DE602004000982T2 - Intranasale formulierung mit rotigotin - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine intranasale pharmazeutische Formulierung enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Rotigotin. Solche intranasalen Formulierungen sind nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, wo die Verabreichung von Rotigotin vorteilhaft ist, insbesondere bei der Behandlung von Morbus Parkinson und anderen mit Dopamin zusammenhängenden Störungen.
- Hintergrund der Erfindung
- Es ist bekannt, dass Dopamin-D2-Agonisten, wie Apomorphin oder Rotigotin, im Prinzip verwendet werden können, um Morbus Parkinson und andere Krankheiten, bei denen ein Anstieg des Dopaminspiegels vorteilhaft ist, wie dem Restless Leg Syndrome (RLS), verwendet werden können. Auf Grund des sehr hohen First-Pass-Effekts der meisten dieser Dopamin-Agonisten und dem Problem, dass viele Parkinson-Patienten eine Art der Wirkstofftoleranz gegen diese Wirkstoffe ausbilden, ist die Entwicklung einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Formulierung, durch die kontrollierte Mengen des Arzneimittels verabreicht werden können, jedoch weit davon entfernt, trivial zu sein.
- Rotigotin (5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthalenol, manchmal auch als N-0923 bezeichnet) und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze wurden bisher hauptsächlich in Form von transdermalen Abgabesystemen an Patienten verabreicht (siehe z.B. WO 94/07468, WO 99/49852, EP-A-1 256 339). Es gab jedoch auch zumindest einen Versuch einer intranasalen Verabreichung dieses Wirkstoffs (Swart et al., Pharmaceutical Sciences 1995, 1: 437–440). Swart et al. verabreichten eine Lösung von Rotigotin-Hydrochlorid in einer 1:1 Mischung von Polyethylenglycol (PEG) 400 und Wasser an männliche Albino Wistar Ratten. Obwohl sie eine verbesserte Bioverfügbarkeit von Rotigotin nach buccaler, nasaler oder rektaler Verabreichung im Vergleich mit der oralen Dosierung bei der Ratte beobachteten, beobachteten sie auch, dass die Bioverfügbarkeit bei der nasalen Dosierung „etwas enttäuschend" war, wenn sie mit den für andere lipophile Wirkstoffe beschriebenen Ergebnissen verglichen wurde. Swart et al. schlugen vor, dass die relativ niedrige Bioverfügbarkeit, die sie beobachteten, durch eine niedrige Absorption oder schnelle metabolische Umwandlung des Wirkstoffs in der Nasenschleimhaut erklärt werden könnte. Diese Autoren gaben weiter an, dass bis 1995 keine Information über den Einfluss von Rotigotin auf die Ziliarfunktion der Nasenschleimhaut erhältlich war. Nach ihrer Ansicht kann die nasale Medikation die Epithelzellen verändern oder sogar zerstören, wobei die Wiederherstellung abhängig von dem Mittel einige Stunden bis zu einigen Monaten benötigt (Van Donk et al., Rhinology 18: 93–104).
- Aufgrund dieses ziemlich enttäuschenden Berichts ist es vielleicht nicht sehr überraschend, dass die nasale Verabreichung von Rotigotin in den Jahren nach 1995, bis die vorliegende Erfindung gemacht wurde, scheinbar nicht weiter versucht wurde. Der Stand der Information über den Einfluss von Rotigotin auf die Ziliarfunktion der Nasenschleimhaut blieb im wesentlichen seit diesen Tagen unverändert.
- US-A-2003-0,124,191 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung in Pulverform, die zur Verabreichung über die Schleimhaut gedacht ist. Eine große Vielzahl an Wirkstoffen einschließlich, unter anderem, Rotigotin kann als das Wirkprinzip dieser Formulierung verwendet werden, die ferner Feuchthaltemittel, Bindemittel, Streckstoffe, Penetrationsverstärker und andere Inhaltsstoffe enthalten kann. Die Penetrationsverstärker dieser Quelle schließen, unter vielen anderen, Cyclodextrine ein. Die in dieser Anmeldung beschriebenen Verabreichungswege sind wiederum vielfältig und umfassen die Verabreichung über die Zungenschleimhaut, die Nasenschleimhaut, die Vaginalschleimhaut und die sublinguale Verabreichung. Diese Quelle offenbart jedoch nicht spezifisch eine intranasale Formulierung von Rotigotin und liefert keine Lehre zu den Anforderungen und den notwendigen/geeigneten Inhaltsstoffen für solch eine intranasale Formulierung.
