KR20190005179A

KR20190005179A - 눈의 염증 또는 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20190005179A
Application number: KR1020187034775A
Authority: KR
Inventors: 조셉 카프리오티; 카라 카프리오티; 제시 펠레티에
Original assignee: 벨로체 바이오파르마 엘엘씨
Priority date: 2016-05-05
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2019-01-15
Also published as: PH12018502318A1; BR112018072664A2; SG11201809811VA; US20190160003A1; MX2018013507A; WO2017193060A1; EP3452015A4; CA3023259A1; EP3452015A1; CN109475496A

Abstract

눈 또는 눈 주위 영역의 병태 또는 장애를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 조성물 및 방법이 개시 및 기술된다.

Description

눈의 염증 또는 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법

국소 코티코스테로이드는 안구 염증을 제어하기 위해 통상적으로 사용된다. 그들의 작용 메카니즘은 과다 염증이 야기할 수 있는 면역 반응 및 후속 조직 파괴의 억제를 수반한다. 코르티코스테로이드는 감염과 싸우는 신체의 고유한 능력을 제한하는 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. 사실은, 시기를 놓친 스테로이드의 사용은 박테리아, 미코박테리아, 바이러스, 또는 진균에 뒤따르는 감염의 과정을 악화시킬 수 있다.

따라서, 눈 감염에서 조합된 항균제-스테로이드 의약의 사용은 이들 중대한 위험 때문에 숙련된 안과 의사의 주의 깊은 관찰 하에서만 권장된다. 사실은, 가장 일반적으로 처방되는 안과용 항균제-스테로이드 약물인, 토브라덱스(TOBRADEX) (알콘(Alcon))는 그의 사용에 대한 절대 금기로서 '각막 및 결막의 바이러스성 질환, 미코박테리아 감염, 및 진균 감염'을 구체적으로 열거한다.

포비돈-아이오딘 (PVP-I)은 널리 공지된 소독제이다. PVP-I에 대한 어떠한 공지된 항생제, 진균 또는 바이러스 내성도 없으며 PVP-I로 제거될 수 없는 어떠한 공지된 종의 효모 또는 진균도 없다. PVP-I는 생물막의 형성을 억제하고 이미 형성된 생물막을 제거하는 것으로 또한 나타났다.

미국 특허 번호 7,767,217에서, 특정 구체적 조건 하에, 덱사메타손은 포비돈-아이오딘 (PVP-I)과 조합하여 효과적인 항균제-스테로이드 제약 용액을 형성할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, PVP-I (또는 아이오딘)과 스테로이드를 조합하는 대부분의 제제는, 부분적으로, 아이오딘과 스테로이드의 반응성 때문에 불안정성의 문제를 겪는 것으로 또한 나타났다. 사실은, 미국 특허 번호 3,886,268은 스테로이드-아이오딘 조합물의 널리 공지된 불안정성을 입증한다. 상기 '217 특허, 및 그 자손은 기재된 조성물 중 어느 하나에서 용매로서 DMSO의 사용을 개시하지 않으며, 포비돈-아이오딘 및 코르티코스테로이드와 DMSO 및 겔화제를 포함하는 국소 겔 제제를 개시하지 않는다.

포비돈-아이오딘과 같은 큰 분자는 표면 상에서만 작용할 수 있으며 피부 및/또는 피부 구조에 침투하는 데 사용될 수 없는 것으로 널리 교시되어 있다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 포함한, 특정 유기 용매는 의약의 경피 흡수를 증진시키는 것으로 공지되어 있다. 그러나, DMSO는, 과거에는, 작은 분자 및 저 분자량 (LMW) 약물을 위한 수송 증진제로서만 사용되고 기재되어 왔다. 큰 하전 분자, 고 분자량 (HMW) 물질 및 중합체는 침투 증진제로서 DMSO를 사용함으로써 막을 관통하여 효과적으로 수송될 수 없을 것으로 수십년 동안 널리 교시되어 왔다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 큰 분자, 중합체 또는 하전된 고 분자량 물질, 예컨대 포비돈-아이오딘의 피부 침투를 증진시키기 위해 DMSO를 통상적으로 사용하지 않을 것이다.

작은 분자용 침투 증진제로서 DMSO를 포함하는 국소 제제가 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,462,362 (켑카(Kepka), 미국 특허 번호 6,391,879 (리브스(Reeves))는 피부 또는 손톱 및 발톱의 진균 감염의 국소 투여 및 치료를 위해, 통상적인 항진균 활성 성분, 예컨대 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 테르비나핀 (알릴 아민) 또는 톨나프페이트 (티오카르바메이트)를 포함하는 항진균 조성물을 기재하고 있다. 본 발명의 조성물은 통상적인 항진균 활성 성분 예컨대 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 없다.

타란트(Tarrand)는, 미국 특허 번호 8,512,724에서, 국소 피부 소독용 조성물을 기재하나, 피부에 침투하지 않도록 의도되며 제제 중 약 25% 미만의 DMSO를 필요로 한다. 비록 포비돈-아이오딘이 제제에서 잠재적인 소독제로서 언급되어 있긴 하지만, 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드에 대한 언급은 없다. 본 발명의 조성물은 포비돈-아이오딘, 코르티코스테로이드, 및 DMSO를 국소 겔 제제 중에 포함한다.

발포 제제는 공개 번호 US 2007/0292359의 프리드먼(Friedman)에 의해 또한 기재되어 있으며, 이는 폴리프로필렌 글리콜 알킬 에테르의 존재를 필요로 한다. 본 발명의 조성물은 발포체가 아니며 폴리프로필렌 글리콜 알킬 에테르를 포함하지 않는 안정적인 국소 겔 제제이다. 그렇지만 DMSO 및 포비돈 아이오딘을 포함하는 추가의 조성물은 바그와트워(Bhagwatwar) 등의 미국 공개 번호 US 2003/0049320에 기재된 주사 가능한, 수중유 분산액이다. 본 발명의 조성물은 주사 가능한 조성물이 아니며, DMSO에 용해된 포비돈-아이오딘 및 코르티코스테로이드를 포함하고; 이는 수중유 분산액이 아니다.

더욱 최근에, 본 발명의 발명자들은 포비돈-아이오딘을 DMSO 중에 포함하는 국소 조성물을 기재하였다. 예를 들어, 미국 공개 번호 2014/0205559 및 2015/0335676을 참조. 그러나, 이들 조성물은 스테로이드가 없고, 따라서 안과 감염과 연관된 염증 치료에 유용한 항염증제를 포함하지 않는다. 따라서, 포비돈-아이오딘 또는 DMSO의 존재하에 스테로이드에 대한 안정성의 단점은 이들 제제에 의해 고려되거나 해결되지 않는다.

놀랍게도 바이러스성, 진균성 또는 박테리아성 피부 감염 및 눈 및 눈꺼풀의 모낭충(demodex) 감염 치료에 사용될 때, 큰 분자 예컨대 포비돈-아이오딘, 뿐만 아니라 코르티코스테로이드의 효능 및 피부 침투를 증진시키는 데 DMSO를 사용할 수 있으며, 여기서 상기 제제는 실온에서 매우 안정적이라는 점이 처음으로 입증되었다.

본 발명은 눈 주위의 눈꺼풀, 피부 또는 조직, 및 안구 또는 각막 조직의 바이러스 감염, 진균 감염, 모낭충 감염 및 박테리아 감염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 눈의 염증 또는 감염의 치료에 유용한 안정적인 국소 겔 제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 눈 주위의 눈꺼풀, 피부 또는 조직, 및 안구 또는 각막 조직의 바이러스 감염, 진균 감염, 모낭충 감염 및 박테리아 감염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 눈의 염증 또는 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 바이러스성 또는 박테리아성 결막염, 안검염, 또는 감염성 각막 궤양의 치료에 유용할 수 있는, DMSO 중 포비돈-아이오딘 및 코르티코스테로이드를 포함하는 겔 조성물을 포함한다.

본 발명은 눈 또는 눈꺼풀을 포함한 눈 주위의 조직의 감염을 치료하기 위한, 포비돈-아이오딘, 적어도 1종의 코르티코스테로이드, 및 DMSO를 포함하는 신규하고 매우 안정적인 겔 조성물의 놀라운 발견을 개시한다.

놀랍게도 본 발명의 조성물은 실온에서 매우 안정적인 것으로 나타났다. 본 발명의 조성물은 치료 유효량의 스테로이드가 동일한 치료를 위해 지시된 안과용 조성물에 전형적으로 사용되는 것보다 더 낮을 수 있다는 점에서 추가로 유리하다. 예를 들어, 겔 제제에 용해될 수 있는 0.25% PVP-I 및 0.25% 내지 1.0% 프레드니솔론을 포함한 겔 제제는, 더 높은 농도의 스테로이드 및 더 높은 농도의 포비돈-아이오딘을 포함하는 다른 코르티코스테로이드 조성물보다 비교적 더 긴, 장기간 동안, 실온에서 매우 안정적이다. 비록 임의의 특정한 이론에 결부되어 있지 않긴 하지만, DMSO를 포함하는 겔 제제는 (1) 겔 제제 중의 무염 스테로이드 성분의 용해도를 증가시키거나, (2) 스테로이드와 포비돈-아이오딘 간의 반응을 방지하거나 줄여서 둘 다의 성분의 안정성, 특별히 실온에서의 조성물의 안정성이 증가되도록 하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 겔 조성물은 유리하게는, 심지어 낮은 농도에서도 HDPE 또는 LDPE 용기에 보관할 수 있다.

본 발명의 조성물 중 DMSO는 본 발명의 겔 조성물의 일부로서 투여될 때 안구 표면 상에 어떠한 공지된 독성도 갖지 않는다.

게다가, 본 발명의 조성물의 겔 제제는 안구 조직 또는 눈 주위의 조직에 비-자극성이다.

게다가, 저용량 PVP-I (즉, 약 0.25% w/w) 및 스테로이드 조합물은 안정성을 보존하기 위해 상당히 더 산성 (2-3.4의 pH 범위) 조건을 필요로 하는 저용량 PVP-I의 상응하는 수성 제제보다 비교적 더 중성 pH (약 3.5-6)에서 안정적이다.

