KR101967938B1 - 스테로이드 또는 비-스테로이드성 소염제를 갖는 안정한 포비돈-요오드 조성물 - Google Patents

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Abstract

개시된 것은 포비돈-요오드 및 스테로이드를 포함하는 안정한 조성물, 및 그러한 조성물을 제조하고 이용하는 방법이다. 또한 본 명세서에 개시된 것은 포비돈-요오드 및 NSAID를 포함하는 안정한 조성물, 및 그러한 조성물을 제조하고 이용하는 방법이다.

Description

스테로이드 또는 비-스테로이드성 소염제를 갖는 안정한 포비돈-요오드 조성물{STABLE POVIDONE-IODINE COMPOSITIONS WITH STEROIDS OR NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORIES}
국소 코르티코스테로이드는 눈의 염증을 제어하기 위해 일상적으로 사용된다. 이들의 작용 메커니즘은 면역 반응 및, 왕성한 염증을 유발할 수 있는 후속적 조직 파괴의 저해를 수반한다. 코르티코스테로이드는 감염에 대항하는 신체 고유의 능력을 제한하는 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. 실제로, 적절하지 않은 스테로이드 사용은 마이코박테리아, 바이러스, 또는 진균에 속발되는 감염의 경과를 악화시킬 수 있다. 따라서, 눈의 감염에서 복합 항균성-스테로이드 의약의 사용은 이러한 상당한 위험으로 인해 숙련된 안과의의 주의 깊은 관찰 하에서만 권고된다. 실제로, 가장 흔히 처방되는 복합 안과용 항균성-스테로이드 약물인 TOBRADEX (Alcon)는 이의 사용에 대한 절대 금기로서 '각막 및 결막의 바이러스성 질환, 마이코박테리아 감염, 및 진균 감염'을 특히 열거한다. 분명하게, 이들 복합 약물은 박테리아성 감염을 확인할 수 없는 감염성 결막염에 대해 사용되도록 의도되지 않았다.
미국 특허 제7,767,217호에서, 특정한 구체적인 조건 하에서, 덱사메타손(dexamethasone)이 포비돈-요오드 (PVP-I)와 조합되어 효과적인 항균성-스테로이드 약제학적 조성물을 형성할 수 있음이 나타났다. 그러나, PVP-I (또는 요오드)와 스테로이드를 조합한 대부분의 제제는, 부분적으로, 요오드와 스테로이드의 반응성으로 인해 불안정함을 겪음이 또한 드러났다. 실제로, 미국 특허 제3,886,268호는 스테로이드-요오드 조합의 널리 알려진 불안정성을 증명한다.
한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 것은 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적이고, 눈에 국소 투여하기에 적절한 안과용 조성물이되, 상기 조성물은 0.01% 내지 10%의 농도의 포비돈-요오드, 그리고 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 스테로이드를 포함한다. 한 구체예에서, 포비돈-요오드는 중량으로 0.1% 내지 2.5%이다. 한 구체예에서, 포비돈-요오드는 중량으로 0.5% 내지 2%이다. 한 구체예에서, 포비돈-요오드 및 스테로이드의 총 중량은 용액 내에서 0.1% 내지 4.5%이다. 한 구체예에서, 스테로이드는 0.01 내지 2%의 농도이다. 한 구체예에서, 스테로이드는 0.05 내지 1%의 농도이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 것은 0.01% 내지 10%의 농도의 포비돈-요오드, 그리고 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 스테로이드는 0.05 내지 1%의 농도이다. 한 구체예에서, PVP-I는 약 0.4%의 농도이다. 한 구체예에서, 스테로이드는 약 0.1%, 약 0.05% 및 약 0.005%로 이루어진 군에서 선택되는 농도이다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 통증을 완화시키는 국소 마취제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 국소 마취제는 프로파라카인, 리도카인, 테트라카인 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 눈의 조직 내로 포비돈-요오드의 침투를 증진시키는 침투 촉진제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 침투 촉진제는 국소 마취제이다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 항균성 보존제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 항균성 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, EDTA, 소르브산, Onamer M 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 한 구체예에서, 항균성 보존제는 상기 용액 내에서 중량으로 약 0.001% 내지 1.0%의 농도이다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 공-용매/계면활성제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 공-용매/계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, Pluronic F-68, Pluronic F-84, Pluronic P-103, 시클로덱스트린, 틸록사폴 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 한 구체예에서, 공-용매/계면활성제는 상기 조성물 내에서 중량으로 약 0.01% 내지 2%의 농도이다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 증점제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 증점제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 한 구체예에서, 증점제는 상기 용액 내에서 중량으로 약 0.01% 내지 2%의 농도이다.
한 구체예에서, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적이고, 눈에 국소 투여하기에 적절한 안과용 조성물은 0.01% 내지 10%의 농도의 포비돈-요오드, 및 브롬페낙(bromfenac)을 포함한다. 한 구체예에서, 안과용 조성물은 다음을 포함한다:
0.3 내지 1% (w/w) 폴리비닐피롤리디논-요오드 복합체;
0.05 내지 2% (w/w) 브롬페낙;
0.005% 내지 0.02% (w/w) EDTA;
0.01 내지 0.5% (w/w) 염화나트륨;
0.02 내지 0.1% (w/w) 틸록사폴;
0.5% 내지 2% (w/w) 황산나트륨; 및
0.1 내지 0.5% (w/w) 히드록시에틸셀룰로오스.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 겔, 또는 제어-방출/서-방출 비히클의 제형이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 포괄되는 조성물을 이용한 예방에 의해 치료되거나 예방되는 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균, 및 아메바로 이루어진 군에서 선택된다. 한 양태에서, 박테리아는 마이코박테리아이다.