- Apomorphin ist ein Wirkstoff, der bestimmte funktionale Merkmale mit Rotigotin teilt, aber strukturell anders ist. Wie Rotigotin ist Apomorphin ein Dopamin-Agonist und wurde daher verwendet, um verschiedene mit Dopamin zusammenhängende Störungen, einschließlich Morbus Parkinson, zu behandeln. Die nasale Verabreichung von Apomorphin wurde auch versucht. Zum Beispiel beschreibt WO 94/22445 pharmazeutische Zusammensetzungen zur intranasalen Verabreichung von Apomorphin, Morphium und Dihydroergotamin. Diese Wirkstoffe können in Kombination mit Sacchariden oder höheren Zuckeralkoholen verwendet werden.
- J. Duarte et al. beschreiben in J. Pharmacol. Technol. 11: 226–228 (1995) Aspekte intranasalen Apomorphins bei der Parkinsonschen Krankheit. Dieser Bericht gibt einerseits an, dass die intranasale Verabreichung von Apomorphin eine komfortable und wirksame Alternative zur subkutanen Verabreichung ist, aber erwähnt andererseits auch, dass ein Patient während der chemischen Versuche eine nasale Vestibulitis (einen „lästigen Schnupfen") entwickelte. Während dieser Patient die Apomorphin-Therapie fortsetzen konnte, bleiben Zweifel an der allgemeinen Eignung dieser Therapieform, wenn man die Tatsache in Betracht zieht, dass nur vier Patienten an dieser Studie teilnahmen. Einen sehr ähnlichen Bericht über solche Nebenwirkungen liefert Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136, Nr. 14, S. 702. Die Autoren dieser Quelle vermuten, dass Apomorphin als Hapten an Proteine in der Nasenschleimhaut binden und daher eine allergische Reaktion hervorrufen kann. Daher kann sogar im Falle von Apomorphin das Problem des Auffindens einer sicheren (nicht allergenen) und wirksamen intranasalen Medikation nicht als zufriedenstellend gelöst angesehen werden.
- Vor kurzem wurden dieselben Befunde mit flüssigen intranasalen Formulierungen von Apomorphin wieder durch Djupesland et al. in PFO Magazin, Juni/Juli 2002 bestätigt. Diese Autoren geben an, dass lokale Nebenwirkungen in der Form von Nasenverkrustung, -entzündung und -infektion offenkundig waren, obwohl von der Verabreichung von flüssigem intranasalen Apomorphin gezeigt wurde, dass es bei der Parkinsonschen Krankheit wirksam ist. Zusätzlich wurde von Apomorphin gefunden, dass es zu schneller Oxidation in Lösung neigt. Um diese Probleme zu überwinden, wurde der Ansatz eines nasalen Pulvers entwickelt.
- Ziele der Erfindung
- Das vorrangige Ziel dieser Erfindung ist die Entwicklung einer flüssigen intranasalen Formulierung von Rotigotinsalzen, die stabil, sicher und wirksam ist. Aspekte der gewünschten Stabilität schließen eine akzeptable Oxidationsstabilität und eine gute Temperaturstabilität ein. Aspekte der Sicherheit der Formulierung schließen unter anderem keine detektierbare mikrobiologische Kontaminierung ein, während die Möglichkeit erhalten bleibt, potenziell irritierende Konservierungsmittel, wie Ethanol oder Benzalkoniumchlorid, zu vermeiden, obwohl solche Konservierungsmittel gemäß dem Bedarf zugegeben werden können. In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekt ist die intranasale Formulierung jedoch frei von jedem Konservierungsmittel, bleibt jedoch antibakteriell aktiv. Weitere Aspekte der Sicherheit schließen geringe Irritation der Nasenschleimhaut und Vermeidung von nasaler Vestibulitis ein. Aspekte der Wirksamkeit der Formulierung schließen die Möglichkeit der Verabreichung ausreichender Mengen an Rotigotin an einen Menschen, der an der Parkinsonschen Krankheit leidet, ein, um (a) einen Rotigotinplasmaspiegel in der Größenordnung von zumindest 100 pg/ml und (b) eine messbare Verbesserung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit von zumindest 2 Einheiten auf der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) im Vergleich zu einer Placebobehandlung zu erreichen. Im Kontext dieser Anmeldung bezeichnet „Placebobehandlung" eine Behandlung mit einer intranasalen Zusammensetzung von identischer qualitativer Zusammensetzung, bei der aber der Wirkstoff ausgelassen wurde.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass die obigen Ziele mit einer flüssigen intranasalen pharmazeutischen Formulierung umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von Rotigotin und α-Cyclodextrin erreicht werden konnten. Das bevorzugteste pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz von Rotigotin ist das Hydrochlorid. Weitere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, die verwendet werden können, schließen das Urotrat, Tartrat, Citrat, Phosphat, Sulphat und das Methansulfonat ein. Zusätzliche bevorzugte Aspekte der erfindungsgemäßen intranasalen Formulierung sind in den anhängenden abhängigen Ansprüche und der folgenden detaillierten Beschreibung angegeben.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Gemäß bevorzugten Aspekten der vorliegenden Erfindung enthält besagte flüssige intranasale Formulierung weiter Puffersalze, z.B. Phosphate oder Acetate, und kann als solche als gepufferte wässrige Lösung vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die intranasale Formulierung Phosphat-gepufferte Salzlösung (phosphate buffered saline, PBS) als Puffersystem.