본 발명은 a) 포비돈 아이오딘인 소독제; b) 하나의 비제한적 예에서는 프레드니솔론 및/또는 스테로이드 항염증제의 염 형태이며, 하나의 비제한적 예에서는 프레드니솔론 아세테이트인, 스테로이드 항염증제의 비이온성 형태, 및 c) 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 조합물을 이용한다. 이러한 이전에 공지되지 않은 조합물은 눈 주위의 눈꺼풀, 피부 또는 조직, 및 안구 또는 각막 조직의 모낭충 감염 및 박테리아 감염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 눈의 염증 또는 감염의 치료를 위한 유효 치료 용량의 의약을 눈에 유리하게 전달할 수 있다. 특히, 본 발명은 바이러스성 또는 박테리아성 결막염, 안검염, 또는 감염성 각막 궤양의 치료에 유용할 수 있는, DMSO 중 포비돈-아이오딘 및 코르티코스테로이드를 포함하는 겔 조성물을 포함한다.

한 실시양태에서, 0.01% 내지 10%, 또는 0.1%-5%, 또는 0.15%-0.75%, 또는 0.25%-0.60%의 농도의 포비돈-아이오딘, 및 프레드니솔론 또는 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 스테로이드, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 그의 염 또는 에스테르를 포함하는, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적인, 눈에 국소 투여하기에 적합한 안과용 겔 조성물이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 포비돈-아이오딘은 0.1 중량% 내지 2.5 중량%이다. 한 실시양태에서, 포비돈-아이오딘은 0.5 중량% 내지 2 중량%이다. 한 실시양태에서, 포비돈-아이오딘과 스테로이드의 총 중량은 용액 중 0.1% 내지 4.5%이다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 0.01 내지 2%의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 0.05 내지 1%의 농도로 존재한다. 제제의 바람직한 실시양태는 30% 초과의 DMSO; 0.25%의 포비돈-아이오딘; 및 1.0%의 프레드니솔론 또는 그의 염 또는 에스테르; 0.50%의 디플루프레드네이트, 또는 그의 염 또는 에스테르; 및 0.5% 로테프레드놀 또는 그의 염 또는 에스테르로부터 선택된 코르티코스테로이드; 조성물의 나머지를 구성하는, 임의적인 공-용매, 및 겔화제를 포함하는 겔 조성물일 수 있다.

한 실시양태에서, 0.01% 내지 10%의 농도의 포비돈-아이오딘, 및 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드를 포함하며, 여기서 스테로이드가 0.05 내지 1%의 농도로 존재하는 것인 제약 조성물이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, PVP-I는 약 0.25%의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 약 1.0%, 약 0.50%, 약 0.25%, 0.1%, 약 0.05% 및 약 0.005%로 이루어진 군으로부터 선택된 농도로 존재한다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은, 유리하게는, 본 발명의 조성물이 눈 주위의 피부 및 안구 표면에 비-작열성 및 비-자극성이기 때문에, 국소 마취제가 없는 조성물을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은 항균 보존제가 추가로 없다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은 공-용매, 계면활성제, 유화제 또는 습윤제를 임의로 추가로 포함한다. 공-용매, 계면활성제, 유화제 또는 습윤제를 포함하는 한 실시양태에서, 상기 작용제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 플루로닉 F-68, 플루로닉 F-84, 플루로닉 P-103, 시클로덱스트린, 틸록사폴 등, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 공-용매, 계면활성제, 유화제 또는 습윤제를 포함하는 한 실시양태에서, 상기 작용제는 상기 조성물 중 약 0.01 중량% 내지 2 중량%의 농도로 제공될 수 있다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은 증점제, 또는 겔화제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 증점제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 또는 셀룰로스 겔화제 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스 등, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 증점제는 상기 용액 중 약 0.01 중량% 내지 5 중량%의 농도로 존재한다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 겔, 또는 제어 방출/지속 방출 비히클의 형태이다.

한 실시양태에서, 본원에 포괄된 조성물을 사용하여 예방에 의해 치료 또는 예방되는 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균 및 아메바로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 측면에서, 박테리아는 미코박테리아이다.

한 실시양태에서, 본원에 포괄된 안과용 조성물을 사용하여 치료되는 장애는 바이러스성 또는 박테리아성 결막염, 안검염, 각막 찰과상, 각막 궤양, 궤양성 감염성 각막염, 상피 각막염, 간질 각막염 및 헤르페스바이러스-관련 각막염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은 각막 찰과상 또는 안과 수술 후 감염의 예방에 사용된다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은,

0.1 내지 1% (w/w)의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘;

0.05 내지 2% (w/w)의 스테로이드;

30% 초과의 DMSO; 및

0.1 내지 5.0% (w/w)의 히드록시에틸셀룰로스를 포함하며;

여기서 스테로이드가 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은,

0.25% (w/w)의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘;

0.05 내지 1% (w/w)의 스테로이드;

30% 초과의 DMSO; 및

0.1 내지 5.0% (w/w)의 히드록시에틸셀룰로스를 포함하며;

한 실시양태에서, 안과용 조성물은,

0.25% (w/w)의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘;

1% (w/w)의 프레드니솔론 또는 그의 염 또는 에스테르;

30% 초과의 DMSO; 및

0.1 내지 5.0% (w/w)의 히드록시에틸셀룰로스를 포함한다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은,

0.25% (w/w)의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘;

0.05% (w/w)의 디플루프레드네이트 또는 그의 염 또는 에스테르;

30% 초과의 DMSO; 및

0.1 내지 5.0% (w/w)의 히드록시에틸셀룰로스를 포함한다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은,

0.25% (w/w)의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘;

0.50% (w/w)의 로테프레드놀 또는 그의 염 또는 에스테르;

30% 초과의 DMSO; 및

0.1 내지 5.0% (w/w)의 히드록시에틸셀룰로스를 포함한다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은 1개월의 기간 후 그의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘의 95% 및 그의 스테로이드의 95%를 보유한다. 한 실시양태에서, 안과용 조성물은 3개월의 기간 후 그의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘의 90% 및 그의 스테로이드의 90%를 보유한다. 한 실시양태에서, 안과용 조성물은 1개월의 기간 후 그의 폴리비닐피롤리돈-아이오딘의 90% 및 그의 스테로이드의 90%를 보유한다.

한 실시양태에서, 폴리비닐피롤리돈-아이오딘 (PVP-I) 및 적어도 1종의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 89%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 90%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 91%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 92%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 93%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 94%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 94%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 95%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 96%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 97%, 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 98%, 또는 1개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 99%를 보유한다.

한 실시양태에서, 폴리비닐피롤리돈-아이오딘 (PVP-I) 및 적어도 1종의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 89%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 90%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 91%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 92%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 93%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 94%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 94%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 95%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 96%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 97%, 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 98%, 또는 3개월의 기간 후 그의 PVP-I의 약 99%를 보유한다.

한 실시양태에서, PVP-I 및 적어도 1종의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 89%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 90%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 91%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 92%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 93%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 94%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 94%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 95%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 96%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 97%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 98%, 또는 1개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 99%를 보유한다.

한 실시양태에서, PVP-I 및 적어도 1종의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 89%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 90%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 91%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 92%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 93%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 94%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 94%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 95%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 96%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 97%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 98%, 또는 3개월의 기간 후 그의 적어도 1종의 스테로이드의 약 99%를 보유한다.

한 실시양태에서, 안과용 조성물은 균질한 겔이고 활성 성분, 즉 포비돈-아이오딘 및 스테로이드가 조성물에 용해되어 있고 수중유 분산액이 아니다.

한 실시양태에서, 본원에 포괄된 1회 이상의 용량의 안과용 조성물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 눈 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 예방은 각막 찰과상 또는 안과 수술 후 감염의 예방이다. 한 실시양태에서, 눈 장애는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염, 바이러스성 또는 박테리아성 결막염, 안검염, 각막 찰과상, 각막 궤양, 궤양성 감염성 각막염, 상피 각막염, 간질 각막염 및 헤르페스바이러스-관련 각막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균 또는 아메바이다. 한 실시양태에서, 박테리아는 미코박테리아이다.

한 실시양태에서, 치료 방법에서, 포비돈-아이오딘과 스테로이드의 합계는 용량당 0.001 mg 내지 5 mg이다. 한 실시양태에서, 치료 방법에서, 각각의 용량은 10 마이크로리터 내지 200 마이크로리터이다. 한 실시양태에서, 치료 방법에서, 각각의 용량은 50 마이크로리터 내지 80 마이크로리터이다. 한 실시양태에서, 치료 방법에서, 투여 단계는 본원에 포괄된 조성물을 눈에 1일 1 내지 4회 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료 방법에서, 투여 단계는 본원에 포괄된 조성물을 눈에 1일 1 내지 24회 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료 방법에서, 방법은 투여 단계 전에 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 상기 조성물을 보관하는 것을 포함한다.

본 발명은 무수 침투 증진제, 예를 들어, DMSO, 및 아이오도퍼(iodophor), 바람직하게는 포비돈-아이오딘 (PVP-I), 및 스테로이드를 혼입한다. 본 발명은 놀랍게도 눈 또는 눈 주위의 조직에 이환되는 병태, 예컨대 바이러스성 또는 박테리아성 결막염, 안검염, 및 감염성 각막 궤양, 모낭충 감염 및 눈 또는 눈꺼풀 주위의 피부의 감염의 치료에 유용하다.

유용한 제약 제제를 야기하는 제제의 구체적이나 비제한적 예는 DMSO에 용해되고, 겔화제를 사용하여 제제제화된, 고체 PVP-I 및 스테로이드, 예를 들어, 코르티코스테로이드로 이루어져 실온에서 높은 정도의 안정성을 갖는 겔 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, DMSO를 PVP-I의 수용액에 첨가할 수 있다. 한 실시예에서, DMSO는 10%-99%의 범위로 물과 공-용매로서 존재할 수 있다. 이러한 제제의 한 실시양태는 다양한 부형제 예컨대 염화나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 인산수소이나트륨 무수물 및 물, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타의 것들을 포함할 수 있을 것이다.

