WO2010031096A1

WO2010031096A1 - Antimikrobiell und antiviral wirkende zusammensetzunq

Info

Publication number: WO2010031096A1
Application number: PCT/AT2009/000356
Authority: WO
Inventors: Margit Hornof
Original assignee: Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H.
Priority date: 2008-09-18
Filing date: 2009-09-14
Publication date: 2010-03-25
Also published as: WO2010031096A8

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige antimikrobiell und antiviral wirkende Zusammensetzung zur Verwendung am Auge umfassend 0.5% bis 3% Hydroxypropylmethylzellulose und 0.01% bis 0.1% Polyhexanid.

Description

Antimikrobiell und antiviral wirkende Zusammensetzung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Verwendung am Auge.

Mikroorganismen, besonders Bakterien können in allen Abschnitten des Auges Infektionen verursachen, die bei nicht adäquater oder zeitgerechter Therapie zu bleibenden Schäden oder schlimmstenfalls zur Erblindung eines Auges führen können. Je nachdem, wo am Auge eine Entzündung vorliegt, können unterschiedliche Symptome auftreten.

Bei der bakteriellen Bindehautentzündung (Konjunktivitis) kommt es zu einer unterschiedlich heftigen Schwellung und Rötung der Bindehaut. Die Erkrankten beklagen in der Regel ein leichtes Brennen am Auge und es kommt zu einer für diese Krankheit typischen eitrigen Absonderung. Bei anderen Formen dieser Krankheit können aber auch höckerige Veränderungen, durch Follikelbildung in der Bindehaut der Augenlider im Vordergrund stehen.

Im Gegensatz dazu ist das Leitsymptom einer bakteriellen Hornhautentzündung (Keratitis) ein unangenehmer, oftmals heftiger Schmerz, der durch die oberflächliche Verletzung der Hornhaut ausgelöst wird. Durch die dabei immer auftretenden Trübungen der Hornhaut kann das Sehvermögen in unterschiedlichem Maße eingeschränkt sein. Eine Hornhautentzündung wird häufig auch von einer Bindehautentzündung begleitet. Zur Behandlung oberflächlicher bakterieller Infektionen (Keratitis, Konjunktivitis) , werden in der Literatur in der Regel lokale (topische) Antibiotika, wie Ciprofloxacin, Levofloxacin und Ofloxacin empfohlen.

Unter Uveitis versteht man eine Entzündung der Regenbogenhaut (Iris) und des Ziliarkörpers (vordere Uveitis) oder eine Entzündung der Aderhaut (hintere Uveitis) . Die vordere Uveitis ist geprägt durch eine Entzündung des vorderen Augenabschnittes mit Schmerzen, Lichtempfindlichkeit, Rötung der Bindehaut und einer Trübung der vorderen Augenflüssigkeit durch Ausschwemmung gelöster Eiweißstoffe und Entzündungszellen.

Im Gegensatz zur vorderen Uveitis ist eine hintere Uveitis zumeist nicht schmerzhaft. Dort können jedoch durch die Schädigung der Netzhaut Sehstörungen auftreten. Auch die Augenhöhle kann von Infektionen betroffen sein (Orbitaphlegmone) , wobei für diese eher selten auftretende Infektion des Auges zumeist Streptokokken verantwortlich sind. Die gefährlichste bakterielle Infektion am Auge ist die sogenannte Panuveitis, bei der neben dem gesamten Auge auch Strukturen außerhalb des Auges (Augenhöhle, Augenmuskel etc.) betroffen sind, sowie die Endophthalmitis, bei der es im Rahmen einer generalisierten Blutvergiftung (Sepsis) oder durch Eindringen von Keimen während einer Augenoperation zu einer Entzündung des gesamten inneren Auges kommt.