- Die erfindungsgemäße intranasale Formulierung kann bevorzugt ferner eine viskositätserhöhende Substanz enthalten. Glycerin und Carboxymethylcellulose (CMC) sind als Viskositätserhöher besonders nützlich, aber die vorliegende Erfindung ist nicht darauf beschränkt. Glycerin ist besonders bevorzugt, da es auch eine beruhigende Wirkung auf die Nasenschleimhaut hat. Die Viskosität der erfindungsgemäßen intranasalen Formulierung sollte bevorzugt zwischen 0,8 und 1,5 mm2/s, am bevorzugtesten um 1,2 mm2/s liegen. Die Viskosität kann durch ein Ubbelohde Kapillarviskositätsmeter mit kraftlosem Kugelniveau für die Bestimmung der kinematischen Viskosität gemäß DIN 51562, Teil 1 bestimmt werden. Außerdem dient Glycerin in der Formulierung überraschenderweise dazu, die Aufnahme von Rotigotin durch die Nasenschleimhaut zu erhöhen, wie durch in vitro Permeationstests mit Nasenschleimhaut aus frisch geschlachteten Rindern gezeigt wurde.
- Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung sollte bevorzugt im Bereich von 4,5 bis 6,5, bevorzugter um 5,8 ± 0,3 liegen. Ein pH-Wert von 5,8 führt zu einer optimalen Wirkstoffaufnahme, wie durch in vitro Permeationstests deutlich gemacht wurde. Überraschenderweise führten ein höherer pH-Wert von 6,5 sowie ein niedrigerer pH-Wert von 4,5 in der Formulierung zu einer signifikant niedrigeren Rotigotin-Aufnahme durch das Nasenschleimhautgewebe von frisch geschlachteten Rindern. Der pH-Wert der intranasalen Formulierung kann während oder nach ihrer Herstellung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base eingestellt werden. Am bevorzugtesten wird für diesen Zweck Zitronensäure verwendet.
- In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekt enthält die intranasale Formulierung kein weiteres absorptionssteigerndes Mittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidanz. Während solche Mittel üblicherweise in vielen kommerziellen intranasalen Präparaten verwendet werden, kommt die erfindungsgemäße Formulierung ohne sie aus, ohne die Sicherheit und Wirksamkeit zu opfern, oder verbessert durch den Verzicht auf solche Mittel sogar die Sicherheit und Wirksamkeit.
- Nichtsdestotrotz ist es gemäß einem weniger bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekt auch möglich, dass die intranasale Formulierung ferner absorptionssteigernde Mittel enthält. Solche Mittel können geeignet aus Tensiden und/oder Emulgatoren, insbesondere nicht ionischen Tensiden wie TWEEN 80® oder Cremophor RH40® ausgewählt werden. Als ein Antioxidanz kann die Formulierung z.B. Ascorbate oder Sorbate enthalten. Bekannte Konservierungsmittel, die in der Formulierung verwendet werden können, aber nicht müssen, schließen antimikrobielle Substanzen, wie Benzalkoniumchlorid, ein. Es ist eines der besonders vorteilhaften und überraschenden Merkmale der erfindungsgemäßen Formulierung, dass solche antimikrobiellen Konservierungsmittel nicht benötigt werden, daher bezieht sich die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt auf eine wie oben definierte intranasale Formulierung, die frei von Konservierungsmitteln ist. Die Abwesenheit von Konservierungsmitteln, wie Benzalkoniumchlorid, stellt einen zusätzlichen Vorteil bereit, da dieses Mittel eine signifikante Ziliartoxizität zeigt. Durch die Anmelderin durchgeführte Experimente zeigen, dass sogar eine erfindungsgemäße Formulierung, die frei von Konservierungsmitteln ist, keine mikrobielle Kontamination zeigt und die Standards für topische Formulierungen gemäß Ph. Eur., 4. Aufl. erfüllt.