본원에 제시된 백분율은, 달리 표시되지 않는 한, 전체 조성물 중 특정된 성분에 대한 중량/중량 (w/w)이다. 예를 들어, 0.25% PVP-I 및 45% DMSO를 포함하는 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.25 중량% PVP-I를 갖는다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 15% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.05% 내지 12.5% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.05% 내지 10.0% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 10.0% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 5.0% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.25% 내지 9.0% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.2% 내지 2.5% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.5% 내지 7.5% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.5% 내지 1.0% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.75% 내지 5.0%, 또한 또 다른 실시양태에서, 1.0% 내지 4.0% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.3% 내지 약 1.0%, 및 약 0.4% 내지 약 0.75% 범위의 포비돈-아이오딘을 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 15% 범위의 포비돈-아이오딘, 또는 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.05% 내지 12.5% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.05% 내지 10.0% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 10.0% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.1% 내지 5.0% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.25% 내지 9.0% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.2% 내지 2.5% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.5% 내지 7.5% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.5% 내지 1.0% 범위의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.75% 내지 5.0%, 또한 또 다른 실시양태에서, 1.0% 내지 4.0% 범위의 PVP-I를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.3% 내지 약 1.0%, 및 약 0.4% 내지 약 0.75% 범위의 PVP-I를 포함한다.

본원에 개시된 조성물은 1종 이상의 스테로이드를 포함한다. 스테로이드는 덱사메타손, 덱사메타손 알콜, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오로메탈론 아세테이트, 플루오르메탈론 아세테이트, 플루오로메탈론 알콜, 로토프레드놀 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 로독스아미드 트로메타민, 및 그의 임의의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 약 0.001% 내지 약 10%의 수준으로 조성물에 존재한다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 또는 2.0%의 수준으로 조성물 또는 제제에 존재한다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%의 수준으로 조성물 또는 제제에 존재한다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 약 0.001% 이하, 약 0.002% 이하, 약 0.003% 이하, 약 0.004% 이하, 약 0.005% 이하, 약 0.006% 이하, 약 0.007% 이하, 약 0.008% 이하, 약 0.009% 이하, 약 0.01% 이하, 약 0.02% 이하, 약 0.03% 이하, 약 0.04% 이하, 약 0.05% 이하, 약 0.06% 이하, 약 0.07% 이하, 약 0.08% 이하, 약 0.09% 이하, 약 0.1% 이하, 약 0.2% 이하, 약 0.3% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.7% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.9% 이하, 약 1.0% 이하, 약 1.1% 이하, 약 1.2% 이하, 약 1.3% 이하, 약 1.4% 이하, 약 1.5% 이하, 약 1.6% 이하, 약 1.7% 이하, 약 1.8% 이하, 약 1.9% 이하, 또는 약 2.0% 이하의 수준으로 조성물 또는 제제에 존재한다. 한 실시양태에서, 스테로이드는 약 0.001% 이상, 약 0.002% 이상, 약 0.003% 이상, 약 0.004% 이상, 약 0.005% 이상, 약 0.006% 이상, 약 0.007% 이상, 약 0.008% 이상, 약 0.009% 이상, 약 0.01% 이상, 약 0.02% 이상, 약 0.03% 이상, 약 0.04% 이상, 약 0.05% 이상, 약 0.06% 이상, 약 0.07% 이상, 약 0.08% 이상, 약 0.09% 이상, 약 0.1% 이상, 약 0.2% 이상, 약 0.3% 이상, 약 0.4% 이상, 약 0.5% 이상, 약 0.6% 이상, 약 0.7% 이상, 약 0.8% 이상, 약 0.9% 이상, 약 1.0% 이상, 약 1.1% 이상, 약 1.2% 이상, 약 1.3% 이상, 약 1.4% 이상, 약 1.5% 이상, 약 1.6% 이상, 약 1.7% 이상, 약 1.8% 이상, 약 1.9% 이상, 또는 약 2.0% 이상의 수준으로 조성물 또는 제제에 존재한다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.1% 이하, 약 0.5% 이하, 약 1% 이하, 약 2% 이하, 약 3% 이하, 약 4% 이하, 약 5% 이하, 약 6% 이하, 약 7% 이하, 약 8% 이하, 약 9% 이하 또는 약 10% 이하의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 이상, 약 0.05% 이상, 약 0.075% 이상, 약 0.1% 이상, 약 0.2% 이상, 약 0.3% 이상, 약 0.4% 이상, 약 0.5% 이상, 약 0.6% 이상, 약 0.7% 이상, 약 0.8% 이상, 약 0.9% 이상, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 6% 이상, 약 7% 이상, 약 8% 이상, 약 9% 이상 또는 약 10% 이상의 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 6.0%, 7.0%, 8.0%, 9.0% 또는 10.0%의 PVP-I를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 DMSO 및 PVP-I를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO 및 PVP-I로 본질적으로 이루어진다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO 및 PVP-I로 이루어진다. 한 실시양태에서, 조성물은 무수이다. 한 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 무수이다. 한 실시양태에서, 조성물은 측정 가능한 양의 물을 포함한다.

한 실시양태에서, 무수 DMSO가 조성물 중에 사용된다. 한 실시양태에서, 실질적으로 무수인 DMSO가 조성물 중에 사용된다. DMSO는 상이한 등급으로 제조 및/또는 수득될 수 있으며, 상이한 등급의 DMSO 제제 사이에 변수 중 하나는 물 함량인 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예로서, DMSO는 완전히 무수일 수 있거나 (본원에서 또한 단순히 "무수"라고도 지칭됨), 실질적으로 무수일 수 있거나, 측정가능한 정도로 물을 함유할 수 있다. DMSO 제제 중의 측정가능한 물의 양은 이러한 측정을 실시하는데 사용되는 기기 및 기술의 한계에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 한 실시양태에서, 완전히 무수는 아닌 DMSO는 실질적으로 무수일 수 있으며, 검출감도 수준 미만의 수준으로 물을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 완전히 무수는 아닌 DMSO는 물을 함유할 수 있으며, 여기서 물 함량은 약 적어도 0.01%, 약 적어도 0.02%, 약 적어도 0.03%, 약 적어도 0.04%, 약 적어도 0.05%, 약 적어도 0.06%, 약 적어도 0.07%, 약 적어도 0.08%, 약 적어도 0.09%, 약 적어도 0.1%, 약 적어도 0.2%, 약 적어도 0.3%, 약 적어도 0.4%, 약 적어도 0.5%, 약 적어도 0.6%, 약 적어도 0.7%, 약 적어도 0.8%, 약 적어도 0.9%, 약 적어도 1.0%, 약 적어도 1.5%, 약 적어도 2.0%, 약 적어도 2.5%, 약 적어도 5%, 약 적어도 7.5%, 약 적어도 10%, 약 적어도 12.5%, 또는 그 초과이다. 한 실시양태에서, 완전히 무수는 아닌 DMSO는 물을 함유할 수 있으며, 여기서 물 함량은 약 0.01% 미만, 약 0.02% 미만, 약 0.03% 미만, 약 0.04% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.06% 미만, 약 0.07% 미만, 약 0.08% 미만, 약 0.09% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.9% 미만, 약 1.0% 미만, 약 1.5% 미만, 약 2.0% 미만, 약 2.5% 미만, 약 5% 미만, 약 7.5% 미만, 약 10% 미만, 약 12.5%, 또는 그 초과이다. DMSO는 물 이외에, 1종 이상의 다른 불순물을 함유할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

한 실시양태에서, 조성물은 포비돈-아이오딘, 침투제를 포함하며, 물을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 무수 아이오도퍼 및/또는 무수 침투제를 포함하며, 물을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, DMSO를 포함하며, 물을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 포비돈-아이오딘 및 침투제를 포함하며, 물을 추가로 포함하고, 여기서 물 함량은 약 적어도 0.01%, 약 적어도 0.02%, 약 적어도 0.03%, 약 적어도 0.04%, 약 적어도 0.05%, 약 적어도 0.06%, 약 적어도 0.07%, 약 적어도 0.08%, 약 적어도 0.09%, 약 적어도 0.1%, 약 적어도 0.2%, 약 적어도 0.3%, 약 적어도 0.4%, 약 적어도 0.5%, 약 적어도 0.6%, 약 적어도 0.7%, 약 적어도 0.8%, 약 적어도 0.9%, 약 적어도 1.0%, 약 적어도 1.5%, 약 적어도 2.0%, 약 적어도 2.5%, 약 적어도 5%, 약 적어도 7.5%, 약 적어도 10%, 약 적어도 12.5%, 또는 그 초과이다. 한 실시양태에서, 조성물은 포비돈-아이오딘 및 침투제를 포함하며, 물을 추가로 포함하며, 여기서 물 함량은 약 0.01% 미만, 약 0.02% 미만, 약 0.03% 미만, 약 0.04% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.06% 미만, 약 0.07% 미만, 약 0.08% 미만, 약 0.09% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.9% 미만, 약 1.0% 미만, 약 1.5% 미만, 약 2.0% 미만, 약 2.5% 미만, 약 5% 미만, 약 7.5% 미만, 약 10% 미만, 약 12.5%, 또는 그 초과이다. 한 실시양태에서, 조성물은 포비돈-아이오딘 및 침투제를 포함하며, 물을 추가로 포함하며, 여기서 물 함량은 약 0.01% 내지 약 12.5%, 약 0.02% 내지 약 10.0%, 약 0.03% 내지 약 7.5%, 약 0.04% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 2.5%, 약 0.06% 내지 약 2%, 약 0.07% 내지 약 1.5%, 약 0.08% 내지 약 1%, 약 0.09% 내지 약 0.9%, 약 0.1% 내지 약 0.8%, 또는 약 0.2% 내지 약 0.7%이다. 한 측면에서, 물은 조성물의 성분으로부터 유래될 수 있다. 또 다른 측면에서, 물은 조성물에 특별히 첨가될 수 있다.

한 실시양태에서, 조성물은 미국 약전 위원회 (USP) 등급 DMSO, 활성 제약 성분 (API) 등급 DMSO, 분석 등급 DMSO 및 미국 화학 학회 (ACS) 분광광도측정 등급 DMSO 중 적어도 1종을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 무수 기준으로 결정된 >99.9% 및 KF 적정에 의해 <0.1% 물을 갖는 DMSO를 포함한다.

