DE69526369T2 - Entzündungshemmende augentropfen - Google Patents

Entzündungshemmende augentropfen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft entzündungshemmende Augentropfen, die Diclofenacnatrium (nachstehend als DFNa bezeichnet) als wirksamen Bestandteil umfassen, denen γ-Cyclodextrin (nachstehend als γ-CyD bezeichnet), das ein wasserlösliches Cyclodextrin ist, und ein Polyvinylpyrrolidon (nachstehend als PVP bezeichnet) zugesetzt werden, um den Augentropfen Lagerstabilität über einen längeren Zeitraum zu verleihen und deren Augenreizung zu lindern.
  • Wässrige Augentropfen, die DFNa, das ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel ist, umfassen, sind wegen der starken Prostaglandinbiosynthese-hemmenden Wirkung des entzündungshemmenden Mittels verwendet worden, um einen Patienten davor zu schützen, unter postoperativen entzündlichen Beschwerden und Komplikationen während und nach Operationen zu leiden, wenn der Patient einer Kataraktoperation unterworfen wird. Wenn die nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel in Augentropfen verwendet werden, haben die meisten dieser entzündungshemmenden Mittel eine reizende Wirkung auf Schleimhäute und Augen und eine Wirkung, die starke Augenschmerzen verursacht.
  • Die Erfinder dieser Erfindung haben entzündungshemmende Augentropfen bereitgestellt, die mindestens ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel, das aus Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen und Flufenaminsäure ausgewählt ist, als Grundlage und ein Calcium- oder Magnesiumsalz mit einer physiologisch verträglichen Säure als ein die Augenreizung linderndes Mittel [Japanische Geprüfte Patent-Veröffentlichung (nachstehend als "J. P. KOKOKU" bezeichnet) Nr. Hei 1-19362] umfassen, um die Augenreizung und die Augenschmerzen zu lindern, die durch das nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel induziert werden. Außerdem haben die Erfinder entzündungshemmende Augentropfen bereitgestellt, die DFNa und Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder α- und β-Cyclodextrin als Hilfsmittel zur Auflösung in einer Menge im Bereich des 5- bis 10-fachen (Gewichtsbasis) der Menge des DFNa (J. P. KOKOKU Nr. Hei 2-6329) umfassen. Außerdem haben die Erfinder dieser Erfindung Augentropfen entwickelt, die ein chemisch verändertes β-Cyclodextrin zusammen mit DFNa umfassen und die unmittelbar nachdem sie in die Augen getropft worden sind, keine Augenreizung verursachen, und eine ausgezeichnete Lagerstabilität aufweisen, und eine Patentanmeldung eingereicht [Japanische Ungeprüfte Patent-Veröffentlichung (nachstehend als "J. P. KOKAI" bezeichnet) Nr. Hei 6-16547].
  • Außerdem ist ein therapeutisches Mittel vorgeschlagen worden, das eine wässrige Lösung umfasst, die DFNa als wirksamen Bestandteil, einen Puffer, ein Hilfsmittel zur Auflösung und ein Konservierungsmittel enthält, und das ferner 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol oder ein Homologes davon mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen als Stabilisator für den wirksamen Bestandteil und das Konservierungsmittel umfasst (J. P. KOKAI Nr. Sho 62-242617). Andererseits sind als Cyclodextrin-haltige Augentropfen eine entzündungshemmende Augenlösung, die 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure oder ein Salz davon und β-Cyclodextrin (nachstehend als "β-CyD" bezeichnet) oder γ-CyD (J. P. KOKOKU Nr. Hei 3-30571) umfasst; eine entzündungshemmende Augenlösung, die 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure oder ein Salz davon, β-CyD oder γ-CyD und ein Calciumsalz oder ein Magnesiumsalz (J. P. KOKAI Nr. Sho 60-136516) umfasst; oder eine wässrige Augenlösung, die 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure oder ein Salz davon als Grundlage und Cyclodextrin (J. P. KOKAI Nr. Hei 5-213757) umfasst, vorgeschlagen worden.