- α-Cyclodextrin ist ein besonders wichtiger Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die Erfinder haben entdeckt, dass Cyclodextrin unerwarteterweise die Lagerungsstabilität der intranasalen Formulierung sogar im Vergleich mit β-Cyclodextrin bemerkenswert erhöht. Außerdem scheint α-Cyclodextrin eine viel bessere, die Löslichkeit steigernde Wirkung auf Rotigotinhydrochlorid zu haben, als β-Cyclodextrin. Die Konzentration von α-Cyclodextrin in Lösung muss nicht höher als 0,5 g/ml sein und ist bevorzugt im Bereich von 0,001 bis 0,1 g/ml, bevorzugter zwischen 0,05 und 0,1 g/ml und am bevorzugtesten 0,05 bis 0,085 g/ml.
- Cyclodextrine per se wurden zuvor unter vielen anderen Mitteln für die nasale Arzneimittelabgabe vorgeschlagen, siehe z.B. Merkus et al. in Advanced Drug Delivery Reviews 36 (1999) 41–57. Die Übersicht von Merkus spricht Rotigotin jedoch nicht spezifisch an und scheint im großen und ganzen eher β-Cyclodextrine und insbesondere methylierte β-Cyclodextrine zu bevorzugen. Der Artikel erwähnt ferner große Unterschiede zwischen den Spezien und warnt vor der blinden Übertragung der Ergebnisse von Rattenstudien auf Menschen.
- Die intranasale Formulierung gemäß einem bevorzugten erfindungsgemäßen Aspekt kann 1 bis 6 mg/ml Rotigotin-HCl in einer wässrigen gepufferten Lösung enthalten. Gemäß einem weiteren und unabhängigen erfindungsgemäßen Aspekt enthält die intranasale Formulierung zwischen 0,03 und 0,1 g/ml α-Cyclodextrin in der Lösung.
- Besonders bevorzugt bestehen erfindungsgemäße intranasale Formulierungen aus 2 bis 5 mg/ml Rotigotin-HCl, 0,05 bis 0,1 g/ml α-Cyclodextrin und 2,2 bis 3 Vol.-% Glycerin in einem wässrigen Puffer, wie Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS).
- Beispiele
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie zu beschränken. Alle Teile und Prozentsätze sind, außer anders angegeben, volumenbasiert.
- Beispiel 1
- Die folgende erfindungsgemäße intranasale Formulierung wurde hergestellt:
2,5 g/L Rotigotin-HCl
85 g/L α-Cyclodextrin
8 g/L NaCl
0,2 g/L KCl
1,44 g/L Na2HPO4 × 2H2O
0,2 g/L KH2PO4
31,2 g/L Glycerin (87%ige Lösung in Wasser)
Wasser bis zum Endvolumen
Zitronensäure zur pH-Einstellung
pH der Lösung 5,8
610 ml Wasser wurden mit Zitronensäure auf pH 3 eingestellt und α-Cyclodextrin, Glycerin und Rotigotin-Hydrochlorid wurden hinzugegeben, um eine Konzentration von 85 mg/ml, 2,6 Vol.-% bzw. 2,5 mg/ml zu ergeben. - Anschließend wurden 250 ml 4 × PBS Pufferlösung (mit 4-facher Konzentration von Standard-PBS-Pufferlösung, d.h. einer Konzentration von 32 g/l NaCl, 0,8 g/l KCl, 5,76 g/l Na2HPO4 × 2 H2O und 0,8 g/l KH2PO4 in Wasser) zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1 M Zitronensäure, bis ein pH von 5,8 erreicht war. Wasser wurde verwendet, um bis zu einem Endvolumen von 1000 ml aufzufüllen.
- Die erhaltene Lösung wurde durch einen 0,22 μm PES-Filter filtriert. Die Lösung wurde in geeignete pharmazeutische Behälter gefüllt, z.B. dunkle Ampullen von 8 ml Volumen, und ist für die intranasale Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, fertig.