Bei Augenoperationen ist die Infektionsprophylaxe daher von größter Bedeutung, die Augen müssen vor, während und nach jeder Operation sorgfältig mit Antiseptika behandelt werden. Besonders hohe Aufmerksamkeit hinsichtlich der Infektionsprophylaxe erfordern operative Eingriffe, bei denen das Auge eröffnet wird. Dazu gehört auch eine der wichtigsten Standardoperationen der Augenheilkunde, nämlich die Kataraktoperation, zur Behandlung der meist altersbedingten Linsentrübung (Grauer Star) .

Vor allen operativen Eingriffen am Auge werden daher routinemäßig Antiseptika mit breitem Wirkungsspektrum in den Bindehautsack eingebracht. Empfohlen wird dabei derzeit die Verwendung von 5% PVP-Iod (PVP - Polyvinylpyrrolidon) oder 0.05% Chlorhexidin Lösungen die unmittelbar vor dem Eingriff für mindestens 3 min einwirken müssen (ESCRS Guidelines on Prevention, Investigation and Management of Post-Operative Endophthalmitis - Version 2) .

Hansmann F et al. (Ophthalmologe (2004) 101:377-83 und Ophthalmologe (2005) 102:1043-1050) verglichen die antiseptische Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Polyhexanid und PVP-Iod Lösungen bei Kataraktoperationen. Dabei wurde festgestellt, dass beide Lösungen als wirksame Oberflächenantiseptika verwendet werden können. Ein entscheidender Nachteil besteht allerdings darin, dass die antiseptische Wirkung der prä-operativ aufgetragenen Lösungen im Verlauf der Operation rasch abnimmt, da die in den Lösungen enthaltenen antiseptischen Wirkstoffe durch die permanente Spülung der Augenoberfläche laufend verdünnt werden. Ein ausreichender antimikrobieller Schutz kann durch derartige Lösungen daher nur für einige wenige Sekunden gewährleistet werden.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die bei Operationen am Auge, insbesondere bei Kataraktoperationen, als sicheres und wirksames Antiseptikum eingesetzt werden kann, da aufgrund des enthaltenen Desinfektionsmittels PHMB und der im Hinblick auf die Anwendung am Auge abgestimmten Viskosität dessen keimabtötende Wirkung auf die Augenoberfläche über den gesamten Zeitraum der Operation anhält.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige antiseptische Zusammensetzung zur Verwendung am Auge umfassend 0.5% bis 3% Hydroxypropylmethylzellulose und 0.01% bis 0.1% Polyhexanid.

Es hat sich überraschend gezeigt, dass eine Zusammensetzung der oben beschriebenen Art besonders gut geeignet ist, als Au- genantiseptikum eingesetzt zu werden. Aufgrund der viskoelasti- schen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eignet sich diese auch zur Durchführung von Augenoperationen, wie z.B. KataraktOperationen.

Polyhexanid (Polyhexamethylenbiguanid; PHMB) ist ein weit verbreitetes Desinfektionsmittel mit antibakterieller, antimykotischer, antiviraler und antiprotozoischer Wirksamkeit, das aufgrund seiner hohen Verträglichkeit seit den 1990er Jahren auch breite therapeutische Anwendung (z.B. in der Chirurgie, Augenheilkunde und zur Wundbehandlung) findet. PHMB ist ein Polykati- on, dessen antibakterielle Wirksamkeit auf der Interaktion mit sauren (anionischen) Phospholipiden von Bakterienzellwänden beruht. Die neutralen Lipide von humanen Zellen werden hingegen kaum beeinflusst. PHMB weist als Antiseptikum ein sehr breites Wirkungsspektrum auf und ist z.B. auch gegen Hefen und Methicil- lin-resistente Staphylococcus aureus Stämme wirksam. Gleichzeitig ist die Gewebeverträglichkeit von PHMB als sehr gut zu bewerten.

In der Augenheilkunde wird PHMB unter anderem in Lösungen zur Kontaktlinsenaufbewahrung und zur Behandlung von Amöben-Ke- ratitis eingesetzt.