상기 제시된 바와 같이, 조성물 중의 DMSO의 퍼센트 양은, 달리 표시되지 않는 한, 조성물의 1종 이상의 다른 성분에 대한 중량-대-중량 (w/w) 비로 기재된다. 한 실시양태에서, 중량 퍼센트 DMSO는 PVP-I의 첨가 후의 나머지 중량 퍼센트이다. 비제한적 예로서, 조성물은 1 중량 퍼센트 (1%) PVP-I 및 99 중량 퍼센트 (99%) DMSO를 포함할 수 있다. 상기 예에서, 조성물의 DMSO 성분은 완전히 무수일 수 있거나, 실질적으로 무수일 수 있거나, 측정가능한 정도로 물을 함유할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 한 실시양태에서, 중량 퍼센트 DMSO는 PVP-I 및 임의의 다른 성분 (예를 들어, 공-용매, 물, 추가의 활성 성분 등)의 첨가 후의 나머지 중량 퍼센트이다. 한 실시양태에서, 중량 퍼센트 DMSO는 아이오도퍼 및, 존재할 경우에, 다른 성분의 첨가 후의 나머지 중량 퍼센트이다. 한 실시양태에서, 조성물 중의 중량 퍼센트 침투제는 아이오도퍼 및, 존재할 경우에, 다른 성분의 첨가 후의 나머지 중량 퍼센트이다.

한 실시양태에서, 조성물은 50% 내지 99.99% 범위의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 1% 내지 99.99% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 5% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 10% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 15% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 20% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 25% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 30% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 35% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 40% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 44% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 45% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 50% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 55% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 60% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 65% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 70% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 75% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 80% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 85% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 90% 내지 99.9%, 또한 또 다른 실시양태에서, 95% 내지 99.9% 범위의 DMSO를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 약 25%, 약 25.5%, 약 26%, 약 26.5%, 약 27%, 약 27.5%, 약 28%, 약 28.5%, 약 29%, 약 29.5%, 약 30%, 약 30.5%, 약 31%, 약 31.5%, 약 32%, 약 32.5%, 약 33%, 약 33.5%, 약 34%, 약 34.5%, 약 35%, 약 35.5%, 약 36%, 약 36.5%, 약 37%, 약 37.5%, 약 38%, 약 38.5%, 약 39%, 약 39.5%, 약 40%, 약 40.5%, 약 41%, 약 41.5%, 약 42%, 약 42.5%, 약 43%, 약 43.5%, 약 44%, 약 44.5%, 약 45%, 약 45.5%, 약 46%, 약 46.5%, 약 47%, 약 47.5%, 약 48%, 약 48.5%, 약 49%, 약 49.5%, 약 50%, 약 50.5%, 약 51%, 약 51.5%, 약 52%, 약 52.5%, 약 53%, 약 53.5%, 약 54%, 약 54.5%, 약 55%, 약 55.5%, 약 56%, 약 56.5%, 약 57%, 약 57.5%, 약 58%, 약 58.5%, 약 59%, 약 59.5%, 약 60%, 약 60.5%, 약 61%, 약 61.5%, 약 62%, 약 62.5%, 약 63%, 약 63.5%, 약 64%, 약 64.5%, 약 65%, 약 65.5%, 약 66%, 약 66.5%, 약 67%, 약 67.5%, 약 68%, 약 68.5%, 약 69%, 약 69.5%, 약 70%, 약 70.5%, 약 71%, 약 71.5%, 약 72%, 약 72.5%, 약 73%, 약 73.5%, 약 74%, 약 74.5%, 약 75%, 약 75.5%, 약 76%, 약 76.5%, 약 77%, 약 77.5%, 약 78%, 약 78.5%, 약 79%, 약 79.5%, 약 80%, 약 80.5%, 약 81%, 약 81.5%, 약 82%, 약 82.5%, 약 83%, 약 83.5%, 약 84%, 약 84.5%, 약 85%, 약 85.5%, 약 86%, 약 86.5%, 약 87%, 약 87.5%, 약 88%, 약 88.5%, 약 89%, 약 89.5%, 약 90%, 약 90.5%, 약 91%, 약 91.5%, 약 92%, 약 92.5%, 약 93%, 약 93.5%, 약 94%, 약 94.5%, 약 95%, 약 95.5%, 약 96%, 약 96.5%, 약 97%, 약 97.5%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 약 99.9%, 또는 선행 양으로부터 결정 가능한 임의의 범위 (예를 들어, 약 1% 내지 약 45.5% 또는 약 30.0% 내지 약 49.0%)의 중량 퍼센트의 DMSO를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 30%-50%; 약 31%-50%; 약 32%-50%; 약 33%-50%; 약 34%-50%; 약 35%-5-%; 약 36%-50%; 약 37%-50%, 약 38%-50%; 약 39%-50%; 약 40% 내지 약 50%, 약 41% 내지 약 50%, 약 42% 내지 약 50%, 약 43% 내지 약 50%, 약 44% 내지 약 50%, 약 45% 내지 약 50%, 약 46% 내지 약 50%, 약 47% 내지 약 50%, 약 48% 내지 약 50%, 약 49% 내지 약 50%, 40% 내지 약 49%, 약 41% 내지 약 49%, 약 42% 내지 약 49%, 약 43% 내지 약 49%, 약 44% 내지 약 49%, 약 45% 내지 약 49%, 약 46% 내지 약 49%, 약 47% 내지 약 49%, 약 48% 내지 약 49%, 약 40% 내지 약 48%, 약 41% 내지 약 48%, 약 42% 내지 약 48%, 약 43% 내지 약 48%, 약 44% 내지 약 48%, 약 45% 내지 약 48%, 약 46% 내지 약 48%, 약 47% 내지 약 48%, 40% 내지 약 47%, 약 41% 내지 약 47%, 약 42% 내지 약 47%, 약 43% 내지 약 47%, 약 44% 내지 약 47%, 약 45% 내지 약 47%, 약 46% 내지 약 47%, 40% 내지 약 46%, 약 41% 내지 약 46%, 약 42% 내지 약 46%, 약 43% 내지 약 46%, 약 44% 내지 약 46%, 약 45% 내지 약 46%, 40% 내지 약 45%, 약 41% 내지 약 45%, 약 42% 내지 약 45%, 약 43% 내지 약 45%, 약 44% 내지 약 45%, 40% 내지 약 44%, 약 41% 내지 약 44%, 약 42% 내지 약 44%, 약 43% 내지 약 44%, 40% 내지 약 43%, 약 41% 내지 약 43%, 약 42% 내지 약 43%, 약 40% 내지 약 42%, 약 41% 내지 약 42%, 또는 약 40% 내지 약 41%의 중량 퍼센트의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 30% 내지 약 50% 또는 약 35% 내지 약 49%, 또는 약 40% 내지 약 48%, 또는 약 41% 내지 약 45%, 또는 약 44%의 중량 퍼센트의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 중량 퍼센트로 65%까지의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 중량 퍼센트로 60%까지의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 중량 퍼센트로 55%까지의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 중량 퍼센트로 50%까지의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 중량 퍼센트로 49%까지의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 중량 퍼센트로 45%까지의 DMSO를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 중량 퍼센트로 44%까지의 DMSO를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하나, 임의의 추가의 용매 (예를 들어, 공-용매) 또는 침투제를 포함하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 99.99% 범위의 DMSO를 포함하며, 0.01% 내지 약 99.99% 범위의 적어도 1종의 공-용매를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며, 약 0.1% 내지 약 50% 범위의 적어도 1종의 공-용매를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며, 약 5% 내지 약 50% 범위의 적어도 1종의 공-용매를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며, 약 10% 내지 약 99% 범위의 적어도 1종의 공-용매를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며, 약 20% 내지 약 95% 범위의 적어도 1종의 공-용매를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 및 약 80% 내지 약 95% 범위의 적어도 1종의 공-용매를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 물은 공-용매이다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO, 물 및 적어도 1종의 추가의 공-용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO, 물 및 적어도 2종의 추가의 공-용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 무수이며 DMSO 및 적어도 1종의 추가의 공-용매를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 1% 내지 99.99% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 5% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 10% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 20% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 30% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 40% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 50% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 60% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 70% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 80% 내지 99.9%, 또한 또 다른 실시양태에서, 90% 내지 99.9% 범위의 공-용매를 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 공-용매를 약 1%로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 공-용매를 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%로 포함한다.

공-용매의 예는 물, 알콜, 실리콘, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 바셀린, 히드록시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 공-용매는 프로필렌 글리콜이다. 또 다른 실시양태에서, 공용매는 폴리프로필렌 글리콜이다.

한 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 99.99% 범위의 DMSO를 포함하며 0.01% 내지 약 99.99% 범위의 적어도 1종의 침투제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며 약 0.1% 내지 약 50% 범위의 적어도 1종의 침투제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며 약 5% 내지 약 50% 범위의 적어도 1종의 침투제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하며 약 10% 내지 약 99% 범위의 적어도 1종의 침투제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DMSO, 적어도 1종의 공-용매, 및 적어도 1종의 침투제를 포함한다. 한 실시양태에서, 공-용매는 또한 침투제이다.

한 실시양태에서, 가능한 경우에, 조성물은 화합물의 제약상 허용되는 염을 조성물 중에 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 산 부가염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 염기 부가염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 제약상 허용되는 염 또는 복합체는 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하며, 나타내더라도 최소한의 목적하지 않는 독성학적 효과를 나타내는 염 또는 복합체 (예를 들어, 용매화물, 다형체)를 지칭한다.

다양한 실시양태에서, 본원에 포괄된 조성물은 제약상 허용되는 부형제 예컨대 보호제, 흡착제, 완화제, 피부 연화제, 보존제, 항산화제, 보습제, 완충제, 가용화제, 피부-침투제, 및 계면활성제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본원에 참조로 포함된 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)]에 열거된 것들을 포함한다.