- Beispiel 2
- Die (maximale) Löslichkeit von Rotigotin-HCl in wässriger Lösung bei Raumtemperatur (20°C) kann durch die Verwendung von α-Cyclodextrin (α-CD) signifikant verbessert werden, während es keinen signifikanten Anstieg der Rotigotinlöslichkeit gibt, wenn β-Cyclodextrin verwendet wird. Bei Cyclodextrinkonzentrationen, die nahe der maximalen Löslichkeit für jede der beiden CD-Arten sind, konnten 5,03 mg/ml Rotigotin-HCl in einer 0,1 g/ml α-CD-Lösung gelöst werden, aber nur 1,57 mg/ml konnten in einer 0,015 g/ml β-CD-Lösung gelöst werden.
- Die Konzentration wurde durch isokratische HPLC-Analyse bestimmt. HPLC-Säule LiChroCART 75 × 4 mm, Superspher 60 RP-select B 5 μm (Merck), Säulentemperatur: 30°C, mobile Phase: Wasser/Acetonitril/Methansulfonsäure (65/35/0,05 v/v/v), Flussgeschwindigkeit: 2 mL/min, Injektionsvolumen: 50 μl, Detektion bei 220 nm, Retentionszeit ungefähr 1,5 Minuten. Die Konzentration wurde unter Verwendung einer externen Referenzlösung mit bekannter Konzentration bestimmt.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1
- n.b. = keine Daten vorhanden
- * = übersteigt die maximale β-CD-Löslichkeit in der untersuchten Lösung
- Sehr überraschend wurde gezeigt, dass die Löslichkeit von Rotigotin-Hydrochlorid durch Zugabe von 0,1 g/ml α-Cyclodextrin (α-CD) 5-fach erhöht wurde, wogegen die maximale löslichkeitssteigernde Wirkung von β-CD nur sehr moderat (Faktor 1,6) war. Die Rotigotinbase ist sowohl in wässrigen Lösungen als auch in wässrigen Lösungen enthaltend α- oder β-Cyclodextrin praktisch unlöslich. Die gesamten vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung können daher nur unter Verwendung von α-Cyclodextrin erreicht werden. Dieser Effekt war auf Basis der erhältlichen Daten zu Rotigotin überraschend und nicht vorhersehbar.
- Beispiel 3
- Um die Lagerungsstabilität von potentiellen nasalen Formulierungen von Rotigotin-Hydrochlorid zu bewerten, wurden die folgenden Formulierungen hergestellt:
Formulierung Probe A (Vergleichsbeispiel):
2,5 g/L Rotigotin-HCl
0,5 % (v/v) Tween 80
8 g/L NaCl
0,2 g/L KCl
1,44 g/L Na2HPO4 × 2H2O
0,2 g/L KH2PO4
Wasser bis zum Endvolumen
Zitronensäure zur pH-Einstellung, pH 5,8
470 ml Wasser wurde mit Zitronensäure auf pH 3 eingestellt, und Tween 80 und Rotigotin-Hydrochlorid wurden zugegeben, um eine Konzentration von 0,5 Vol.-% bzw. 2,5 mg/ml zu ergeben. Anschließend wurden 200 ml 4 × PBS-Pufferlösung zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1 M Zitronensäure, bis ein pH von 5,8 erreicht war. Wasser wurde verwendet, um bis zu einem Endvolumen von 800 ml aufzufüllen. - Formulierung Probe B (Formulierung der Erfindung)
2,5 g/L Rotigotin-HCl
85 g/L α-Cyclodextrin
8 g/L NaCl
0,2 g/L KCl
1,44 g/L Na2HPO4 × 2H2O
0,2 g/L KH2PO4
Wasser bis zum Endvolumen
Zitronensäure zur pH-Einstellung, pH 5,8
470 ml Wasser wurde mit Zitronensäure auf pH 3 eingestellt, und α-Cyclodextrin und Rotigotin-Hydrochlorid wurden zugegeben, um eine Konzentration von 85 mg/ml bzw. 2,5 mg/ml zu ergeben. Anschließend wurden 200 ml 4 × PBS-Pufferlösung zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1 M Zitronensäure, bis ein pH von 5,8 erreicht war. Wasser wurde verwendet, um bis zu einem Endvolumen von 800 ml aufzufüllen. - Die Stabilität wurde durch Messen der Konzentration von Rotigotin über die Zeit unter Verwendung von Gradienten-HPLC-Analyse bestimmt. HPLC-Säule Licrospher 100 CN, 5 μm, 125 × 4,6 mm (Bidhoff), Vorsäulenfilter: 2 μm, mobile Phase A: Wasser/Methansulfonsäure (1000/0,5 v/v), mobile Phase B: Acetonitril/Methansulfonsäure (1000/0,5 v/v), Flussrate: 1 mL/min, Gradientenprofil: 0 min 95% A/5% B; 2 min 95% A/5% B, 35 min 40% A/60% B; 38 min 40% A/60% B; 39 min 95% A/5% B; Anfangsdruck ungefähr 90 bar, Injektionsvolumen 80 μl, Detektion bei 220 nm und 272 nm; Retentionszeit ungefähr 18 Minuten. Alle Peaks in dem Chromatogramm mit einer Fläche > 0,05% wurden bis zu einer Retentionszeit von 35 Minuten integriert, um die Reinheit der Wirkstoffsubstanz zu berechnen. Die relative Reinheit wird verwendet, um den Abbau von Rotigotin-Hydrochlorid zu berechnen. Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2:
- * Diese Werte geben den Verlust der Rotigotinabsorption zwischen den Startwerten und den tatsächlichen Testpunkten bei den gegebenen Bedingungen an.