  • Das Calcium- oder Magnesiumsalz einer physiologisch verträglichen Säure zeigt eine ausreichende Wirkung beim Lindern der Augenreizung der erhaltenen Augentropfen, aber die Augentropfen, die dasselbe enthalten, haben insofern ein Problem, als ihre Langzeitlagerstabilität ungenügend ist. Das α-Cyclodextrin, wie es in J. P. KOKOKU Nr. Hei 2-6329 offenbart ist, weist keinerlei Wirkung beim Lindern der Augenreizung wegen des DFNa auf, während β-CyD eine schwache eine Augenreizung lindernde Wirkung zeigt, aber die Wirkung ist ungenügend. Danach haben die Erfinder dieser Erfindung festgestellt, dass die Beimengung eines chemisch veränderten wasserlöslichen β-CyD in solche Augentropfen, die DFNa enthalten, in einer Menge, die das 7- bis 50-fache der Menge des letzteren beträgt, zur Bildung von Augentropfen mit einer ausgezeichneten Augenreizung lindernden Wirkung und ausgezeichneter Lagerstabilität führt (J. P. KOKAI Nr. Hei 6-16547). Jedoch gewährleistet die Beimengung davon keine ausreichende Augenreizung lindernde Wirkung bei einer DFNa-Konzentration, die höher als 0,1% ist. Die in J. P. KOKAI Nr. Sho 62-242617 beispielhaft dargestellten Augentropfen zeigen beträchtlich hohe Lagerstabilität, aber reizen stark die Augen, unmittelbar nachdem sie in die Augen getropft werden, und deshalb haben diese herkömmlichen Augentropfen noch nicht überzeugt.
  • Außerdem offenbaren J. P. KOKAI Nr. Sho 60-136516 und Hei 5-213757, die verbesserte Erfindungen der in der vorstehenden J. P. KOKOKU Nr. Hei 3-30571 offenbarten sind, dass β-CyD und γ-CyD eine Wirkung beim Lindern der Augenreizung, die durch den wirksamen Bestandteil verursacht wird, haben, aber γ-CyD zeigt in den beiden Fällen keine ausreichende Wirkung.
  • Andererseits ist bekannt gewesen, dass γ-CyD eine lokale Sicherheit zeigt, die mit der, die für das chemisch veränderte wasserlösliche β-CyD beobachtet wird, identisch oder höher ist (Uekama, Pharm. Tech. Japan, 1991, 7(2), S. 143). Herkömmlicherweise ist es schwierig gewesen, γ-CyD in Massenproduktion herzustellen, und sein Preis ist sehr hoch, d. h. etwa das 100-fache dessen von β-CyD. Deshalb ist γ-CyD vom wirtschaftlichen Standpunkt gar nicht verwendet worden. Jedoch ist kürzlich ein neues Verfahren zum Herstellen desselben entwickelt worden, es ist zu einem geringen Preis auf den Markt gebracht worden und hat in jüngster Zeit als Zusatz für Arzneistoffe spezielles Interesse auf sich gezogen.
  • Unter solchen Umständen haben die Erfinder verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um Augentropfen, die DFNa als Grundlage umfassen, zu entwickeln, die durch die Verwendung von γ-CyD keinerlei Augenreizung verursachen, unmittelbar nachdem sie in die Augen getropft worden sind, Langzeitlagerstabilität aufweisen und in einem breiten Bereich der DFNa-Konzentration verwendet werden können, und haben als Ergebnis gefunden, dass das vorstehende Ziel durch Verwenden einer Kombination von DFNa, γ-CyD, PVP und Benzethoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel und durch Einstellen des pH- Wertes auf einen Bereich von 7,0 bis 8,5 erreicht werden kann, und haben so die vorliegende Erfindung abgeschlossen. Mit anderen Worten, die vorliegende Erfindung betrifft entzündungshemmende Augentropfen, die DFNa, γ-CyD, PVP und Benzethoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid umfassen und deren pH-Wert im Bereich von 7,0 bis 8,5 liegt.