한 구체예에서, 본 명세서에 포괄되는 안과용 조성물을 이용하여 치료되는 장애는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염, 결막염, 각막 찰과상, 궤양성 감염성 각막염, 상피 각막염, 기질 각막염 및 헤르페스바이러스-연관 각막염으로 이루어진 군에서 선택된다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 각막 찰과상 또는 안과 수술 후의 감염의 예방을 위해 사용된다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 다음을 포함하며:
0.3 내지 1% (w/w) 폴리비닐피롤리디논-요오드 복합체;
0.05 내지 2% (w/w) 스테로이드;
0.005% 내지 0.02% (w/w) EDTA;
0.01 내지 0.5% (w/w) 염화나트륨;
0.02 내지 0.1% (w/w) 틸록사폴;
0.5% 내지 2% (w/w) 황산나트륨; 및
0.1 내지 0.5% (w/w) 히드록시에틸셀룰로오스;
여기서 스테로이드는 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 다음을 포함하며:
0.4% (w/w) 폴리비닐피롤리디논-요오드 복합체;
0.1% (w/w) 스테로이드;
0.01% (w/w) EDTA;
0.3% (w/w) 염화나트륨 염;
0.05% (w/w) 틸록사폴;
0.2% (w/w) 황산나트륨; 및
0.25% (w/w) 히드록시에틸셀룰로오스;
여기서 스테로이드는 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 폴리비닐피롤리디논-요오드의 95% 및 이의 스테로이드의 95%를 보유한다. 한 구체예에서, 안과용 조성물은 3 달의 기간 후에 이의 폴리비닐피롤리디논-요오드의 90% 및 이의 스테로이드의 90%를 보유한다. 한 구체예에서, 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 폴리비닐피롤리디논-요오드의 90% 및 이의 스테로이드의 90%를 보유한다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 폴리비닐피롤리디논-요오드의 95% 및 이의 NSAID의 95%를 보유한다. 한 구체예에서, 안과용 조성물은 3 달의 기간 후에 이의 폴리비닐피롤리디논-요오드의 90% 및 이의 NSAID의 90%를 보유한다. 한 구체예에서, 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 폴리비닐피롤리디논-요오드의 90% 및 이의 NSAID의 90%를 보유한다.
한 구체예에서, 폴리비닐피롤리디논-요오드 (PVP-I) 및 적어도 하나의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 89%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 90%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 91%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 92%, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 93%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 95%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 96%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 97%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 98%를, 또는 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, 폴리비닐피롤리디논-요오드 (PVP-I) 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 89%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 90%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 91%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 92%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 93%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 95%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 96%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 97%를, 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 98%를, 또는 1 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, 폴리비닐피롤리디논-요오드 (PVP-I) 및 적어도 하나의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 89%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 90%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 91%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 92%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 93%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 95%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 96%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 97%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 98%를, 또는 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, 폴리비닐피롤리디논-요오드 (PVP-I) 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물은 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 89%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 90%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 91%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 92%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 93%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 95%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 96%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 97%를, 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 98%를, 또는 3 달의 기간 후에 이의 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 89%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 90%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 91%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 92%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 93%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 95%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 96%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 97%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 98%를, 또는 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물은 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 89%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 90%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 91%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 92%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 93%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 94%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 95%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 96%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 97%를, 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 98%를, 또는 1 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 89%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 90%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 91%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 92%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 93%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 95%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 96%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 97%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 98%를, 또는 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 스테로이드의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물은 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 89%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 90%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 91%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 92%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 93%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 94%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 95%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 96%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 97%를, 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 98%를, 또는 3 달의 기간 후에 이의 적어도 하나의 NSAID의 약 99%를 보유한다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 수성 용액이다.
한 구체예에서, 눈의 장애 또는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방을 위해, 본 명세서에 포괄되는 안과용 조성물의 한 회 이상의 투여량을 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 예방은 각막 찰과상 또는 안과 수술 후의 감염의 예방이다. 한 구체예에서, 눈의 장애는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염, 결막염, 각막 찰과상, 궤양성 감염성 각막염, 상피 각막염, 기질 각막염 및 헤르페스바이러스-연관 각막염으로 이루어진 군에서 선택된다. 한 구체예에서, 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균, 또는 아메바이다. 한 구체예에서, 박테리아는 마이코박테리아이다.
한 구체예에서, 치료의 방법에서, 포비돈-요오드 및 스테로이드의 총합은 투여량당 0.001 mg 내지 5 mg이다. 한 구체예에서, 치료의 방법에서, 각각의 투여량은 10 마이크로리터 내지 200 마이크로리터이다. 한 구체예에서, 치료의 방법에서, 각각의 투여량은 50 마이크로리터 내지 80 마이크로리터이다. 한 구체예에서, 치료의 방법에서, 투여 단계는 하루 1회 내지 4회 본 명세서에 포괄되는 조성물을 눈에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 치료의 방법에서, 투여 단계는 하루 1회 내지 24회 본 명세서에 포괄되는 조성물을 눈에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 치료의 방법에서, 상기 방법은 투여 단계 전에 적어도 한 달, 적어도 세 달, 적어도 여섯 달, 또는 적어도 1년 동안 조성물을 저장하는 것을 포함한다.
도 1은 덱사메타손 포스페이트의 HPLC-UV/(+)ESI-MS 및 MS/MS 스펙트럼 데이터를 도시하는 그림이다.
도 2는 프레드니솔론 아세테이트의 HPLC-UV/(+)ESI-MS 및 MS/MS 스펙트럼 데이터를 도시하는 그림이다.
도 3은 로테프레드놀 에타보네이트의 HPLC-UV/(+)ESI-MS 및 MS/MS 스펙트럼 데이터를 도시하는 그림이다.
도 4는 디플루프레드네이트의 HPLC-UV/(+)ESI-MS 및 MS/MS 스펙트럼 데이터를 도시하는 그림이다.
도 5는 덱사메타손 나트륨 포스페이트에 대해 200 μg/mL의 농도의 PVP-I의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 6은 제0일에 PVP-I 내 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 7은 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 8은 제2주에 PVP-I 내 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 9는 제2주에 PVP-I 내 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 10은 제1달에 PVP-I 내 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 11은 제1달에 PVP-I 내 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 12는 제1달에 PVP-I 내 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램(확장된 것)을 도시하는 그림이다.