In der WO 97/00076 A werden Zusammensetzungen geoffenbart, die Polyhexanid umfassen und geeignet sind, zur Behandlung mi- krobieller Infektionen eingesetzt zu werden. Gemäß dieser Schrift können die darin geoffenbarten Zusammensetzungen dem menschlichen oder tierischen Körper topisch verabreicht werden, wobei insbesondere die Augen als Anwendungsbereich angeführt werden. Gemäß der WO 97/00076 A wird Polyhexanid vorzugsweise in einer Konzentration von zumindest 0.02% bzw. zumindest 0.1% eingesetzt. Um die Viskosität der Präparation zu regulieren, kann unter anderem Hypromellose zugesetzt werden. In der US 2007/264226 Al werden antibakterielle, bakterizide, antivirale, antifungale Zusammensetzungen geoffenbart, die unter anderem am Auge eingesetzt werden können. Diese Zusammensetzungen können PHMB in Kombination mit anderen Desinfektionsmitteln enthalten und mit viskositätserhöhenden Stoffen wie zum Beispiel Poloxamer und Natriumhyaluronat versetzt werden.

In der US 5,604,189 Al werden Zusammensetzungen zum Reinigen von Kontaktlinsen geoffenbart, welche neben Polyhexanid auch Hy- droxypropylmethylzellulose umfassen.

In der US 2007/140897 Al wird ein Bakterizid in einer Formulierung zur Verwendung am Auge geoffenbart, welches auch PHMB und Hydroxypropylmethylzellulose umfassen kann.

Die WO 2002/058668 A2 betrifft künstliche Tränenzusammensetzungen, welche insbesondere für Kontaktlinsenträger eingesetzt werden können. In dieser Schrift wird eine Zusammensetzung geoffenbart, die unter anderem 0.2 bis 2.5 % Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) umfassen kann. Zusätzlich zu HPMC umfasst die Flüssigkeit gemäß der WO 2002/058668 A2 antimikrobielle Konservierungsstoffe, wie beispielsweise Polyhexamethylen-Biguanid (PHMB) .

Die EP 0 575 290 Al betrifft ein Kontaktlinsenpflegemittel, welches ein Aminopropylbiguanid und als Puffer Trometamol umfasst. Das Mittel gemäß dieser Schrift kann zwischen 0.00001 und 0.01 Gew.-% eines Aminopropylbiguanids umfassen.

In der US 2006/0229219 Al werden Zusammensetzungen für die Kontaktlinsenpflege geoffenbart, die Hydroxypropylmethylzellulose als viskositätsinduzierende Komponenten in einer Menge von 0.01% bis 5% aufweisen. Zusätzlich umfassen die in der US- Schrift geoffenbarten Zusammensetzungen antimikrobielle Komponenten, wie beispielsweise Hexamethylen-Biguanid Polymere (PHMB) in einer Konzentration von 0.00001% bis 0.01%.

Die Effektivität einer wässrigen Lösung von Polyhexanid für die präoperative Antiseptik bei Augenoperationen wurde in Pilotstudien belegt (siehe Hansmann et al., loc.cit.). In diesen Studien wurde das kommerziell erhältliche Antiseptikum Lavasept (Zusammensetzung pro ml: 200 mg PHMB, 10 mg Macrogol 4000, Aqua pur.) mit BSS (balanced salt Solution; Zusammensetzung pro ml: 6.4 mg Natriumchlorid, 0.75 mg Kaliumchlorid, 0.48 mg Calcium- chlorid-Dihydrat , 0.3 mg Magnesiumchlorid-Dihydrat , 3.9 mg Na- triumacetat-Trihydrat, 1.7 mg Natriumcitrat-Bihydrat ) verdünnt, so dass die Konzentration von PHMB 0,04% betrug. Vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit von Polyhexanid als Antiseptikum erzielten auch Koburger T et al. (GMS Krankenhaushygiene Interdisziplinär 2 (2007)).

Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass Polyhexanid in der gewünschten Konzentration mit Hydroxypropylmethyl- zellulose ein Gel bildet, welches geeignet ist als Antiseptikum bei Augenoperationen verwendet zu werden. Zusammensetzungen mit anderen Polymeren wie z.B. Hyaluronsäure (HA) oder Natriumcar- boxymethylzellulose (Na-CMC) oder Polyacrylsäure (PAA) und Polyhexanid in einem Konzentrationsbereich von 0.002% (20 ppm) bis 0.2% (2000 ppm), ergaben eine Trübung bzw. einen Niederschlag, und sind deshalb für die Anwendung bei Augenoperationen ungeeignet .

Zwei nichtionische Derivate der Zellulose, Hydroxyethylzel- lulose (HEC) und Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) , sind hingegen mit PHMB im geeigneten Konzentrationsbereich kompatibel. Allerdings weisen Formulierungen mit HEC in einer physiologisch vertretbaren Konzentration von 2% nicht die notwendige Viskosität auf und werden deshalb generell nicht für die Herstellung von Viskoelastika für die Augenchirurgie verwendet.

Des Weiteren zeigte sich, dass die Viskosität von PoIy- acrylat-Polymeren von der Konzentration von PHMB abhängig ist. Daher sind auch derartige Polymere für die erfindungsgemäße Verwendung ungeeignet.

HPMC hat sich hingegen als besonders geeignet erwiesen, um mit Polyhexanid kombiniert zu werden. Die Hydroxypropylmethylzellulose bewirkt, dass das Antiseptikum während der Operation nicht sofort verdünnt und weggespült wird, sondern für eine ausreichend lange Zeit am Wirkort vorhanden bleibt. Dadurch ist es möglich, über einen längeren Zeitraum antiseptische Bedingungen am Auge herzustellen.

Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt auch in der höheren Verweildauer der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an der Augenoberfläche. So ist die Verweildauer einer niedrig viskosen-dispersiven Formulierung z.B. mit 2.0% HPMC auf der Augenoberfläche rund 5 - 10 mal höher als die Verweildauer einer wässrigen physiologischen Pufferlösung (BSS) (Fennes C. (2007) Diplomarbeit Medizinische Universität Wien) .

Da die antibakterielle Aktivität von PHMB auf seinen polyka- tionischen Eigenschaften beruht, ist es von Vorteil, dass in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kaum ionische Inhaltsstoffe enthalten sind, da Wechselwirkungen mit ionischen Inhaltsstoffen (wie z.B. NaCl) eine Verminderung der antibakteriellen Wirkung von PHMB bewirken können.

Es hat sich erfindungsgemäß herausgestellt, dass HPMC eine bestimmte Konzentration in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufweisen muss, um beispielsweise bei Kataraktoperationen wirksam eingesetzt werden zu können.

Bei einer Messung bei konstanter Scherrate 5 l/s weisen Formulierungen mit 2% HPMC eine Viskosität von 2 - 8 Pas auf, was dem bevorzugten Viskositätsbereich entspricht; die Viskosität einer Formulierung mit 2% HEC (pharmaceutical grade) liegt mit 0.4 Pas deutlich darunter und ist für eine erfindungsgemäße Anwendung nicht ausreichend.

Die niedrigere Viskosität der 2% HEC Formulierung wird auch beim Vergleich der Fließkurve mit der einer 2% HPMC Lösung deutlich (siehe Fig. 1).

Daher weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung 0.5% bis 3%, vorzugsweise 0.8% bis 2.5%, noch mehr bevorzugt 1% bis 2%, Hydroxypropylmethylzellulose auf. Liegt die Konzentration der Hydroxypropylmethylzellulose in der Zusammensetzung unter dem angegebenen Wert, weist die Zusammensetzung eine zu geringe Viskosität auf, um für den erfindungsgemäßen Zweck eingesetzt zu werden. Ist hingegen der Anteil an Hydroxypropylmethylzellulose in der Zusammensetzung höher als oben angegeben, weist die Zusammensetzung eine zu hohe Viskosität auf.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung 0.02% bis 0.08%, vorzugsweise 0.03% bis 0.06%, noch mehr bevorzugt 0.04%, Polyhexanid.