보호제 및 흡착제는 살포제(dusting powders), 스테아르산아연, 콜로디온, 디메티콘, 실리콘, 탄산아연, 알로에 베라 겔 및 기타 알로에 제품, 비타민 E 오일, 알란토인, 글리세린, 바셀린, 및 산화아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

완화제는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 알콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

피부 연화제는 동물성 및 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알콜, 명반, 알루미늄 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

보존제는 이산화염소, 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리미드, 데쿠알리늄 클로라이드, 및 세틸피리디늄 클로라이드; 수은함유제, 예컨대 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 및 티메로살; 알콜성 작용제, 예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 및 벤질 알콜; 항박테리아성 에스테르, 예를 들어, 파라히드록시벤조산의 에스테르; 및 기타의 항균제 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리믹신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 추가의 보존제가 없다.

적합한 항산화제는 아스코르브산 및 그의 에스테르, 중아황산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 토코페롤, 및 킬레이트화제 예컨대 EDTA 및 시트르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 추가의 항산화제가 없다.

적합한 보습제는 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아, 및 프로필렌 글리콜를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 가용화제는 4급 염화암모늄, 시클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴, 폴리소르베이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 피부-침투제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸술폭시드, 지방산 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트); 및 N-메틸피롤리돈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, DMSO, 스테로이드, 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.25% PVP-I, 44% DMSO, 겔화제로서 1.75% HEC, 및 공용매로서 10% 프로필렌 글리콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 무수이다. 한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, DMSO, 히드록시메틸셀룰로스, 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.1%-1.0% PVP-I, 약 40%-45% DMSO, 및 10-33% 프로필렌 글리콜 및 적어도 1종의 추가의 불활성 성분을 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 0.1-3% PVP-I, 40-49% DMSO, 8-15% 알콜, 18-25% 프로필렌 글리콜, 0-2% 겔화제, 및 0-3% 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 비양성자성 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.15-3% PVP-I, 30-50% DMSO, 10-35% 프로필렌 글리콜, 0-2% 겔화제, 및 0-3% 물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 비양성자성 용매를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 DMSO 40-50% (w/w), 0.25%-5% PVP-I (w/w) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 히드록시메틸 셀룰로스 또는 히드록시에틸 셀룰로스를 포함한다. 셀룰로스 겔화제의 바람직한 농도는 약 1% 내지 3%, 보다 바람직하게는 약 1.5% 내지 2.5%, 가장 바람직하게는 약 1.75%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 겔화제는 약 0.5% 내지 3.0%, 약 1.0 내지 2.5%, 약 1.25 내지 2.25%, 약 1.5-2.0%, 또는 약 1.7 내지 1.8%로 제공될 수 있다. 겔화제의 바람직한 양은 총 조성물의 1.75%일 수 있다. 바람직한 겔화제는 셀룰로스 겔화제이다. 보다 바람직한 겔화제는 히드록시에틸셀룰로스 (HEC)이다.

한 실시양태에서, 조성물은 용액; 반-고체, 예를 들어, 겔, 현탁액, 연고 또는 크림; 팅크제; 발포제; 에어로졸 또는 또 다른 일반적인 제약 투여 형태이다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.25% PVP-I/44% DMSO 용액이다. 한 실시양태에서, 조성물은 1% PVP-I/45% DMSO 용액이다. 한 실시양태에서, 조성물은 1.5% PVP-I/46% DMSO 용액이다. 한 실시양태에서, 조성물은 2.5% PVP-I/43% DMSO 용액이다. 한 실시양태에서, 조성물은 1% PVP-I/99% DMSO 용액이다. 한 실시양태에서, 조성물은 2% PVP-I/65% DMSO 용액이다. 한 실시양태에서, 조성물은 2% PVP-I/65% DMSO/10-25% 프로필렌 글리콜 용액이다.

안정성

A. 이용 가능한 아이오딘 잔존으로서 측정됨

한 실시양태에서, 제제는 적어도 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 실온 25℃에서 안정적일 수 있다. 안정성은 이용 가능한 아이오딘을 결정하기 위한 티오황산나트륨 적정에 의해 측정된 최종 PVP-I 농도가 표지된 농도의 적어도 90%인 경우로서 정의된다 (예를 들어 표지가 0.2% 이용 가능한 아이오딘을 제공하는 2% PVP-I인 경우, 따라서 90%는 0.18 원소 아이오딘일 것이다). 또 다른 실시양태에서, 이용 가능한 아이오딘을 결정하기 위한 티오황산나트륨 적정에 의해 결정된 바와 같은 안정성은 25℃에서 보관 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서 적어도 80%이다.

한 실시양태에서, 제제는 적어도 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 실온 2-8℃에서 안정적일 수 있다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 표지된 농도의 적어도 90%인 경우로서 정의된다 (예를 들어 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는 2% PVP-I인 경우, 따라서 90%는 0.18 원소 아이오딘일 것이다). 또 다른 실시양태에서, 이용 가능한 아이오딘을 결정하기 위한 티오황산나트륨 적정에 의해 결정된 바와 같은 안정성은 2-8℃에서 보관 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서 적어도 80%이다.

한 실시양태에서, 제제는 적어도 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 실온 -10 내지 -25℃에서 안정적일 수 있다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 표지된 농도의 적어도 90%인 경우로서 정의된다 (예를 들어 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는 2% PVP-I인 경우, 따라서 90%는 0.18 원소 아이오딘일 것이다). 또 다른 실시양태에서, 이용 가능한 아이오딘을 결정하기 위한 티오황산나트륨 적정에 의해 결정된 바와 같은 안정성은 -10 내지 -25℃에서 보관 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서 적어도 80%이다.

한 실시양태에서, 제제는 적어도 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 실온 15-30℃에서 안정적일 수 있다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 표지된 농도의 적어도 90%인 경우로서 정의된다 (예를 들어 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는 2% PVP-I인 경우, 따라서 90%는 0.18 원소 아이오딘일 것이다). 또 다른 실시양태에서, 이용 가능한 아이오딘을 결정하기 위한 티오황산나트륨 적정에 의해 결정된 바와 같은 안정성은 15-30℃에서 보관 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서 적어도 80%이다.

한 실시양태에서, 제제는 적어도 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월 동안 실온 40℃에서 안정적일 수 있다. 안정성은 최종 PVP-I 농도가 표지된 농도의 적어도 90%인 경우로서 정의된다 (예를 들어 표지가 0.2% 아이오딘을 제공하는 2% PVP-I인 경우, 따라서 90%는 0.18 원소 아이오딘일 것이다). 또 다른 실시양태에서, 이용 가능한 아이오딘을 결정하기 위한 티오황산나트륨 적정에 의해 결정된 바와 같은 안정성은 40℃에서 보관 후 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 24개월에서 적어도 80%이다.

B. 퍼센트 스테로이드 잔존으로서 측정됨

한 실시양태에서, PVP-I / 스테로이드 겔 조합물의 안정성은 스테로이드 성분에 대한 SCF-MS를 검사하여 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월로부터의 기간 후에 스테로이드의 잔존 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 0.25% PVP-I, 44% DMSO 및 1.0% 프레드니솔론 아세테이트를 포함하는 겔의 SCF-MS는 적어도 2개월 후에 프레드니솔론 아세테이트의 99.1%가 제제 내에 잔존하고 PVP-I와 프레드니솔론 아세테이트 간에 어떠한 반응도 보이지 않음을 보여준다. 게다가, 프레드니솔론 아세테이트의 어떠한 아이오딘화도 없고, PVP-I - 프레드니솔론 아세테이트 복합체의 어떠한 검출 가능한 형성도 없다.

또 다른 실시양태에서, PVP-I / 스테로이드 겔 조합물의 안정성은 스테로이드 성분에 대한 SCF-MS를 검사하여 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월로부터의 기간 후에 스테로이드의 잔존 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 0.25% PVP-I, 44% DMSO 및 0.5% 프레드니솔론 아세테이트를 포함하는 겔의 SCF-MS는 적어도 2개월 후에 프레드니솔론 아세테이트의 평균 91%가 제제 내에 잔존하고 PVP-I와 프레드니솔론 아세테이트 간에 어떠한 반응도 보이지 않음을 보여준다. 게다가, 프레드니솔론 아세테이트의 어떠한 아이오딘화도 없고, PVP-I - 프레드니솔론 아세테이트 복합체의 어떠한 검출 가능한 형성도 없다.

또 다른 실시양태에서, PVP-I / 스테로이드 겔 조합물의 안정성은 스테로이드 성분에 대한 SCF-MS를 검사하여 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월로부터의 기간 후에 스테로이드의 잔존 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 0.25% PVP-I, 44% DMSO 및 0.5% 프레드니솔론을 포함하는 겔의 SCF-MS는 적어도 2개월 후에 프레드니솔론의 평균 93%가 제제 내에 잔존하고 PVP-I와 프레드니솔론 사이에 어떠한 반응도 보이지 않음을 보여준다. 게다가, 프레드니솔론의 어떠한 아이오딘화도 없고, PVP-I - 프레드니솔론 복합체의 어떠한 검출 가능한 형성도 없다.

프레드니솔론 및 프레드니솔론 아세테이트를 함유하는 히드록시에틸 셀룰로스 겔의 정량 분석

개요

DMSO, 포비돈 아이오딘, 및 스테로이드 (프레드니솔론 또는 프레드니솔론 아세테이트)를 함유하는 히드록시에틸 셀룰로스 겔의 19개 샘플을 실온, 대기압 및 주위 습도에서 적어도 2개월 보관 후 SFC/MS에 의해 분석하여, 겔 중의 스테로이드의 존재를 확인하고, 샘플 중의 스테로이드의 양을 정량화하고, PVP-I 성분과 스테로이드 성분 간에 임의의 반응이 일어났는지를 결정하였다. 프레드니솔론 또는 프레드니솔론 아세테이트의 존재는 각각의 스테로이드의 기준 샘플에 체류 시간 및 이온의 정확한 질량을 일치시킴으로써 확인되었다. 프레드니솔론 또는 프레드니솔론 아세테이트의 양은 알려진 농도의 표준 용액을 기준으로 한 보정 곡선으로부터 결정되었다. 스테로이드와 PVP-I 간의 반응의 존재 또는 부재는 2개월 후에 순수한 스테로이드 성분의 잔존을 정량화하고 SCF/MS에서 아이오딘화 스테로이드 생성물의 존재 또는 부재를 결정함으로써 결정되었다.