도 13은 제1달에 PVP-I 내 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 HPLC/UV 크로마토그램(확장된 것)을 도시하는 그림이다.
도 14는 기준 표준 샘플에서 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 15는 PVP-I의 존재에서 제1달 실온 안정성 샘플에서 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 16은 PVP-I의 존재에서 제1달 40℃ 안정성 샘플에서 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 17은 프레드니솔론 아세테이트에 대하여 20 μg/mL의 농도의 PVP-I의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 18은 제0일에 PVP-I 내 프레드니솔론 아세테이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 19는 제0일에 PVP-I 내 프레드니솔론 아세테이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 20은 제2주에 PVP-I 내 프레드니솔론 아세테이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 21은 제2주에 PVP-I 내 프레드니솔론 아세테이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 22는 제1달에 PVP-I 내 프레드니솔론 아세테이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 23은 제1달에 PVP-I 내 프레드니솔론 아세테이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 24는 기준 표준 샘플에서 프레드니솔론 아세테이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 25는 PVP-I의 존재에서 제1달 실온 안정성 샘플 내 프레드니솔론 아세테이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 26은 PVP-I의 존재에서 제1달 40℃ 안정성 샘플 내 프레드니솔론 아세테이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 27은 로테프레드놀 에타보네이트에 대하여 40 μg/mL의 농도의 PVP-I의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 28은 제0일에 PVP-I 내 로테프레드놀 에타보네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 29는 제0일에 PVP-I 내 로테프레드놀 에타보네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 30은 제2주에 PVP-I 내 로테프레드놀 에타보네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 31은 제2주에 PVP-I 내 로테프레드놀 에타보네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 32는 제1달에 PVP-I 내 로테프레드놀 에타보네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 33은 제1달에 PVP-I 내 로테프레드놀 에타보네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 34는 기준 표준 샘플에서 로테프레드놀 에타보네이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 35는 PVP-I의 존재에서 제1달 실온 안정성 샘플 내 로테프레드놀 에타보네이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 36은 PVP-I의 존재에서 제1달 40℃ 안정성 샘플 내 로테프레드놀 에타보네이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 37은 디플루프레드네이트에 대하여 400 μg/mL 농도의 PVP-I의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 38은 제0일에 PVP-I 내 디플루프레드네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 39는 제0일에 PVP-I 내 디플루프레드네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 40은 제2주에 PVP-I 내 디플루프레드네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 41은 제2주에 PVP-I 내 디플루프레드네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 42는 제1달에 PVP-I 내 디플루프레드네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 43은 제1달에 PVP-I 내 디플루프레드네이트의 HPLC/UV 크로마토그램을 도시하는 그림이다.
도 44는 기준 표준 샘플에서 디플루프레드네이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 45는 PVP-I의 존재에서 제1달 실온 안정성 샘플 내 디플루프레드네이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
도 46은 PVP-I의 존재에서 제1달 40℃ 안정성 샘플 내 디플루프레드네이트의 질량 이온 크로마토그램(MRM Mode)을 도시하는 그림이다.
PVP-I의 제제를 비롯한 요오드가, 스테로이드와 조합될 때 다양한 스테로이드와 화학적으로 반응하여, 부분적으로는 요오드와 스테로이드의 반응성으로 인해, 불안정한 조성물을 생성함이 공지되어 있다. 미국 특허 제3,886,268호는 스테로이드-요오드 조합의 널리 알려진 불안정성을 기술한다. 특정 비-스테로이드 항-염증 화합물(“NSAIDS”)도 요오드와 반응함이 또한 공지되어 있다. 그러나, 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제7,767,217호는 특정의 구체적인 조건 하에서, 예를 들어 덱사메타손이 PVP-I와 조합되어 효과적인 항균성-스테로이드 약제학적 조성물을 형성할 수 있음을 설명한다. 본 출원이 우선권을 주장하는 미국 가출원 특허 제61/485,475호 또한 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
조성물
한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 PVP-I 및 스테로이드를 포함한다. 한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 PVP-I 및 NSAID를 포함한다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 약제학적 조성물이다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 안과용 조성물이다.
본 발명은 부분적으로, 약 0.01% 내지 약 10% (중량/중량 또는 중량/부피) 범위의 PVP-I 및 약 0.001% 내지 약 10% 농도의 스테로이드를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 부분적으로, 약 0.01% 내지 약 10% (중량/중량 또는 중량/부피) 범위의 포비돈-요오드 및 약 0.001% 내지 약 10% 농도의 치료적 유효량의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다. 본 발명은 부분적으로, 약 0.01% 내지 약 10% (중량/중량 또는 중량/부피) 범위의 PVP-I 및 약 0.001% 내지 약 10% 농도의 NSAID를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 부분적으로, 약 0.01% 내지 약 10% (중량/중량 또는 중량/부피) 범위의 포비돈-요오드 및 약 0.001% 내지 약 10% 농도의 치료적 유효량의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
--OH, --SH 및 --NH 관능기와의 반응을 위한 유리 요오드의 친화성은 문헌에 잘 기술되어 있고 요오드-함유 용액의 항균 활성에 대한 바탕을 구성한다(Rackur H. J. Hosp. Infect., 1985; 6: 13-23, 및 이의 참고문헌). 덱사메타손, (9-플루오로-11.베타., 17, 21-트리히드록시-16.알파.-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온)은 예를 들면 11, 17 및 21 위치에 세 개의 그러한 모이어티(--OH)를 함유한다. 당해 분야의 숙련가는 이들 히드록실 기가 PVP-I에 대해 상기 기술된 용액 평형 반응에서 생성된 유리 요오드에 의해 공유 치환 반응을 쉽게 겪을 것으로 결론지을 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 다양한 스테로이드 및 PVP-I의 조합뿐만 아니라 다양한 NSAIDS 및 PVP-I의 조합의 실험이 수행되었다. PVP-I와 부가된 스테로이드 사이의 급속한 반응으로 인해 많은 제형이 성공적이지 않았음이 관찰되었다. PVP-I 및 프레드니솔론 아세테이트, PVP-I 및 로테프레드놀 에타보네이트, PVP-I 및 히드로코르티손 아세테이트, 그리고 PVP-I 및 디플루프레드네이트의 개별 용액이 당해 분야에 이전에 공지된 바를 기초로 할 때 예상치 않게 놀랍게도 안정성을 나타냄이 밝혀졌다. 또한 PVP-I 및 브롬페낙의 용액이 당해 분야에 이전에 공지된 바를 기초로 할 때 예상치 않게 놀랍게도 안정성을 나타냄이 밝혀졌다. 한 구체예에서, PVP-I 및 상기 정의된 스테로이드 또는 NSAIDS 중 하나의 조합은 각각 한달 이상 안정하게 유지된다.