  • Die Reizung menschlicher Augen durch DFNa wird im allgemeinen verstärkt, wenn die DFNa-Konzentration nicht geringer als 0,05% ist. Die Erfinder dieser Erfindung haben überraschenderweise solche neuen Erkenntnisse herausgefunden, dass durch die Verwendung von γ-CyD gleichzeitig mit DFNa und durch Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert im Bereich von 7,0 bis 8,5 die Reizung menschlicher Augen durch DFNa beträchtlich gelindert werden kann und DFNa in einer hohen Konzentration verwendet werden kann, die das Erreichen einer ausreichenden therapeutischen Wirkung in Abhängigkeit von den Beschwerden der verschiedensten Augenerkrankungen gestattet, und dass die Augentropfen mit Langzeitlagerstabilität durch die Verwendung von PVP und Benzethoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel gleichzeitig mit DFNa erhalten werden können, und die Erfinder haben so die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
  • Üblicherweise ist die in dem Augentropfenprodukt verwendbare Konzentration von DFNa wegen der starken Reizwirkung auf die Augen auf einen Gehalt von bis zu 0,1% begrenzt gewesen. In den Augentropfen der vorliegenden Erfindung ist jedoch die Augenreizung von DFNa wesentlich gelindert und DFNa kann in dem Augentropfenprodukt in einer hohen Konzentration in der Größenordung von bis zu 0,7% durch die gleichzeitige Verwendung von γ-CyD in einer Menge im Bereich von 1 bis 10% und durch Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert im Bereich von 7,0 bis 8,5 verwendet werden. Aus diesem Grund können die erhaltenen Augentropfen in vielen verschiedenen Anwendungsbereichen verwendet werden.
  • Eine hohe Konzentration von DFNa zeigt deutlicher eine intraokuläre Prostaglandinhemmende Wirkung und eine Atropin-induzierte pupillenerweiternde Wirkung und zeigt deshalb nicht nur eine ausgeprägte Wirkung bei der Aufrechterhaltung einer Pupillenweitstellung und Entzündungshemmung während einer Augenoperation (von zum Beispiel Katarakt, Glaukom, Netzhautablösung, Entfernung des Glaskörpers und Strabismus) oder bei der therapeutischen Behandlung nach Operationen, sondern zeigt auch eine Wirkung beim Behandeln allgemeiner Augenerkrankungen, d. h. verschiedener Symptome, bei denen Prostaglandin beteiligt ist, zum Beispiel Behcet-Krankheit, endogene Uveitis und entzündliche Erkrankung der äußeren Augenfläche (wie Bindehautentzündung, Hornhautentzündung, Episkleraentzündung, Pinguecula und Gerstenkorn).
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete γ-CyD kann die durch DFNa verursachte Augenreizung über einen breiten Konzentrationsbereich, der sich von einer geringen Konzentration bis zu einer hohen Konzentration erstreckt, lindern. Die Wirksamkeit über solch einen breiten Konzentrationsbereich ist eigentümlich für γ-CyD, während andere wasserlösliche Cyclodextrine an sich niemals solch eine ausgezeichnete Wirkung zeigen.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete PVP verhindert jegliche Bildung von unlöslichem Material, das aus in der Formulierung vorliegendem γ-CyD entsteht. J. P. KO- KAI Nr. Hei 5-213757 offenbart die hemmende Wirkung von PVP und anderen wasserlöslichen Polymeren, wie Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyethylenglycol auf die Bildung von unlöslichem Material, aber die Erfinder dieser Erfindung haben eine ergänzende Untersuchung dieses Verfahrens ausgeführt und haben gefunden, dass andere wasserlösliche Polymere als PVP gar keine entsprechende Wirkung zeigen und dass die Wirkung für PVP eigentümlich ist.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete PVP weist vorzugsweise einen Fikentscher-K-Wert im Bereich von 10 bis 95 auf. Solch PVP wird von BASF Japan Co., Ltd. unter den Handelsnamen KollidonTM 12PF, KollidonTM 17PF, KollidonTM 25, KollidonTM 30 und KollidonTM 90 und von Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. unter den Handelsnamen PVP K15, PVP K30, PVP K60 und PVP K90 verkauft, die alle leicht erhältlich sind.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Konservierungsmittel wird zum Zweck der Bereitstellung von Augentropfen mit Langzeitlagerstabilität ausschließlich aus Benzethoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid ausgewählt. Genauer zeigen die Versuche der Erfinder, dass Benzethoniumchlorid und Benzalkoniumchlorid recht charakteristische Eigenschaften aufweisen, wie in der nachstehend angegebenen Tabelle 3 gezeigt, und eine Fremdstoffbildung hemmende Wirkung zeigen, die beträchtlich höher ist als die, die für andere Konservierungsmittel beobachtet wird.