물질

시험 샘플을 하기 방식으로 제조하였다:

최종 조성물 100cc당 히드록시에틸셀룰로스 겔 제제 중 포비돈 아이오딘 0.25% - 프레드니솔론 0.5% - DMSO 44%

1. 0.25 gm의 포비돈 아이오딘, 0.5 gm의 프레드니솔론, 4 그램의 HEC 분말 (최종 조성물 100cc당)을 정량으로 나눈다.

2. 눈금 실린더에서 44 mL의 DMSO를 측정한다.

3. 적절한 크기의 용기에, 중량을 잰 포비돈-아이오딘 및 프레드니솔론을 넣는다.

4. 몇 방울의 폴리소르베이트 80을 상기 분말들에 서서히 첨가하고 걸쭉한 페이스트가 생성될 때까지 유리 교반 막대로 혼합한다. 성긴 페이스트가 생성될 때까지 한 번에 몇 방울을 계속 첨가한다.

5. 균일한 혼합물이 생성될 때까지 교반하면서 DMSO를 서서히 첨가한다. 나머지 DMSO를 혼합물에 붓고 유리 교반 막대로 교반한다. 기하학적 희석이 이 단계에서 매우 중요하다. DMSO를 너무 빨리 첨가하면 비-균질 혼합물을 결과할 것이다.

6. 순수한 물로 100 cc까지의 충분량.

7. 자기 스핀 막대 및 자기 교반기를 사용하여, 펀넬이 형성될 때까지 스피닝을 시작한다.

8. 목적하는 점조도가 달성될 때까지 HEC를 혼합물 내로 신속히 체질한다.

조성물 100cc당 히드록시에틸셀룰로스 겔 제제 중 포비돈 아이오딘 0.25% - 프레드니솔론 1.0% - DMSO 44%

1. 0.25 gm의 포비돈 아이오딘, 1.0 gm의 프레드니솔론, 4 그램의 HEC 분말 (최종 조성물 100cc당)을 정량으로 나눈다.

2. 눈금 실린더에서 44 mL의 DMSO를 측정한다.

6. 순수한 물로 100 cc까지의 충분량.

조성물 100cc당 히드록시에틸셀룰로스 겔 제제 중 포비돈 아이오딘 0.25% - 프레드니솔론 아세테이트 0.5% - DMSO 44%

1. 0.25 gm의 포비돈 아이오딘, 0.5 gm의 프레드니솔론 아세테이트, 4 그램의 HEC 분말 (최종 조성물 100cc당)을 정량으로 나눈다.

2. 눈금 실린더에서 44 mL의 DMSO를 측정한다.

3. 적절한 크기의 용기에, 중량을 잰 포비돈-아이오딘 및 프레드니솔론 아세테이트를 넣는다.

4. 균일한 혼합물이 생성될 때까지 교반하면서 DMSO를 서서히 첨가한다. 나머지 DMSO를 혼합물에 붓고 유리 교반 막대로 교반한다.

5. 순수한 물로 100 cc까지의 충분량.

6. 자기 스핀 막대 및 자기 교반기를 사용하여, 펀넬이 형성될 때까지 스피닝을 시작한다.

7. 목적하는 점조도가 달성될 때까지 HEC를 혼합물 내로 신속히 체질한다.

조성물 100cc당 히드록시에틸셀룰로스 겔 제제 중 포비돈 아이오딘 0.25% - 프레드니솔론 아세테이트 1.0% - DMSO 44%

1. 0.25 gm의 포비돈 아이오딘, 1.0 gm의 프레드니솔론 아세테이트, 4 그램의 HEC 분말 (최종 조성물 100cc당)을 정량으로 나눈다.

2. 눈금 실린더에서 44 mL의 DMSO를 측정한다.

5. 순수한 물로 100 cc까지의 충분량.

프레드니솔론 및 프레드니솔론 아세테이트 겔의 시험 샘플은 캡핑된 10-mL 시린지 내의 황색 내지 오렌지색 겔로서, 시험 실험실에 적어도 2개월 후에 도착하였다. 시험 샘플을 4℃에서 어두운 곳에서 최대 10일 동안 추가로 보관하고 정량 용액을 준비하기 전에 실온으로 가온시켰다. 프레드니솔론 (USP), 프레드니솔론 아세테이트 (USP에 추적 가능한 제약 표준), 및 덱사메타손 (USP) (내부 표준)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구매하였다. 히드록시에틸 셀룰로스 분말은 시그마-알드리치로부터 구매하였다. 히드록시에틸 셀룰로스 겔 (3% 수성)은 분말을 교반하면서 LC/MS 등급 물에 서서히 첨가함으로써 제조하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 점성의 균질한 약간 오렌지색의 겔을 수득하였다. 물, 메탄올, 이소프로판올, 및 아세트산 (모두 LC/MS 등급)을 피셔(Fisher)로부터 구매하였다. DMSO (분광광도측정 등급)를 피셔로부터 또한 구매하였다. 워터스(Waters) 트루뷰(TruView) LCMS 인증 바이알을 정량 검정에서 사용하였다.

SFC/MS 방법 및 피크 식별

스테로이드-기반 샘플 분석 방법은 극성 첨가제와 함께 주요 용리액으로서 초임계 이산화탄소 (scCO₂)를 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 시스템 상에서 개발되었다. 스테로이드 분리를 위한 SFC 방법이 보고되어 있다. 이들 및 관련 화합물에 대한 질량 분석법 조건이 또한 보고되어 있다. 이들 보고서를 지침으로서 사용하여, 하기 SFC/MS 방법을 개발하였다.

도 1. 내부 표준으로서 프레드니솔론 (6.6분)과 덱사메타손 (6.2분)에 대한 샘플 크로마토그램. (a) 240 nm에서의 UV 크로마토그램. (b) 총 이온 질량 크로마토그램 (100-600 m/z). (c) 361.2 m/z에서 프레드니솔론에 대한 질량 크로마토그램. (d) 393.2 m/z에서 덱사메타손에 대한 질량 크로마토그램.

도 1 및 도 2에서 볼 수 있듯이, 질량 크로마토그램에서 프레드니솔론 및 프레드니솔론 아세테이트의 체류 시간은 각각 6.6분 및 2.6분이며, 이는 프레드니솔론 및 프레드니솔론 아세테이트의 기준 샘플로부터 결정된 체류 시간과 일치한다. 이들 피크의 유사성은 또한 질량 분석법 (MS)에 의해 확인되었다. MS에 의해, 6.6분에서의 피크는 프레드니솔론에 대한 [M+H]⁺에 상응하는 361.2 m/z를 나타냈으며, 2.6분에서의 피크는 프레드니솔론 아세테이트에 대한 [M+H]⁺에 상응하는 403.2 m/z를 나타냈다.

도 2. 내부 표준으로서 프레드니솔론 아세테이트 (2.6분)와 덱사메타손 (6.2분)에 대한 샘플 크로마토그램. (a) 240 nm에서의 UV 크로마토그램. (b) 총 이온 질량 크로마토그램 (100-600 m/z). (c) 403.2 m/z에서 프레드니솔론에 대한 질량 크로마토그램. (d) 393.2 m/z에서 덱사메타손에 대한 질량 크로마토그램.

표준 및 샘플 제조

히드록시에틸 셀룰로스 겔로부터 프레드니솔론 및 프레드니솔론 아세테이트를 추출하는 방법은 히드록시에틸 셀룰로스 겔로부터 메탄올-가용성 약물 화합물을 추출하기 위한 보고된 방법에 따라 모델링하였다.

보정 표준.

샘플 제조에 사용된 스테로이드 추출 방법을 모방하기 위해, DMSO 및 히드록시에틸 셀룰로스 겔 중 스테로이드의 혼합물로부터 보정 표준을 만들었다. 그 다음에 이 겔 혼합물을 시험 샘플과 동일한 방법을 사용하여 추출하였다.

프레드니솔론: 5-mL 메스 플라스크에 프레드니솔론 (10.0 mg), DMSO (42.0 mg), 및 히드록시에틸 셀룰로스 (3% 수성) 겔 (HEC, 44.4 mg)을 첨가하고, 이를 볼텍싱하여 10.4% 프레드니솔론 (w/w)을 함유하는 불균질 필름을 수득하였다. 메스 플라스크를 메탄올로 5.00 mL로 채우고, 플라스크를 캡핑하고 1시간 동안 초음파처리 조에 배치하여 메탄올 중 2.00 mg/mL 프레드니솔론인 용액을 수득하였다.

이 용액의 일부를 시린지 필터 (PTFE, 0.45-μm 세공 크기)에 통과시키고, 이 용액으로부터 1.00 mL를 취하고 3.00 mL 메탄올로 희석하여 메탄올 중 0.500 mg/mL 프레드니솔론을 함유한 스톡 용액을 제조하였다. 이 스톡 용액을 표 1에 따라 2-mL LC/MS 바이알 내로 희석하여 프레드니솔론 보정 표준을 수득하였다.

표 1. 프레드니솔론에 대한 보정 표준의 제조.

^a DMSO 중 덱사메타손 (0.5% w/w)

프레드니솔론 아세테이트: 5-mL 메스 플라스크에 프레드니솔론 아세테이트 (11.4 mg), DMSO (45.7 mg), 및 HEC (66.9 mg)를 첨가하고, 이를 볼텍싱하여 10.1% 프레드니솔론 아세테이트 (w/w)를 함유하는 불균질 필름을 수득하였다. 메스 플라스크를 메탄올로 5.00 mL로 채우고, 플라스크를 캡핑하고 1시간 동안 초음파처리 조에 배치하여 메탄올 중 2.28 mg/mL 프레드니솔론인 용액을 수득하였다. 이 용액의 일부를 시린지 필터 (PTFE, 0.45-μm 세공 크기)에 통과시키고, 이 용액으로부터 1.00 mL를 취하고 3.56 mL 메탄올로 희석하여 메탄올 중 0.500 mg/mL 프레드니솔론 아세테이트를 함유한 스톡 용액을 제조하였다. 이 스톡 용액을 표 2에 따라 2-mL LC/MS 바이알 내로 희석하여 프레드니솔론 아세테이트 보정 표준을 수득하였다.