Die erfindungsgemäß verwendete Hydroxypropylmethylzellulose weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von 5.000 bis 150.000 Da, noch mehr bevorzugt von 20.000 bis 125.000 Da, am meisten bevorzugt von 50.000 bis 110.000 Da, auf.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Konjunk- tivalantiseptikum, als Bindehautantiseptikum oder als intrakame- rales oder intravitreales Antiseptikum.

Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose und von Polyhexanid zur Herstellung einer Zusammensetzung umfassend 0.5% bis 3% Hydroxypropylmethylzellulose und 0.01% bis 0.1% Polyhexanid zur Behandlung von Entzündungen und/oder Infektionen des Auges oder zur Infektionsprophylaxe vor und nach einer Operation am Auge.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Operation am Auge eine Kataraktoperation.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als antimikrobiel- les und antivirales Viskoelastikum bei der Kataraktchirurgie verwendet werden, und im Vergleich zu herkömmlichen Viskoelasti- ka (OVDs) das Risiko einer postoperativen bakteriellen Infektion signifikant verringern.

Gleichzeitig kann das antimikrobielle und antivirale Viskoelastikum lokal auf der Augenoberfläche verwendet werden, um die Hornhaut vor und/oder nach der Operation zu befeuchten und zu desinfizieren. Es konnte gezeigt werden, dass viskoelastische Formulierungen, die eine Viskosität in einem bestimmten Bereich aufweisen, bei lokaler Applikation eine gesteigerte Verweildauer im Vergleich zu einer physiologischen Pufferlösung aufweisen. Das gilt v. a. dann, wenn das Viskoelastikum niedrig viskose-di- spersive Eigenschaften aufweist, d.h. eine besonders gute Gewe- bebenetzung gewährleistet. Wegen der raschen und gleichmäßigen Verteilung auf der Augenoberfläche wird die optische Klarheit der Cornea nach der Applikation sehr rasch wieder hergestellt, während die hydratisierende, protektive und antiseptische Wirkung des Viskoelastikums auf die Cornea für einen längeren Zeitraum anhält.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der Figur und den nachfolgenden Beispielen näher erläutert ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein.

Es zeigt Fig. 1 die Fließkurve einer 2% HEC-Formulierung im Vergleich mit einer 2% HPMC-Lösung.

Fig. 2 zeigen einen Vergleich der Viskositäten von Formulierungen umfassend HPMC und PHMB, wobei die Konzentration von HPMC 0.3%, 2% und 4% beträgt.

Fig. 3 zeigt einen Vergleich der Viskositäten von Formulierungen, welche 0.2% Carbomer und 0.01%, 0.02% bzw. 0.04% PHMB umfassen .

Beispiele :

Beispiel 1: Formulierung

Die getestete Formulierung enthielt als antimikrobiellen Wirkstoff PHMB ( Polyhexanid, Polyhexamethylenbiguanid Hydrochlo- rid, CAS Nr. 32289-58-0) in einer Konzentration von 0,04%. Um eine ausreichende Viskosität, die für die Anwendung in der Kataraktchirurgie erforderlich ist, zu erreichen, wird als viskosi- tätserhöhender Hilfsstoff HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose, MW ~ 86 000 Da) , ein nicht-ionisches, wasserlösliches Derivat der Zellulose, in einer Konzentration von 2 % eingesetzt. Ein Beispiel einer Fließkurve ist in Fig. 1 abgebildet. Die Viskosität bei Scherrate 5 l/s liegt im Bereich von 2 bis 8 Pa. s, um eine gute Verteilung der Formulierung am und im Auge zu gewährleisten.