  • Die Augentropfen der vorliegenden Erfindung werden dadurch hergestellt, dass DFNa und γ-CyD gereinigtem Wasser zugesetzt werden, um dieselben zu lösen, dann PVP und Benzethoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid der erhaltenen Lösung zugesetzt werden und der pH-Wert unter Verwendung eines Puffers und eines pH-Einstellungsmittels auf einen Bereich von 7,0 bis 8,5 eingestellt wird.
  • Die Konzentration von DFNa in der Endzusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 0,05 bis 0,7 Gew./Vol.% (nachstehend wird die Einheit "Gew./Vol.%" einfachheitshalber als "%" bezeichnet werden) und besonders bevorzugt 0,1 bis 0,5%. Wenn die Konzentration von DFNa geringer als 0,05% ist, sind die Augentropfen aufgrund einer geringen entzündungshemmenden therapeutischen Wirkung nicht verwendbar, während es schwierig wird, eine solche Augentropfenzusammensetzung herzustellen, wenn sie 0,7% übersteigt.
  • Die Konzentration von γ-CyD in der Endzusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 1 bis 10% und besonders bevorzugt 3 bis 10%. Wenn die DFNa- Konzentration in den vorstehend definierten Bereich fällt, gewährleistet die Verwendung einer γ-CyD-Konzentration, die geringer als 1% ist, nicht das Erreichen der beabsichtigten Wirkung einer Linderung einer Augenreizung und die Verwendung davon in einer Menge von mehr als 10% ist vom wirtschaftlichen Standpunkt und unter dem Gesichtspunkt der Fähigkeit eines Arzneistoffs, in eine pharmazeutische Zubereitung geformt zu werden, nicht bevorzugt.
  • Die PVP-Konzentration in der Endzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 1 bis 20% und besonders bevorzugt 2 bis 10%. Wenn die PVP- Konzentration geringer als 1% ist, wird unlösliches Material gebildet und die erhaltene Zusammensetzung weist eine ungenügende Lagerstabilität auf, während die erhaltene Zusammensetzung den Patienten ein erhöhtes klebriges Gefühl gibt, wenn sie in die Augen getropft wird, falls sie 20% übersteigt.
  • Der pH-Wert der Augentropfen der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 7,0 bis 8,5 und besonders bevorzugt 7,5 bis 8,5. Wenn der pH-Wert geringer als 6,5 ist, kann die beabsichtigte Wirkung einer Linderung einer Augenreizung nicht erreicht werden, selbst wenn die γ-CyD-Konzentration so kontrolliert wird, dass sie in den Bereich von 5 bis 10% fällt. Andererseits ist die Verwendung eines pH-Wertes, der höher als 8,5 ist, nicht bevorzugt, da der pH-Wert über dem physiologischen pH-Bereich liegt. Der pH-Wert kann durch die Verwendung eines Puffers, wie eines Boratpuffers oder eines Phosphatpuffers, oder eines pH-Einstellungsmittels, wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung oder verdünnter Salzsäure, in der üblichen Weise gesteuert werden, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese speziellen Steuerungsmöglichkeiten beschränkt.
  • Benzethoniumchlorid und Benzalkoniumchlorid, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, weisen eine bakterizide Wirkung auf, die jegliche Verunreinigung der Augentropfen mit Mikroorganismen während der Benutzung verhindern kann. Die Konzentration liegt vorzugsweise im Bereich von 0,002 bis 0,01% für Benzethoniumchlorid. Wenn die Benzethoniumchlorid-Konzentration geringer als 0,002% ist, ist die bakterizide Wirkung der erhaltenen Augentropfen nicht ausreichend, während, falls sie 0,01% übersteigt, die Augentropfen eine Hornhautepithelschädigung verursachen können, wenn die Augentropfen oft verwendet werden. Andererseits liegt die Konzentration von Benzalkoniumchlorid vorzugsweise im Bereich von 0,002 bis 0,005%. Wenn die Benzalkoniumchlorid-Konzentration geringer als 0,002% ist, ist die bakterizide Wirkung ungenügend, während die erhaltene Zusammensetzung trübe wird, falls sie 0,005% übersteigt, und so können die Augentropfen der vorliegenden Erfindung nicht hergestellt werden.