표 2. 프레드니솔론 아세테이트에 대한 보정 표준의 제조.

^a DMSO 중 덱사메타손 (0.5% w/w)

시험 샘플 제조. 대략 1.0 g의 각각의 샘플 겔을 50-mL 메스 플라스크에 첨가하였다. 그 다음에 플라스크를 메탄올로 50.00 mL로 채우고, 캡핑하고 1시간 동안 초음파처리 조에 배치하였다. 이들 스톡 용액 각각으로부터의 분취액을 시린지 필터 (PTFE, 0.45-μm 세공 크기)에 통과시키고, 이로부터 500.0 μL를 프레드니솔론 및 프레드니솔론 아세테이트 각각에 관해 표 3 및 표 4에 기재된 용액에 사용하였다.

표 3. 프레드니솔론 시험 샘플의 제조.

^a DMSO 중 덱사메타손 (0.5% w/w)

^b Pred_01-07의 경우는 0.5% 프레드니솔론 (w/w) 샘플 농도를 기준으로 하고, Pred_08-09의 경우는 1.0% 프레드니솔론 (w/w) 샘플 농도를 기준으로 함.

표 4. 프레드니솔론 아세테이트 시험 샘플의 제조.

^a DMSO 중 덱사메타손 (0.5% w/w)

^b Pred-Ac_01-05의 경우는 0.5% 프레드니솔론 아세테이트 (w/w) 샘플 농도를 기준으로 하고, Pred-Ac_06-10의 경우는 1.0% 프레드니솔론 아세테이트 (w/w) 샘플 농도를 기준으로 함.

정량

시험 샘플 중의 프레드니솔론 (Pred) 또는 프레드니솔론 아세테이트 (Pred-Ac)의 존재는 SFC/MS 체류 시간 및 질량 분석법 둘 다에 의해 확인되었다. 시험 샘플 중의 Pred 또는 Pred-Ac의 양을 정량화하기 위해, 알려진 농도를 가진 Pred 또는 Pred-Ac의 용액으로부터 보정 곡선을 생성시켰다. 샘플 용액의 통합된 SFC/MS 피크를 보정 용액의 통합된 SFC/MS 피크와 비교함으로써, 샘플의 농도를 측정할 수 있다. 보정 표준을 제조할 때 시험 샘플을 모방하기 위해, Pred 또는 Pred-Ac의 정밀 측정된 양 (겔 중의 대략 10% w/w 최종 농도)을 함유한 스톡 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 겔을 제조하였다 (세부 사항은 표준 및 샘플 제조 섹션 참조). 그 다음에 이 겔을 메탄올 중에서 특정 부피로 희석하고 초음파처리하여 겔을 파단 분리하고 스테로이드를 용해시켰다. 이 스톡 용액을 여과하여 임의의 불용성 HEC를 제거하고, 이를 다양한 정도로 희석하고 알려진 양의 내부 표준 (덱사메타손)과 섞어 보정 용액을 수득하였다. 각각의 보정 용액을 SFC/MS 계기 상에서 삼중으로 측정되었다.

샘플 용액을 동일한 방법에 의해 제조하였다: 측정된 양의 겔 (중량 기준)을 특정 부피로 희석하고, 초음파처리하여 겔을 파단 분리하고 스테로이드를 용해시키고, 여과하고, 알려진 양의 내부 표준과 섞고, 1회 더 희석하여 보정 범위 내의 농도에 도달하였다. 각각의 샘플 용액을 SFC/MS 계기 상에서 삼중으로 측정하였다.

질량 크로마토그램을 워터스의 쿠안링크(QuanLynx) 소프트웨어를 사용하여 처리하여 보정 곡선을 생성시키고 시험 샘플에 보정을 적용하였다. 일단 샘플 농도가 결정되면, 겔 중의 Pred 또는 Pred-Ac의 양을 계산할 수 있을 것이다. 제조된 용액 중에서, 1.0% w/w Pred 또는 Pred-Ac에서 1.000 g 중량의 겔 샘플은 100 μg/mL의 최종 농도를 가질 것이며; 마찬가지로, 0.5% w/w에서 시작된 1.000 g 중량의 겔 샘플은 50 μg/mL의 최종 농도를 가질 것이다. 겔 샘플의 중량이 1.000 g보다 약간 더 크거나 작으면, 제조된 용액의 측정된 농도는 각각 약간 더 크거나 적을 것이다. 측정된 농도에 보정 계수 (1.000 g ÷ 겔 샘플 중량)를 곱하여 다른 샘플의 중량-보정 농도 (WC 농도)와 비교되고 평균을 낼 수 있는 WC 농도를 제공할 수 있을 것이다. 샘플의 각각의 로트에 대한 평균 WC 농도는 아래 표 5에 제시되어 있으며, 원시 데이터는 이 보고서의 말미에 첨부되어 있다.

표 5. 샘플의 각각의 로트에 대한 평균 측정된 WC 농도^a

^a 50 μg/mL의 WC 농도는 겔 중 0.5% w/w 농도에 상응하고; 100 μg/mL의 WC 농도는 겔 중 1.0% w/w 농도에 상응한다.

가능한 오차 원인

정량 검정에서 오차를 줄이기 위한 조치가 취해졌지만, 일부 단계는 다른 것들보다 측정에 영향을 줄 가능성이 더 크다. 이러한 원인 중 하나는 보정 표준에 사용되는 겔이다. 시험 샘플을 제제화하는데 사용된 정확한 HEC 겔에 대한 접근 없이, 대용(stand-in) 겔을 제조하여 보정 표준에 사용하였다. 이 겔은 포비돈 아이오딘을 함유하지 않았으며 샘플 겔과 상이한 HEC/물/DMSO의 비를 가질 수 있다. 대용 겔은 겔과 스테로이드 간의 상이한 상호작용 및 추출 절차에서의 상이한 거동을 야기할 수 있지만; 이것이 더 높거나 더 낮은 측정 값을 야기할 가능성이 있는지는 말할 수 없다.

추가적인 오차 원인은 샘플 겔로부터의 스테로이드의 추출이다. 추출 과정의 말미에 HEC 중합체에 일부 양의 스테로이드가 포획될 수 있어, 예상보다 더 낮은 농도를 야기할 수 있을 것이다. HEC 겔로부터 메탄올-가용성 약물을 추출하기 위한 초음파처리 방법이 보고되었지만, 겔을 완전히 붕괴시키기 위해서는 더 긴 초음파처리 시간 (1시간 대비 보고된 30분)이 필요한 것으로 관찰되었다. 1시간 후, 샘플은 더 이상 황색-오렌지색 겔의 가시적인 응괴를 함유하지 않는 대신에, 불용성 HEC의 백색 조각(wisp)을 함유하였다. 이를 보정하기 위해, HEC 겔로부터 보정 표준이 또한 추출되었으나, 이전에 언급한 바와 같이, 이들 대용 겔의 제제는 샘플 겔의 제제와 정확히 동일하지는 않다. 임의의 경우에 이는 예상보다 더 낮은 농도를 야기할 것이다. 이는, 스테로이드와 PVP-I 또는 아이오딘 간의 반응에 대한 어떠한 증거가 없더라도 모든 샘플 및 로트에서 100% 회수가 달성되지 않는 하나의 이유인 것으로 여겨진다.

결론

샘플 Pred_01-09는 프레드니솔론을 1차 추출 성분으로서 함유하는 것으로 확인되었다. 샘플 Pred-Ac_01-10은 프레드니솔론 아세테이트를 1차 추출 성분으로서 함유하는 것으로 확인되었다. 로트 번호 05022016@3으로부터의 5종의 프레드니솔론 샘플은 0.51% w/w 프레드니솔론의 평균 측정 농도를 가졌다. 로트 번호 04252016@16으로부터의 2종의 프레드니솔론 샘플은 0.42% w/w 프레드니솔론의 평균 측정 농도를 가졌다. 로트 번호 04262016@10으로부터의 2종의 프레드니솔론 샘플은 0.87% w/w 프레드니솔론의 평균 측정 농도를 가졌다. 로트 번호 05192016@6으로부터의 5종의 프레드니솔론 아세테이트 샘플은 0.44% w/w 프레드니솔론 아세테이트의 평균 측정 농도를 가졌다. 로트 번호 05192016@7로부터의 5종의 프레드니솔론 아세테이트 샘플은 0.99% w/w 프레드니솔론 아세테이트의 평균 측정 시작 농도를 가졌다. 주위 조건에서 2개월 보관의 마지막에 측정된 스테로이드 성분의 농도는 SCF/MS 데이터에서 아이오딘화된 스테로이드 생성물의 부재와 함께 스테로이드 성분과 PVP-I 또는 자유 아이오딘 간의 어떠한 반응도 일어나지 않았음을 나타낸다.

제조 및 사용 방법

PVP-I 수용액은 장기간에 걸쳐 낮은 PVP-I 농도에서 안정화되기 어려운 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 비제한적 예로서, 약 0.7% (w/w, 수성) 미만의 PVP-I의 농도에서, PVP-I 수용액은 급속히 붕괴되어 아이오딘화 구성성분과 아이오딘-미함유 구성성분의 복합 혼합물을 산출한다. 본원에 기재된 바와 같이, 놀랍게도, 본원에 제시된 개시내용에 의해 포괄되는 비양성자성 DMSO 용매 시스템 중에서, 0.1%만큼 낮은 PVP-I 용액은 용이하게 제조되어 장기간 동안 안정적인 조성물로서 유지될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 수성 PVP-I로부터 제조된 수화 DMSO 용액은 PVP-I 성분에 대해 언급된 바와 같이 증가된 안정성을 입증한다.

한 실시양태에서, 조성물은 DMSO를 포함하거나 그로 이루어진 조성물에 용해되거나 현탁된 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 및 건조, 고체 또는 분말화 PVP-I를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, DMSO는 PVP-I 및 스테로이드를 포함하거나 그로 이루어진 수성 제제에 첨가된다. 본원의 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 포괄된 또 다른 활성 성분으로서의 스테로이드와 같은, 조성물의 기타의 가능한 성분들 중에서도, 아이오딘, 아이오도퍼, 및 DMSO의 목적하는 양에 도달한 조성물을 제조하는 방법을 이해할 것이다.