한 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 프레드니솔론 아세테이트를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 프레드니솔론 아세테이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 프레드니솔론 아세테이트를 포함하는 안과용 제제이다.
한 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 로테프레드놀 에타보네이트를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 로테프레드놀 에타보네이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 로테프레드놀 에타보네이트를 포함하는 안과용 제제이다.
한 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 히드로코르티손 아세테이트를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 히드로코르티손 아세테이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 히드로코르티손 아세테이트를 포함하는 안과용 제제이다.
한 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 디플루프레드네이트를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 디플루프레드네이트를 포함하는 약제학적 조성물이다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 디플루프레드네이트를 포함하는 안과용 제제이다.
한 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 브롬페낙을 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 PVP-I 및 브롬페낙을 포함하는 약제학적 조성물이다. 또다른 구체예에서, 조성물은PVP-I 및 브롬페낙을 포함하는 안과용 제제이다.
조성물의 성분에 대한 백분율은 달리 지정되지 않는 한 본 명세서에서 중량/중량 (w/w)으로서 제공된다. 예를 들면, 0.6% PVP-I는 조성물에 대한 100%의 총 중량에 대하여, 중량으로 0.6% PVP-I를 나타낸다.
한 구체예에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 2.5% 범위의 농도의 포비돈-요오드 (PVP-I)를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 0.2 내지 1.5%, 및 또다른 구체예에서, 0.3% 내지 1.0% 범위의 농도의 포비돈-요오드 (PVP-I)를 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 약 0.2 내지 약 2.0%, 약 0.3% 내지 약 1.5%, 약 0.36% 내지 약 1.0%, 및 약 0.4% 내지 약 0.75% 범위의 농도의 PVP-I를 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9% 또는 약 1.0% 농도의 PVP-I를 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 또는 1.0% 농도의 포비돈-요오드 PVP-I를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10% 농도의 PVP-I를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 2%이하, 약 3%이하, 약 4%이하, 약 5%이하, 약 6%이하, 약 7%이하, 약 8%이하, 약 9%이하 또는 약 10%이하의 농도의 PVP-I를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 약 1%이상, 약 2%이상, 약 3%이상, 약 4%이상, 약 5%이상, 약 6%이상, 약 7%이상, 약 8%이상, 약 9%이상 or 약 10%이상의 농도의 PVP-I를 포함한다. 또다른 구체예에서, 조성물은 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 농도의 PVP-I를 포함한다.
본 명세서에 개시된 조성물은 하나 이상의 스테로이드를 포함할 수 있다. 스테로이드는 덱사메타손, 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루오르메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알코올, 로토프레드놀 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 스테로이드는 조성물 내에 약 0.001% 내지 약 10%의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, 스테로이드는 조성물 또는 제제 내에 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 또는 2.0%의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, 스테로이드는 조성물 또는 제제 내에 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, 스테로이드는 조성물 또는 제제 내에 약 0.001%이하, 약 0.002%이하, 약 0.003%이하, 약 0.004%이하, 약 0.005%이하, 약 0.006%이하, 약 0.007%이하, 약 0.008%이하, 약 0.009%이하, 약 0.01%이하, 약 0.02%이하, 약 0.03%이하, 약 0.04%이하, 약 0.05%이하, 약 0.06%이하, 약 0.07%이하, 약 0.08%이하, 약 0.09%이하, 약 0.1%이하, 약 0.2%이하, 약 0.3%이하, 약 0.4%이하, 약 0.5%이하, 약 0.6%이하, 약 0.7%이하, 약 0.8%이하, 약 0.9%이하, 약 1.0%이하, 약 1.1%이하, 약 1.2%이하, 약 1.3%이하, 약 1.4%이하, 약 1.5%이하, 약 1.6%이하, 약 1.7%이하, 약 1.8%이하, 약 1.9%이하, 또는 약 2.0%이하의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, 스테로이드는 조성물 또는 제제 내에 약 0.001%이상, 약 0.002%이상, 약 0.003%이상, 약 0.004%이상, 약 0.005%이상, 약 0.006%이상, 약 0.007%이상, 약 0.008%이상, 약 0.009%이상, 약 0.01%이상, 약 0.02%이상, 약 0.03%이상, 약 0.04%이상, 약 0.05%이상, 약 0.06%이상, 약 0.07%이상, 약 0.08%이상, 약 0.09%이상, 약 0.1%이상, 약 0.2%이상, 약 0.3%이상, 약 0.4%이상, 약 0.5%이상, 약 0.6%이상, 약 0.7%이상, 약 0.8%이상, 약 0.9%이상, 약 1.0%이상, 약 1.1%이상, 약 1.2%이상, 약 1.3%이상, 약 1.4%이상, 약 1.5%이상, 약 1.6%이상, 약 1.7%이상, 약 1.8%이상, 약 1.9%이상, 또는 약 2.0%이상의 수준으로 존재한다.