  • Die Augentropfen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu den vorstehenden Bestandteilen andere Bestandteile, die üblicherweise in Augentropfen verwendet werden, umfassen, soweit das Ziel der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt wird. Solch andere Zusätze schließen zum Beispiel einen Puffer, ein Isotoniemittel, ein oberflächenaktives Mittel und einen Chelatbildner ein. Beispiele von Puffern sind Phosphorsäuresalze, Borsäuresalze und organische Basen. Beispiele von Isotoniemitteln schließen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Borsäure und Natriumborat ein. Beispiele von oberflächenaktiven Mitteln sind Polysorbat 80 und Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl 60. Außerdem sind Beispiele von Chelatbildnern Natriumedetat und Natriumcitrat.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter ausführlicher in bezug auf die folgenden Versuche und Formulierungsbeispiele beschrieben werden, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese speziellen Beispiele beschränkt.
    • Beispiel 1
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K30 (KollidonTM 30: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 2,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8, 0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • 80 ml gereinigtem Wasser werden Diclofenacnatrium, γ-CyD, Borsäure, Natriumborat, PVP K30 und Benzethoniumchlorid zugesetzt, um sie in dem Wasser zu lösen. Der pH- Wert der erhaltenen Lösung wird durch Zusatz von 0,1 N HCl oder 0,1 N NaOH auf 8,0 eingestellt, dann wird gereinigtes Wasser zugesetzt, bis das Gesamtvolumen 100 ml erreicht, worauf eine Sterilisation durch Filtration folgt, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiel 2
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10,0 g
  • Borsäure 1,60 g
  • Natriumborat 0,16 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 10,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 3
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 1,0 g
  • Borsäure 1,10 g
  • Natriumborat 2,10 g
  • PVP K90 (KollidonTM 90: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 1,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 4
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,10 g
  • Natriumborat 2,10 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 5,0 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 5
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 3,0 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,002 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 6
  • Diclofenacnatrium 0,5 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10,0 g
  • Borsäure 1,10 g
  • Natriumborat 2,10 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 10,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 7
  • Diclofenacnatrium 0,7 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10,0 g
  • Borsäure 1,10 g
  • Natriumborat 2,10 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 10,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,01 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 8
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,45 g
  • Natriumborat 0,35 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 10,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,002 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 9
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10,0 g
  • Borsäure 1,10 g
  • Natriumborat 2,10 g
  • PVP K12 (KollidonTM 12: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 20,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,002 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten werden.
    • Beispiel 10
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • P~ K90 (KollidonTM 90: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 1,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 11
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 3,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 12
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 5,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 13
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 7,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 14
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 10,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 15
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K17 (KollidonTM 17: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 12,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 16
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K15 (erhältlich bei Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 15,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Beispiel 17
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K12 (KollidonTM 12PF: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 20,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 2
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 0,7 g
  • Borsäure 1,45 g
  • Natriumborat 0,35 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 3,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 3
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10,0 g
  • Borsäure 1,70 g
  • Natriumborat 0,07 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 10,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 6,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 4
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • α-CyD (CELDEXTM erhältlich bei Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 5,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 5
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • β-CyD (RINGDEXTM BR: erhältlich bei Mercian Co., Ltd.) 1,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 6
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 23,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 7
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K12 (KollidonTM 12PF: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 25,0 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 8
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 9
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Go., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 10
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • α-CyD (CELDEXTM: erhältlich bei Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 1,0 g
  • Borsäure 1,60 g
  • Natriumborat 0,1b g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 2,0 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 11
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • β-CyD (RINGDEXTM BR: erhältlich bei Mercian Co., Ltd.) 0,9 g
  • Borsäure 1,60 g
  • Natriumborat 0,16 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 2,0 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 12
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • α-CyD (CELDEXTM: erhältlich bei Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 1,0 g
  • Borsäure 1,60 g
  • Natriumborat 0,16 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 2,0 g
  • Natriumedetat 0,1 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 13
  • Diclofenacnatrium 0,05 g
  • β-CyD (RINGDEX TM BR: erhältlich bei Mercian Co., Ltd.) 0,9 g
  • Borsäure 1,60 g
  • Natriumborat 0,16 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 2,0 g
  • Natriumedetat 0,1 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 14
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,45 g
  • Natriumborat 0,35 g
  • Hydroxyethylcellulose (FUJICHEMI HECTM CF-G: erhältlich bei Fuji Chemical Co., Ltd.) 0,5 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 15
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,45 g
  • Natriumborat 0,35 g
  • METOLOSETM SM400 (erhältlich bei Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0,5 g
  • Benzethoniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 7,5 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 16
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 3,0 g
  • Cetylpyridiniumchlorid 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 17
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 3,0 g
  • Chlorhexidingluconat 0,005 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Dieselben Verfahren, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden wiederholt, nur dass die vorstehende Formulierung die, die in Beispiel 1 verwendet wurde, ersetzt, wobei Augentropfen erhalten wurden.