한 실시양태에서, 조성물은 10% PVP-I (w/v, 수성)를 충분량의 순수한 DMSO에 첨가하여 DMSO를 함유한 1% PVP-I (w/w)의 생성된 용액을 수득함으로써 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 고체 PVP-I를 충분량의 순수한 DMSO에 용해시켜, 용매로서 DMSO를 함유한, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 2.0%, 또는 2.5% PVP-I (w/w), 뿐만 아니라 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 1.0%, 약 1.25%, 약 1.5%, 약 2.0%, 또는 약 2.5% PVP-I (w/w) 조성물 중 어느 하나를 수득함으로써 제조한다. 또한 또 다른 실시양태에서, 조성물은 고체 PVP-I를 충분량의 순수한 DMSO에 용해시켜 본원에 제시, 기재 및/또는 포괄된 임의의 조성물을 수득함으로써 제조한다. 수성 PVP-I (통상적으로 사용되고/거나 관련 기술분야에 공지된 부형제와 함께 및 부형제 없이) 및 DMSO를 포함하는 유사한 조성물은 스톡 10% PVP-I 수용액 및 순수한 DMSO로부터 제조될 수 있다. 그러나, 적절한 희석 및 조정이 이루어져 목적하는 최종 PVP-I 농도를 결과하는 경우, PVP-I, 고체 또는 액체의 임의의 출발 조성물을 사용할 수 있음은 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 유사하게, 적절한 희석 및 조정이 이루어져 목적하는 최종 아이오도퍼 또는 원소 아이오딘 농도를 각각 결과하는 경우, 아이오도퍼 또는 원소 아이오딘의 임의의 출발 조성물을 사용할 수 있다.

한 실시양태에서, 0.01%-10% PVP-I를 함유하는 안정적인 무수 조성물이 순수한 USP 등급 DMSO 용매 중에서 제조될 수 있는 것이 눈 또는 주위 눈 조직의 염증성 병태 또는 감염의 경우에 특히 유용하다.

본원에 제시된 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 기술을 고려하면, 본원에 포괄된 화합물 및 조성물을 위한 구체적 투여량은 임상적 및/또는 약물동태학적 실험을 통해 실험적으로 결정될 수 있으며, 이러한 투여량은 사전 명시된 유효성 및/또는 독성 기준에 따라 조정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 특징, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 치료될 특정한 질환 또는 병태의 성질 및 중증도를 포함한, 여러 가지의 인자에 좌우될 것으로 이해될 것이다.

한 실시양태에서, 본원에 제시, 기재 및/또는 포괄된 조성물은 -- 비제한적으로 -- 모낭충 또는 박테리아성 또는 바이러스성 눈꺼풀 피부 감염 (즉 "안검염") 중 하나 이상을 치료하는데 유용하다. 한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, 스테로이드, 및 DMSO와 겔화제 또는 증점제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, 스테로이드, 및 DMSO와 겔화제 또는 증점제로 본질적으로 이루어진다. 실시양태에서, 조성물은 PVP-I, 스테로이드, 및 DMSO와 겔화제 또는 증점제로 이루어진다.

한 실시양태에서, 치료 조성물은 화합물에 대해 전형적으로 사용되는 것과 상이한 투여 형태로의 사용을 위해 1종 이상의 화합물을 최적화함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 전형적으로 국소 투여 형태로는 투여되지 않는 화합물이 국소 투여 형태로의 사용을 위해 개발된다. 이러한 개발을 위해 요구되는 화학적 및 생물학적 검정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본원의 개시내용은 통상의 기술자에게 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 지침을 제공한다.

한 실시양태에서, 눈, 각막 또는 눈꺼풀의 염증성 병태 또는 감염을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 본원에 제시, 기재 및/또는 포괄된 조성물을 투여하여, 각막 궤양화를 포함한 눈 병태 또는 감염을 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 염증 또는 감염의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것, 감염의 확산을 예방하는 것, 감염을 적어도 부분적으로 근절시키는 것, 및 감염을 완전히 근절시키는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 치료 조성물은 1개월에 적어도 1회, 1주에 적어도 1회, 1주에 2 내지 3회, 1일 1회, 또는 1일 다수회, 1시간당 최대 1회 투여 또는 1일 24회 투여의 일정으로 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회 또는 그 초과로 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1일 1회보다 덜 빈번하게 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1주 1회보다 덜 빈번하게 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1개월에 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 치료 조성물은 1개월에 2회 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 투여 요법은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 또는 적어도 7일 동안 계속된다. 한 실시양태에서, 치료 투여 요법은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 14주, 또는 적어도 16주 동안 계속된다. 한 실시양태에서, 치료 투여 요법은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 또는 적어도 12개월 동안 계속된다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 기재된다. 한 측면에서, 하기 실시예는 본 개시내용에 의해 포괄된 조성물 및 방법을 사용하는 확인된 병태의 효과적이고/거나 성공적인 치료를 입증한다. 본 발명의 특색에 기초한 변형이 통상의 기술자의 기술 범위 내에 있으며, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 제한되지 않아야 한다는 것이 인식되어야 한다. 본 발명의 범위를 적절하게 결정하기 위해, 이해 관계인은 본원의 청구범위, 및 그의 임의의 등가물을 고려하여야 한다. 본원의 모든 인용문헌은 참조로 포함되고, 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 모든 백분율은 중량 기준이다.

DMSO는 큰 (>300MW) 분자의 피부 또는 조직 침투를 증진시키는데 효과적인 제제가 아닌 것으로 관련 기술분야에 널리 기재되어 있다. 본 발명에서 포비돈-아이오딘 K30 (MW>30,000MW)이 DMSO의 작용을 통해 심하게 각질화된 피부 장벽을 관통하여 수송될 수 있었다는 것은 특별히 놀라운 일이다. 포비돈-아이오딘에 의한 피부 장벽의 성공적 침투를 보여준 이러한 본 발명의 결과를 제외하고는 어떠한 임상 시험도 없는데, 그 이유는 교시는 항상, 포비돈-아이오딘은 단지 표면 상에서만 작용한다고 지적하여 왔기 때문이다. 이는 포비돈-아이오딘과 DMSO가 함께 사용되어 피부 침투를 완수한 한 예이며 DMSO의 사용이 포비돈-아이오딘과 같은 큰 분자에 어떠한 영향도 미치지 않아야 하는 점을 시사하는 관련 기술분야의 수십년간의 교시에도 불구하고 놀라울 정도로 성공적이다.

본 발명에 기재된 유용한 조성물의 추가적 예는 크림, 바셀린 밤, 연고, 스프레이, 및 국소 투여에 적합한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기타의 제제를 포함한다.

추가적 실시양태에서, PVP-I / DMSO 시스템은 놀랍게도 강력한 항산화제를 포함한, 여러 가지의 자연 발생 물질 및 유도체와 조합될 수 있다. 게다가, 여러 가지의 자연요법성 성분이 복합체화되거나 복합체화되지 않은 아이오딘 간의 반응없이 이들 시스템에 공용해될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 가능한 자연요법성 첨가제의 비제한적인 목록은 푸니카 그라나툼(Punica Granatum) (석류) 추출물, 카멜리아 시넨시스(Camellia Sinensis) 잎 (녹차) 추출물), 아스코르브산 (비타민-C), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula Officinalis) 추출물, 글리시리자 글라브라(Glycyrrhiza Glabra) (감초) 추출물, 알란토인, 쿠쿠미스 사티부스(Cucumis Sativus) (오이) 과실 추출물을 포함한다.

본원 및 상기에 기재된 조성물은 각질 용해제, 예를 들어 1% 미만의 농도의 우레아, 및 예를 들어 0.05% 내지 50%의 살리실산을 포함하는 기존의 항바이러스성 사마귀 화합물과 또한 조합될 수 있어, 추가 상승작용적 항균 효과를 가능하게 함이 추가로 밝혀졌다.

전술한 설명은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 현재 그의 가장 최선의 양식으로 간주되는 것을 재생산 및 사용할 수 있게 하지만, 통상의 기술자는 상기 제공된 구체적 실시양태, 방법 및 실시예의 변형, 조합, 유도체, 유사체 및 등가물의 존재를 이해하고 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 범위 및 취지 내의 모든 실시양태, 실시예 및 방법을 대신하는 상기 기재된 실시양태, 실시예 및 방법에 의해 제한되지 않아야 한다.

Claims

0.1%-10% w/w의 포비돈-아이오딘; 약 30% w/w 초과의 DMSO; 약 0.05% 내지 약 1.5% w/w의 스테로이드; 및 겔화제를 포함하는 국소 안과용 겔 조성물.
제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 히드록시에틸 셀룰로스; 및 히드록시메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 겔화제를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스; 히드록시에틸 셀룰로스; 및 히드록시메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 겔화제를 포함하며, 상기 겔화제가 0.5% 내지 3.0%, 1.0 내지 2.5%, 1.25 내지 2.25%, 1.5-2.0%, 또는 1.7 내지 1.8%의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 프레드니솔론, 디플루프레드네이트, 및 로테프레드놀 또는 그의 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드를 포함하는 조성물.
제4항에 있어서, 프레드니솔론이 조성물의 1% w/w로 존재하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 프레드니솔론이 조성물의 0.5% w/w로 존재하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 프레드니솔론 아세테이트가 조성물의 1% w/w로 존재하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 프레드니솔론 아세테이트가 조성물의 0.5% w/w로 존재하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 디플루프레드네이트가 조성물의 0.05% w/w로 존재하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 로테프레드놀이 조성물의 0.5% w/w로 존재하는 것인 조성물.
제10항에 있어서, 로테프레드놀이 로테프레드놀 에타보네이트인 조성물.
제1항에 있어서, 포비돈-아이오딘이 조성물의 0.25%-0.5% w/w인 조성물.
눈에 유효량의 제1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 감염성 또는 염증성 눈 병태를 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 눈 병태가 박테리아성 또는 바이러스성 결막염; 안검염; 및 각막 궤양으로부터 선택된 것인 방법.