본 명세서에 개시된 조성물은 하나 이상의 NSAIDS를 포함할 수 있다. NSAIDS는 브롬페낙, 케토롤락, 네파페낙, 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 플루르바이프로펜 나트륨, 케토르락 트로메타민, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, NSAID는 조성물 내에 약 0.001% 내지 약 10%의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, NSAID는 조성물 또는 제제 내에 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 또는 2.0%의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, NSAID는 조성물 또는 제제 내에 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, NSAID는 조성물 또는 제제 내에 약 0.001%이하, 약 0.002%이하, 약 0.003%이하, 약 0.004%이하, 약 0.005%이하, 약 0.006%이하, 약 0.007%이하, 약 0.008%이하, 약 0.009%이하, 약 0.01%이하, 약 0.02%이하, 약 0.03%이하, 약 0.04%이하, 약 0.05%이하, 약 0.06%이하, 약 0.07%이하, 약 0.08%이하, 약 0.09%이하, 약 0.1%이하, 약 0.2%이하, 약 0.3%이하, 약 0.4%이하, 약 0.5%이하, 약 0.6%이하, 약 0.7%이하, 약 0.8%이하, 약 0.9%이하, 약 1.0%이하, 약 1.1%이하, 약 1.2%이하, 약 1.3%이하, 약 1.4%이하, 약 1.5%이하, 약 1.6%이하, 약 1.7%이하, 약 1.8%이하, 약 1.9%이하, 또는 약 2.0%이하의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, NSAID는 조성물 또는 제제 내에 약 0.001%이상, 약 0.002%이상, 약 0.003%이상, 약 0.004%이상, 약 0.005%이상, 약 0.006%이상, 약 0.007%이상, 약 0.008%이상, 약 0.009%이상, 약 0.01%이상, 약 0.02%이상, 약 0.03%이상, 약 0.04%이상, 약 0.05%이상, 약 0.06%이상, 약 0.07%이상, 약 0.08%이상, 약 0.09%이상, 약 0.1%이상, 약 0.2%이상, 약 0.3%이상, 약 0.4%이상, 약 0.5%이상, 약 0.6%이상, 약 0.7%이상, 약 0.8%이상, 약 0.9%이상, 약 1.0%이상, 약 1.1%이상, 약 1.2%이상, 약 1.3%이상, 약 1.4%이상, 약 1.5%이상, 약 1.6%이상, 약 1.7%이상, 약 1.8%이상, 약 1.9%이상, 또는 약 2.0%이상의 수준으로 존재한다.
본 명세서에 개시된 조성물은 적절한 안과용 비히클 내 용액, 현탁액, 에멀젼(분산액), 겔, 크림, 또는 연고로서 투여될 수 있다. 국소 투여, 가령 눈에의 국소 투여를 위한 본 개시의 임의의 조성물에서, 혼합물은 바람직하게는 3.5 내지 6.5의 pH의 수성 용액으로서 제형화된다. 바람직하게는 pH는 4와 5 사이로 조정된다. 상기 pH 범위는 상기 용액에 산/염기를 부가함으로써 성취될 수 있다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 임의의 공-용매를 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 성분의 용해성은 조성물 내 계면활성제 또는 다른 적절한 공-용매에 의해 증진될 수 있다. 그러한 공-용매 또는 계면활성제는 폴리소르베이트 -20, -60, 및 -80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예컨대 Pluronic F-68, F-84 및 P-103), 시클로덱스트린, 틸록사폴, PEG 35 캐스터 오일(Castor oil) (Cremophor EL), 폴리옥실 40 스테아레이트 (Myrj 52), 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다른 물질, 또는 이들의 조합을 포함한다. 전형적으로, 그러한 공-용매는 중량으로 약 0.01% 내지 약 2%의 수준으로 존재한다. 한 구체예에서, 공-용매는 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%의 수준으로 존재한다.
한 구체예에서, 조성물은 점도를 증가시킬 수 있는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 본 개시를 숙지할 때 당해 분야의 숙련가에게 이해될 바와 같이, 활성 화합물의 눈의 흡수를 증가시키기 위해, 제형을 분산함에 있어서 변동성을 줄이기 위해, 제형의 현탁액 또는 에멀젼의 성분의 물리적인 분리를 감소시키기 위해 및/또는 달리 안과용 제형을 향상시키기 위해 점도를 단순한 수성 용액의 점성보다 높게 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 증점제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다른 물질, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그러한 물질은 전형적으로 중량으로 약 0.01% 내지 약 2%의 수준으로 사용된다. 한 구체예에서, 그러한 임의의 물질은 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%의 수준으로 존재한다.
또다른 양태에서, 생접착성 물질(bioadhesive agent)은 생물학적 기질 위에 약물 구배의 체류 시간을 증가시키기 위해 조성물을 포함할 수 있다. 생접착성 물질은 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 잔탄검, 로커스트빈검, 아카시아검, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 알긴산 나트륨, 펙틴, 젤라틴, 카보머, 폴리비닐알코올, 젤란검, 트래거캔스, 아카시아, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 그리고 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다른 물질, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 점탄성 물질 가령 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트 및 이들의 염, 및 히알루론산 및 이들의 염을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 안과용 조성물은 다음 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다: (1) 눈의 조직에 포비돈-요오드의 침투를 증진하는 침투 촉진제 (국소 마취제일 수 있음) (2) 공-용매 또는 비이온성 계면 물질 - 계면활성제, 이는, 예를 들면, 중량으로 약 0.01% 내지 2%일 수 있음; (3) 증점제, 이는, 예를 들면, 중량으로 약 0.01% 내지 2%일 수 있음; 및 (4) 적절한 안과용 비히클.
안과용 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 제제, 연고, 크림, 겔, 또는 제어-방출/서-방출 비히클의 제형일 수 있다. 비-제한적인 예시의 방식으로, 조성물은 콘택트 렌즈 용액, 안세척제, 점안액, 등의 제형일 수 있다.