Zur Einstellung eines physiologisch verträglichen pH-Wertes (für Viskoelastika zur Anwendung im Auge ist ein pH-Wert im Bereich von 6.8-7.6 erforderlich) wird zum Beispiel Phosphatpuffer eingesetzt. Die Einstellung der Osmolarität erfolgte mit Glyce- rin, ist aber auch mit einem anderen nicht-ionischen Polyalko- hol, wie z.B. Mannit oder Sorbit, möglich.

Beispiel 2: Antimikrobielle Wirksamkeit

Die Bestimmung der antibakteriellen und fungiziden Wirkung von Formulierungen, die 0.04% PHMB und HPMC in unterschiedlichen Konzentrationen enthalten, wurde mittels eines quantitativen Suspensionstests nach EN1276:1997 und ISO EN1650:1997 durchgeführt (siehe Tabelle) .

Mit Ausnahme von Enterococcus faecium wurde für alle in der Tabelle aufgelisteten Keime die geforderte Keimzahlreduktion um mindestens 5 log Einheiten innerhalb einer Minute erreicht. Bei E. faecium, der bekanntlich eine erhöhte Resistenz gegenüber Hitze und chemischer Inaktivierung aufweist, war eine Einwirkzeit von 5 min ausreichend, um den Keim zu inaktivieren. Die Zugabe des viskositätserhöhenden Polymers HPMC hat keinen negativen Einfluss auf die antimikrobielle Wirkung von PHMB.

Beispiel 3: PHMB Verqleichsformulierunqen In diesem Beispiel wurden PHMB Vergleichsformulierungen, welche unterschiedliche Konzentrationen von HPMC (0.3, 2 und 4%) und PHMB (0.04%) enthalten, hergestellt und untereinander verglichen, um die Eignung für die Anwendung am Auge zu beurteilen. Eine Formulierung mit PHMB (0.04%), die statt HPMC das Zellulosederivat Hydroxyethylcellulose in einer Konzentration von 2.0% enthält, wurde ebenfalls hergestellt und für den Vergleich herangezogen.

Zusätzlich wurden Formulierungen mit PHMB (2.0, 0.04, 0.02 und 0.01%) und Polyacrylsäure (0.2%, PAA, Carbomer 940) hergestellt und auch hier wurde die Eignung für die Anwendung am Auge beurteilt .

Zusammensetzung der Formulierungen mit HPMC:

PHMB 0.04%

HPMC 0.3, 2 oder 4%

Glycerin 2.4%

NaH2PO4 x 2 H2O 0.012%

Na2HPO4 x 12 H20 0.044% -

Aqua purif. Ad 100%

HCl/ q.s. pH 6.8-7.4

Zusammensetzung der Formulierungen mit HEC:

PHMB 0.04%

HEC 2%

Glycerin 2.4%

NaH2PO4 x 2 H2O 0.012%

Na2HPO4 x 12 H2O 0.044%

Aqua purif. Ad 100% HCl / q . s . pH 6 . 8-7 . 4

Zusammensetzung der Formulierungen mit Carbomer 940: PHMB 0.01, 0.02, 0.04 oder 0.2%

Carbomer 940 0.2%

Mannitol 5.0%

Aqua purif. Ad 100%

HCl/NaOH q.s. pH 7.4

Die Formulierungsherstellung mit PAA zeigte eine Abhängigkeit der PHMB-Konzentration, was auf die kationische Struktur des PHMB zurückzuführen ist. Formulierungen die 2000 ppm PHMB enthielten, waren durch einen weißen Niederschlag getrübt (siehe Tabelle) , während aus allen anderen Formulierungen klare, farblose Gele unterschiedlicher Viskosität resultierten.

Bei der rheologischen Charakterisierung wiesen die Formulierungen deutliche Unterschiede auf.

Während 0.3 % HPMC eine sehr geringe Viskosität von ca. 6 mPas zeigt, erreicht man mit 4% HPMC Viskositäten über 20000 mPas und mit 2% HPMC Viskositäten um die 2000 mPas (siehe Fig. 2) .