- ** Der scheinbare Anstieg der Reinheit kann durch die Messgenauigkeit der analytischen Methode erklärt werden. Das Ergebnis sollte als keine signifikante Veränderung der Reinheit relativ zum Startwert bei t = 0 interpretiert werden.
- Es ist leicht aus Tabelle 2 ersichtlich, dass α-Cyclodextrin (Probe B) die Stabilität von Rotigotin-Hydrochlorid im Vergleich zu der Tween 80-Formulierung (Probe A) merklich erhöht. Die stabilisierende Wirkung von α-Cyclodextrin wird auch aus einem Vergleichstest in einer wässrigen Rotigotinlösung sichtbar. Folgend auf 8 Wochen Lagerung bei 60°C zeigte eine Rotigotinlösung von 1,6 mg/ml mit α-Cyclodextrin einen Abfall der Rotigotinkonzentration von –0,07 mg/ml, während eine Lösung von 1,9 mg/ml Rotigotin ohne α-Cyclodextrin einen Abfall von –0,22 mg/ml zeigte.
- Beispiel 4
-
- 2,5 g/L Rotigotin-HCl
- 50 g/L α-Cyclodextrin
- 4 g/L NaCl
- 0,1 g/L KCl
- 0,72 g/L Na2HPO4 × 2H2O
- 0,1 g/L KH2PO4
- 31,2 g/L Glycerin (87%ige Lösung in Wasser)
- 470 ml Wasser wurde mit Zitronensäure auf pH 3 eingestellt, und α-Cyclodextrin, Glycerin und Rotigotin-Hydrochlorid wurden zugegeben, um eine Konzentration von 50 mg/ml bzw. 2,5 mg/ml zu ergeben.
- Anschließend wurden 200 ml 2 × PBS-Pufferlösung zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1 M Zitronensäure, bis ein pH von 5,8 erreicht war. Wasser wurde verwendet, um bis zu einem Endvolumen von 800 ml aufzufüllen.
Claims (18)
- Flüssige, intranasale, pharmazeutische Formulierung, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von Rotigotin und α-Cyclodextrin.
- Intranasale Formulierung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner ein Puffersystem enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Puffersystem Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS) ist.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner eine viskositätserhöhende Substanz enthält, so dass sich eine Viskosität von 0,5 bis 1,5 mm2/s ergibt.
- Intranasale Formulierung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die viskositätserhöhende Substanz Glycerin ist.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 6,5 hat.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner eine pharmazeutisch annehmbare Säure zur Einstellung des pH-Werts enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch annehmbare Säure Zitronensäure ist.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung kein löslichkeitssteigerndes Mittel enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie keine Konservierungsstoffe enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie keine Antioxidanzien enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner ein absorptionssteigerndes Mittel, ausgewählt aus nicht-ionischen Tensiden, enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das absorptionssteigernde Mittel Tween 80 oder Cremophor RH40 ist.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz von Rotigotin Rotigotin-Hydrochlorid ist.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 6 mg/ml Rotigotin-HCl in einer wässrigen gepufferten Lösung enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zwischen 0,03 und 0,1 g/ml α-Cyclodextrin in der Lösung enthält.
- Intranasale Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus 2 bis 5 mg/ml Rotigotin-HCl, 0,05 bis 0,1 g/ml α-Cyclodextrin und 2,2 bis 3 % Glycerin in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) besteht.
- Intranasale Formulierung gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner Zitronensäure enthält, um den pH-Wert zwischen 5 und 6,5 einzustellen.
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