방법
한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 약제학적 조성물로서 제조하고 사용하기에 유용하다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 약제학적 조성물이 아닌 조성물로서 제조하고 사용하기에 유용하다.
한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 안과용 조성물로서 제조하고 사용하기에 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 결막 및 각막의 감염을 치료하기에 유용하다. 또다른 양태에서, 포비돈-요오드의 광범위한 항균 활성은 본 발명의 조성물을 마이코박테리아, 바이러스, 진균, 및 아메바에 의해 유발된 눈의 결막 또는 각막 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있게 한다. 부가적으로 조성물은 안과 수술로부터 회복중인 환자의 감염 예방에 유용하다.
한 구체예에서, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적인, 눈에 국소 투여하기에 적절한 안과용 조성물이 제공된다. 예방은 예를 들면, 수술 후 감염으로부터의 예방, 신생아의 탄생 후 감염으로부터의 예방, 또는 오염 물질과의 우발적 접촉으로부터의 예방일 수 있다. 오염 물질과의 우발적 접촉은 예를 들면, 수술 도중 또는 식품 가공 도중 발생할 수 있다.
한 양태에서, 안과용 조성물은 미생물 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균, 또는 아메바, 기생충, 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 구체예에서, 박테리아는 마이코박테리아일 수 있다.
한 양태에서, 안과용 조성물은 결막염, 각막 찰과상, 궤양성 감염성 각막염, 상피 각막염, 기질 각막염, 헤르페스바이러스-연관 각막염, 안구 표면 불규칙, 눈물 결핍, 건조 증후군, 마이봄샘(meibomian gland) 기능이상, 안검염 및 포도막염과 같으나, 이에 제한되지 않는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또다른 양태에서, 안과용 조성물은 결막염, 각막 찰과상, 궤양성 감염성 각막염, 상피 각막염, 기질 각막염, 헤르페스바이러스-연관 각막염, 안구 표면 불규칙, 눈물 결핍, 건조 증후군, 마이봄샘 기능이상, 안검염 및 포도막염과 같은 장애의 예방을 위해 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 눈의 장애 또는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이되, 한 회 이상의 투여량의 상기 논의된 안과용 조성물을, 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 눈의 장애는 예를 들면, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염, 결막염, 각막 찰과상, 궤양성 감염성 각막염, 상피 각막염, 기질 각막염, 헤르페스 바이러스-연관 각막염, 안구 표면 불규칙, 눈물 결핍, 건조 증후군, 마이봄샘 기능이상, 및 안검염일 수 있다. 미생물은 박테리아 (예컨대, 마이코박테리아), 바이러스, 진균, 또는 아메바일 수 있다.
한 구체예에서, 대상에 투여되는 투여량의 부피는 약 10 마이크로리터 내지 약 200 마이크로리터, 또다른 구체예에서, 약 20 마이크로리터 내지 100 마이크로리터, 및 또다른 구체예에서, 약 50 마이크로리터 내지 약 80 마이크로리터, 또는 눈당 약 한 방울일 수 있다. 두 방울 이상이 눈에 부가될 수 있다. 눈의 치료는 바람직한 결과를 얻기 위해 필요시 본 명세서에 개시된 조성물의 단일 방울을 부가함으로써, 또는 두 방울 이상을 부가함으로써 효과가 나타날 수 있다.
한 구체예에서, 투여 빈도는 하루 1 내지 24회일 수 있다. 한 구체예에서, 투여 빈도는 하루 1 내지 48회일 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 빈도는 하루 2 내지 24회일 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 빈도는 하루 2 내지 4회일 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 빈도는 하루 2회일 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 빈도는 하루 1회일 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 빈도는 하루 1회보다 더 적을 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 빈도는 요법적인 치료가 요구되거나 바람직한 바와 같이, 필요시일 수 있다. 또다른 구체예에서, 투여 빈도는 하루 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 48, 또는 96회일 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 비-안과 조직의 예방 및/또는 치료를 위하여 상기 조직과 조성물을 접촉시킴에 의해 사용된다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명된다. 본 발명의 특징을 기초로 하는 변형이 당업자의 기술 내에 있으며, 본 발명의 범위가 실시예에 의해 제한되어서는 안됨이 인식되어야 한다. 본 개시의 범위를 적절하게 정의하기 위해, 관심을 갖는 자는 본 명세서의 청구범위, 및 그의 임의의 균등물을 고려해야 한다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 참고문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
실시예
본 발명은 이제 다음 실시예를 참조로 하여 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며 본 발명은 어느 방식으로든 이들 실시예에 제한되는 것으로 간주되어서는 안되며, 오히려 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백하게 될 임의의 그리고 모든 변형을 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1: 포비돈 요오드와 조합된 스테로이드에 대한 안정성 시험
본 실험의 목적은 4 mg/mL (0.4%)의 농도의 포비돈 요오드 (PVP-I)가 1 달의 기간 동안 실온 및 40℃ 둘다에서 약제학적 제형 내 활성성분인 네 가지 상이한 스테로이드(덱사메타손 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 및 디플루프레드네이트) 중 어느 하나와 반응하는지 결정하는 것이다.
Alcon Laboratories사의 덱사메타손 나트륨 포스페이트 안과용 용액 (USP, 0.1%), Alcon Laboratories사의 프레드니솔론 아세테이트 안과용 현탁액 (USP, 1%), Baush & Lomb사의 로테프레드놀 에타보네이트 안과용 현탁액 (0.5%), 및 Sirion Therapeutics사의 디플루프레드네이트 안과용 에멀젼 (0.05%)을 본 실험을 위해 사용하였다. PVP-I를 물 내에 100 mg/mL (10%)의 농도로 제조하였다. 1.5 mL 앰버 유리병에서 1 밀리리터의 용액, 현탁액, 또는 에멀젼을 40 μL의 10% PVP-I와 혼합하고, 이후 실온 및 40℃ 둘다에서 2 주 및 1 달간 보관하였다. PVP-I의 존재에서 수득된 샘플을 HPLC를 이용하여 분석하였다. 네 가지 스테로이드 수준을 PVP-I (0.4%)의 부재에서 실온 하에 저장된 기준 표준 샘플에 대비하여 측정하였다. 1달 안정성 시험 샘플을 안정성 시험 샘플 내 네 가지 스테로이드의 정체를 확인하기 위해 세 가지 특징적인 이온 전이를 갖는 MRM 방식으로 LC-MS/MS 방법을 이용하여 기준 표준 샘플과 함께 분석하였다. 시험된 개별적인 약제학적 제형 내 각각의 네 가지 스테로이드의 존재를 LC/UV-MS 및 MS/MS에 의해 확인하였다. 따라서, 네 가지 약제학적 제형을 실험에서 사용할 수 있다.