    • Vergleichsbeispiel 18
  • Diclofenacnatrium 0,1 g
  • γ-CyD (erhältlich bei Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3,0 g
  • Borsäure 1,30 g
  • Natriumborat 0,88 g
  • PVP K25 (KollidonTM 25: erhältlich bei BASF Japan Co., Ltd.) 3,0 g
  • Methylparaben 0,026 g
  • Propylparaben 0,014 g
  • 0,1 N HCl/0,1 N NaOH Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von 8,0 zu erreichen gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • 80 ml gereinigtem Wasser, das auf etwa 60ºC vorgewärmt ist, werden Methylparaben und Propylparaben zugesetzt und das Gemisch wird ausreichend gerührt, um sie zu lösen. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden der Lösung γ-CyD, Borsäure, Natriumborat, Diclofenacnatrium und PVP K25 zugesetzt, um dieselben zu lösen. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird durch Zusatz von 0,1 N HCl oder 0,1 N NaOH auf 8,0 eingestellt, dann wird gereinigtes Wasser zugesetzt, bis das Gesamtvolumen 100 ml erreicht, worauf eine Sterilisation durch Filtration folgt, wobei Augentropfen erhalten werden.
  • Die folgenden Testbeispiele werden angegeben, um zu beweisen, dass die durch Diclofenacnatrium verursachte Augenreizung in der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung gelindert wird.
  • Testbeispiel 1 [Test auf Gefühl, wenn bei menschlichen Augen angewandt (Augenreizung)] Physiologische Kochsalzlösung und die pharmazeutischen Zubereitungen, die in den Beispielen 1 bis 9 und Vergleichsbeispielen 1 bis 5 hergestellt wurden, wurden jeweils (jeweils ein Tropfen) in die Augen von 10 Personen getropft, um so die Zubereitungen auf das Gefühl (Augenreizung) zu prüfen, das während des Zeitraums beobachtet wird, der im Bereich vom Zeitpunkt unmittelbar nach dem Aufbringen bis zu 3 Minuten nach dem Aufbringen liegt. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In Tabelle 1 wird das Gefühl nach den folgenden vier Kriterien bewertet.
  • 0: keine Augenreizung
  • 1: leichtes Brennen
  • 2: Brennen
  • 3: Schmerzen oder starkes Brennen Tabelle 1 Gefühl beim Menschen (Augenreizung) Ges. Mit.
  • Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung eine beträchtlich gelinderte Augenreizung wegen des Diclofenacnatriums aufweisen und das deren Augenreizung meist mit der, die für physiologische Kochsalzlösung beobachtet wird, identisch ist.
  • Außerdem wird das folgende Testbeispiel angegeben, um zu beweisen, dass die PVP- Konzentration in der Zubereitung der vorliegenden Erfindung wünschenswerterweise im Bereich von 1 bis 20% liegt.
  • Testbeispiel 2 [Test des Gefühls, wenn bei menschlichen Augen angewandt (Klebrigkeit)] Physiologische Kochsalzlösung und die pharmazeutischen Zubereitungen, die in den Beispielen 10 bis 17 und Vergleichsbeispielen 6 bis 7 hergestellt wurden, wurden jeweils (jeweils ein Tropfen) in die Augen von 10 Personen getropft, um so die Zubereitungen auf das Gefühl (Klebrigkeit) zu prüfen, das während des Zeitraums beobachtet wird, der im Bereich vom Zeitpunkt unmittelbar nach dem Aufbringen bis zu 3 Minuten nach dem Aufbringen liegt. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. In Tabelle 2 wird das Gefühl nach den folgenden vier Kriterien bewertet.