Die ebenfalls geringe Viskosität der 2% HEC Formulierung wird auch beim Vergleich der Fließkurve mit der einer 2% HPMC Lösung deutlich (siehe Fig. l).Zu gering viskose Formulierungen, wie etwa die Formulierung mit 0.3% HPMC oder 2.0% HEC, zeigen eine nicht ausreichende Viskosität für die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung angegeben Verwendungszwecke. Zu kurze Verweildauer der antibakteriellen Wirksubstanz und nicht ausreichende Befeuchtung der Kornea während der Kataraktoperationen resultieren.

Zu hohe Viskositäten, wie etwa die Formulierung mit 4% HPMC, erweisen sich als nachteilig in der Augenheilkunde, insbesondere bei der für die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung angegebene Verwendungszwecke. Hoch viskose Formulierungen können nicht mehr eingetropft werden, was im Gegensatz zu tropfbaren Formulierungen einen erheblichen Nachteil darstellt und andererseits führen sie zu Klebstoffeffekten, Fremdkörpergefühl und folglich zu Verträglichkeitsproblemen.

Die Viskosität der PAA Formulierungen (0.2%) liegt zwischen 4000 und 8000 mPas und ist im Gegensatz zu den HPMC Formulierun- gen von der PHMB Konzentration abhängig (siehe Fig.3).

Die Tropfbarkeit des PAA Gels bei einer PHMB Konzentration von 0.02 - 0.01% ist im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen HPMC Konzentrationen nur mehr sehr schwer bis gar nicht mehr gewährleistet.

Eine 0.5-3% HPMC Formulierung (vorzugsweise 2% HPMC) mit PHMB besitzt somit viskoelastische Eigenschaften, welche erstens noch tropfbare Formulierungen darstellt und zweitens ausreichende Verweildauer des Antiseptikums und gleichmäßige Benetzung der Kornea während Kataraktoperationen gewährleistet, und sich deswegen insbesondere für die angegebenen Verwendungen auszeichnet.

Weiters zeigt die erfinderische Zusammensetzung Vorteile in Bezug der PHMB Verträglichkeit gegenüber der Formulierungen mit PAA. Konzentrationen von 0.01-0.2% PHMB zeigten keine Unverträglichkeitsreaktionen mit den erfindungsgemäßen HPMC Konzentrationen. Auch eine weitgehende Unabhängigkeit der viskoelastischen Eigenschaften von PHMB konnte in den Versuchen gezeigt werden.

Claims

Patentansprüche :

1. Wässrige antimikrobiell und antiviral wirkende Zusammensetzung zur Verwendung am und im Auge umfassend 0.5% bis 3% Hydro- xypropylmethylzellulose und 0.01% bis 0.1% Polyhexanid.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese 0.8% bis 2.5%, vorzugsweise 1% bis 2% Hydroxypropylmethyl- zellulose umfasst.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese 0.02% bis 0.08%, vorzugsweise 0.03% bis 0.06%, noch mehr bevorzugt 0.04%, Polyhexanid umfasst.

4. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Bindehautantiseptikum, Augenlidantiseptikum, Kor- nealantiseptikum oder intrakamerales Antiseptikum.

5. Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose und von Polyhexanid zur Herstellung einer Zusammensetzung umfassend 0.5% bis 3% Hydroxypropylmethylzellulose und 0.01% bis 0.1% Polyhexanid zur Prävention von Infektionen des Auges vor, während und nach einer Operation.

6. Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose und von Polyhexanid zur Herstellung einer Zusammensetzung umfassend 0.5% bis 3% Hydroxypropylmethylzellulose und 0.01% bis 0.1% Polyhexanid zur Behandlung einer Infektion des Auges vor und nach einer Operation.

7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Operation am Auge eine Kataraktoperation ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese 0.8% bis 2.5%, vorzugsweise 1% bis 2% Hydroxypropylmethylzellulose umfasst .

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese 0.02% bis 0.08%, vorzugsweise 0.03% bis 0.06%, noch mehr bevorzugt 0.04%, Polyhexanid umfasst.