PVP-I (0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2 주 샘플 내 덱사메타손 포스페이트의 수준은 각각 실온 및 40℃에서 제0일 샘플의 수준의 단지 83.04% 및 84.57%였다. 개별적인 데이터는 1 달 시험에 있어서 84.24% 및 84.09%이고, 이는 덱사메타손 포스페이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하지 않았음을 나타낸다. 세 가지 분해 생성물(D1, D2, 및 D3)을 관찰하였다.
PVP-I(0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2 주 시험 샘플 내 프레드니솔론 아세테이트의 수준은 각각 실온 및 40℃에서 제0일 샘플의 수준의 99.24% 및 96.60%였다. 개별적인 데이터는 1 달 시험에 있어서 95.66% 및 96.79%이다. 동일한 질량 이온 크로마토그램 및 동일한 강도의 질량 이온 반응을 기준 표준 및 1달 안정성 시험 샘플에서 관찰하였다. HPLC/UV 및 LC-MS/MS 분석 둘다로부터의 결과는 프레드니솔론 아세테이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하였음을 나타낸다.
PVP-I(0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2 주 시험 샘플 내 로테프레드놀 에타보네이트의 수준은 각각 실온 및 40℃에서 제0일 샘플의 수준의 101.43% 및 100.07%였다. 개별적인 데이터는 1 달 시험에 있어서 100.72% 및 96.02%이다. 동일한 질량 이온 크로마토그램 및 동일한 강도의 질량 이온 반응을 기준 표준 및 1달 안정성 시험 샘플에서 관찰하였다. HPLC/UV 및 LC-MS/MS 분석 둘다로부터의 결과는 로테프레드놀 에타보네이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하였음을 나타낸다.
PVP-I(0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2 주 시험 샘플 내 디플루프레드네이트의 수준은 각각 실온 및 40℃에서 제0일 샘플의 수준의 103.23% 및 99.30%였다. 개별적인 데이터는 1 달 시험에 있어서 104.47% 및 100.24%이다. 동일한 질량 이온 크로마토그램 및 동일한 강도의 질량 이온 반응을 기준 표준 및 1달 안정성 시험 샘플에서 관찰하였다. HPLC/UV 및 LC-MS/MS 분석 둘다로부터의 결과는 디플루프레드네이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하였음을 나타낸다.
1. 재료
1.1 시험 약제학적 제형
네 가지 스테로이드 및 이들의 관련 약제학적 제형이 표 I 및 표 II에 나열된다.
1.2 포비돈 요오드
포비돈 요오드 (USP)는 Spectrum Chemicals사로부터 입수하였다. 제조 번호 및 유통기한은 각각 YQ0429 및 2011년 1월 31일이다.
1.3 용매, 시약, 및 소모품
OmniSolv® Water를 EM Science사로부터 입수하였다. 아세토니트릴, 메탄올, 및 암모늄 아세테이트는 Sigma-Aldrich사로부터 구매하였다.
1.4 소모품 및 장비
1.4.1 소모품
Serological Pipettes, Kimble Glass Inc
Wiretrol Micropipettes, Drummond® Scientific Company
Autosampler Vials, Sun International
Automatic Pipettes, Gilson
1.4.2 장비
Sartorius Balances, BP301S, Sartorius Corporation
2. 방법
2.1 안정성 시험 샘플의 제조
2.1.1 PVP -I 용액의 제조 (10%, 100 mg / mL )
1 g의 PVP-I의 중량을 재고 10 mL의 물에 용해시킨다.
2.1.2 안정성 시험 샘플의 제조
2.1.2.1 덱사메타손 나트륨 포스페이트 안정성 시험 샘플의 제조
1 mL의 안과용 용액 (USP, 0.1%)을 여덟 개의 앰버 HPLC 바이알에 분취하여 다음의 샘플을 제공한다:
덱사메타손 나트륨 포스페이트-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9.
40 μL의 PVP-I 모액 (10%)을 덱사메타손 나트륨 포스페이트-3, 4, 5, 및 6에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
덱사메타손 나트륨 포스페이트+ PVP-I-3, 4, 5, 및 6
덱사메타손 나트륨 포스페이트+PVP-I-3 및 4를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 덱사메타손 나트륨 포스페이트+PVP-I -5 및 6을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
40 μL의 물을 덱사메타손 나트륨 포스페이트-7, 8, 및 9에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-7, 8, 및 9
덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-9를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-7 및 8을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
덱사메타손 나트륨 포스페이트+ PVP-I-3 및 -5 및 덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-7을 2주 안정성 시험을 위해 사용하였다. 덱사메타손 나트륨 포스페이트+ PVP-I-4 및 -6 및 덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-8을 1달 안정성 시험을 위해 사용하였다. 덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-9를 기준 표준을 제조하기 위해 사용하였다.
덱사메타손 나트륨 포스페이트-1 및 2를 실온의 실험실 벤치에 저장한다. 제4주에, 40 μL의 PVP-I (10%, 갓 제조된 것)를 부가하고 잘 혼합하여 덱사메타손 나트륨 포스페이트+PVP-I-1 및 2를 얻었다. 수득된 샘플을 HPLC 분석을 위한 제로시점(time zero) 샘플로서 사용하였다.