  • 0: keine Klebrigkeit oder kein unangenehmes Gefühl
  • 1: etwas klebrig, aber kein unangenehmes Gefühl
  • 2: in gewissem Maß klebrig und in gewissem Grad unangenehm
  • 3: klebriges und unangenehmes Gefühl Tabelle 2 Gefühl beim Menschen (Klebrigkeit) Ges. Mit.
  • Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse zeigen deutlich, dass die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung keine Klebrigkeit aufweist, wenn die Konzentration des in die Zubereitung eingemischten PVP im Bereich von 1 bis 20% liegt.
  • Das folgende Testbeispiel wird angegeben, um zu beweisen, dass die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung unter harten Bedingungen stabil ist und keinerlei unlösliches Material erzeugt.
    • Testbeispiel 3 (Test auf Lagerstabilität)
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen, die in den Beispielen 1 bis 9 und Vergleichsbeispielen 1 und 8 bis 18 hergestellt wurden, wurden in Glasampullen gefüllt und einen Monat bei 40ºC gelagert, um zu untersuchen, ob unlösliches Material gebildet wurde oder nicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. In Tabelle 3 sind die Bewertungskriterien folgendermaßen:
  • -: kein unlösliches Material wurde beobachtet
  • *: unlösliches Material wurde beobachtet
  • Außerdem wurden die pharmazeutischen Zubereitungen, die in den Beispielen 1 bis 8 hergestellt wurden, in Glasampullen gefüllt und 6 Monate bei 40ºC gelagert, um die Menge des verbleibenden Diclofenacnatriums zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 3 Tabelle 4
  • Die in den Tabellen 3 und 4 aufgeführten Ergebnisse zeigen deutlich, dass die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung sogar unter harten Bedingungen stabil ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können DFNa-haltige entzündungshemmende Augentropfen bereitgestellt werden, die über einen längeren Zeitraum stabil sind, keinerlei Augenreizung zeigen und die DFNa in einem breiten Konzentrationsbereich umfassen können. Solche Augentropfen können nicht nur bei der Aufrechterhaltung einer Pupillenweitstellung und Entzündungshemmung während einer Augenoperation von zum Beispiel Katarakt, Glaukom, Netzhautablösung, Entfernung des Glaskörpers und Strabismus oder bei der postoperativen Therapie, sondern auch bei der Behandlung der Behçet-Krankheit, einer endogenen Uveitis und einer entzündlichen Erkrankung der äußeren Augenfläche, wie Bindehautentzündung, Hornhautentzündung, Episkleraentzündung, Pinguecula und Gerstenkorn, wirksam sein.

Claims (6)

1. Entzündungshemmende Augentropfen, die
(a) 0,05 bis 0,7 Gew./Vol.-% Diclofenacnatrium;
(b) 1 bis 10 Gew./Vol.-% γ-Cyclodextrin;
(c) 1 bis 20 Gew./Vol.-% Polyvinylpyrrolidon und
(d) 0,002 bis 0,01 Gew./Vol.-% Benzethoniumchlorid oder
0,002 bis 0,005 Gew/Vol.-% Benzalkoniumchlorid umfassen und einen pH-Wert im Bereich von 7,0 bis 8,5 aufweisen.
2. Augentropfen nach Anspruch 1, wobei der Gehalt an Diclofenacnatrium im Bereich von 0,1 bis 0,5 Gew./Vol.-% liegt.
3. Augentropfen nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Gehalt an γ-Cyclodextrin im Bereich von 3 bis 10 Gew./Vol.-% liegt.
4. Augentropfen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Gehalt an Polyvinylpyrrolidon im Bereich von 2 bis 10 Gew./Vol.-% liegt.
5. Augentropfen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der pH-Wert im Bereich von 7, 5 bis 8, 5 liegt.
6. Augentropfen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Fikentscher-K-Wert des Polyvinylpyrrolidons im Bereich von 10 bis 95 liegt.
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