanz die Hornhautoberfläche
und stellt aufgrund der hohen Wasserbindungskapazität von Hyaluronat
auch einen Schutz gegen Verdunstung dar. Dies ist insbesondere beim Krankheitsbild
des trockenen Auges von Vorteil, bei der es zu einer Verringerung
der Menge an Tränenflüssigkeit
im Auge kommt.
Weiterhin
ist bevorzugt, daß die
pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion,
eines Gels, einer Salbe, Paste, eines Pulvers, Granulats oder einer
Tablette vorliegt.
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Lösung vor,
so daß diese
beispielsweise in der Form von Tropfen oder eines Sprays auf die
Hornhautoberfläche
des Auges oder auf die Nasenschleimhäute aufgebracht werden kann.
Selbstverständlich ist
es möglich,
daß die
gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung in der Form eines Feststoffes
vorliegt, der vor einer Applikation zunächst in einer wäßrigen Lösung wie
beispielsweise einer Pufferlösung
aufgelöst
wird. Nach Auflösung
eines Feststoffes, beispielsweise in einer wäßrigen Pufferlösung, wird
diese Lösung
sterilfiltriert und kann dann als Spray bzw. Tropfen auf die Cornea
oder die Nasenschleimhäute
aufgebracht werden. Bevorzugt liegen Feststoff und Lösungsmittel
bei getrennter Aufbewahrung bereits in steriler Form vor, so daß ein Sterilfiltrieren
nach Herstellung der Lösung
nicht erforderlich ist. Der Anwender kann somit nach Herstellung
der Mischung bzw. Lösung die
pharmzeutische Zusammensetzung direkt applizieren.
Bei
Bereitstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines
Feststoffs wie beispielsweise eines Pulvers, Puders, Granulats oder
einer Tablette umfaßt
die gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt Hyaluronsäure und/oder
Natriumhyaluronat, da diese Verbindungen in Wasser bzw. wässrigen
Pufferlösungen
sehr gut löslich
sind.
Grundsätzlich kann
die gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung auch in Form von Augentabletten
in den Bindehautsack eingebracht werden. Unter Einwirkung von Tränenflüssigkeit
löst sich
die Augentablette rasch auf.
Bevorzugt
ist jedoch die Applikation der pharmazeutischen Zusammensetzung
bei der ophthalmologischen Anwendung in der Form von Augentropfen
bzw. Augensprays oder bei der rhinologischen Anwendung in der Form
von Nasentropfen bzw. Nasensprays.
Besonders
bevorzugt wird die gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung
nach einem der Ansprüche
1 bis 8 hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung
einer allergischen Komplikation, die aus der Gruppe ausgewählt wird,
die aus Rhinitis allergica, allergischer Rhinokonjunktivitis, allergischer
Keratokonjunktivitis, Conjunctivitis vernalis und Mischformen davon
besteht, verwendet.
Die
allergischen Komplikationen können
auf beliebige Allergene pflanzlicher Art, wie Gräser, blühende Bäume, Sträucher etc.; tierischer Art,
wie Katzenhaare, Milben, etc.; oder aber auch auf Umweltgifte, Ruß, Ozon,
Hausstaub, etc. zurückzuführen sein.
Die
nachstehenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der
Erfindung, der Schutzumfang ist jedoch nicht als auf die Beispiele
begrenzt zu verstehen.