2.1.2.2 프레드니솔론 아세테이트 안정성 시험 샘플의 제조
1 mL의 안과용 현탁액 (USP, 1%)을 여덟 개의 HPLC 바이알에 분취하여 다음의 샘플을 얻었다:
프레드니솔론 아세테이트-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9
40 μL의 PVP-I 모액 (10%)을 프레드니솔론 아세테이트 -3, 4, 5, 및 6에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
프레드니솔론 아세테이트 + PVP-I-3, 4, 5, 및 6
프레드니솔론 아세테이트 +PVP-I-3 및 4를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 프레드니솔론 아세테이트 +PVP-I -5 및 6을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
40 μL의 물을 프레드니솔론 아세테이트 -7, 8, 및 9에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
프레드니솔론 아세테이트 +H2O-7, 8, 및 9
프레드니솔론 아세테이트 +H2O-9를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 프레드니솔론 아세테이트 +H2O-7 및 8을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
프레드니솔론 아세테이트 + PVP-I-3 및 -5 및 프레드니솔론 아세테이트 +H2O-7을 2주 안정성 시험을 위해 사용하였다. 프레드니솔론 아세테이트 + PVP-I-4 및 -6 및 프레드니솔론 아세테이트 +H2O-8을 1달 안정성 시험을 위해 사용하였다. 프레드니솔론 아세테이트 +H2O-9를 기준 표준을 제조하기 위해 사용하였다.
프레드니솔론 아세테이트 -1 및 2를 실온의 실험실 벤치에 저장하였다. 제4주에, 40 μL의 PVP-I (10%, 갓 제조된 것)를 부가하고 잘 혼합하여 프레드니솔론 아세테이트 +PVP-I-1 및 2를 얻었다. 수득된 샘플을 HPLC 분석을 위한 제로 시점 샘플로서 사용하였다.
2.1.2.3 디플루프레드네이트 안정성 시험 샘플의 제조
1 mL의 안과용 에멀젼 (0.05%)을 여덟 개의 앰버 HPLC 바이알에 분취하여 다음의 샘플을 얻었다:
디플루프레드네이트-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9
40 μL의 PVP-I 모액 (10%)을 디플루프레드네이트-3, 4, 5, 및 6에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
디플루프레드네이트+ PVP-I-3, 4, 5, 및 6
디플루프레드네이트+PVP-I-3 및 4를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 디플루프레드네이트+PVP-I -5 및 6을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
40 μL의 물을 디플루프레드네이트-7, 8, 및 9에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
디플루프레드네이트+H2O-7, 8, 및 9
디플루프레드네이트+H2O-9를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 디플루프레드네이트+H2O-7 및 8을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
디플루프레드네이트+ PVP-I-3 및 -5 및 디플루프레드네이트+H2O-7을 2주 안정성 시험을 위해 사용하였다. 디플루프레드네이트+ PVP-I-4 및 -6 및 디플루프레드네이트+H2O-8을 1달 안정성 시험을 위해 사용하였다. 디플루프레드네이트+H2O-9를 기준 표준을 제조하기 위해 사용하였다.
디플루프레드네이트-1 및 2를 실온의 실험실 벤치에 저장하였다. 제4주에, 40 μL의 PVP-I (10%, 갓 제조된 것)를 부가하고 잘 혼합하여 디플루프레드네이트+PVP-I-1 및 2를 얻었다. 수득된 샘플을 HPLC 분석을 위한 제로 시점 샘플로서 사용하였다.
2.1.2.4 로테프레드놀 에타보네이트 안정성 시험 샘플의 제조
1 mL의 안과용 용액 (USP, 0.1%)을 여덟 개의 앰버 HPLC 바이알에 분취하여 다음의 샘플을 얻었다:
로테프레드놀 에타보네이트-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9
40 μL의 PVP-I 모액 (10%)을 로테프레드놀 에타보네이트-3, 4, 5, 및 6에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
로테프레드놀 에타보네이트+ PVP-I-3, 4, 5, 및 6
로테프레드놀 에타보네이트+PVP-I-3 및 4를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 로테프레드놀 에타보네이트+PVP-I -5 및 6을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
40 μL의 물을 로테프레드놀 에타보네이트-7, 8, 및 9에 부가하고, 잘 혼합하여 다음의 샘플을 얻었다:
로테프레드놀 에타보네이트+H2O-7, 8, 및 9
로테프레드놀 에타보네이트+H2O-9를 실온의 실험실 벤치에 저장하고 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-7 및 8을 40℃의 안정성 시험 챔버에 저장하였다.
로테프레드놀 에타보네이트+ PVP-I-3 및 -5 및 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-7을 2주 안정성 시험을 위해 사용하였다. 로테프레드놀 에타보네이트+ PVP-I-4 및 -6 및 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-8을 1달 안정성 시험을 위해 사용하였다. 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-9를 기준 표준을 제조하기 위해 사용하였다.
로테프레드놀 에타보네이트-1 및 2를 실온의 실험실 벤치에 저장하였다. 제4주에, 40 μL의 PVP-I (10%, 갓 제조된 것)를 부가하고 잘 혼합하여 로테프레드놀 에타보네이트+PVP-I-1 및 2를 얻었다. 수득된 샘플을 HPLC 분석을 위한 제로 시점 샘플로서 사용하였다.
2.2 HPLC/UV 분석을 위한 안정성 시험 샘플의 제조
2.2.1 HPLC / UV 분석을 위한 PVP -I 용액의 제조
2.2.1.1 PVP-I-4 mg/mL의 제조
40 μL의 PVP-I (10%)와 1 mL의 물을 혼합하여 PVP-I-4 mg/mL를 얻었다.
2.2.1.2 덱사메타손 나트륨 포스페이트 시험을 위한 PVP-I 용액의 제조
100 μL의 PVP-I-4 mg/mL와 1.9 mL의 물을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 PVP-I-200 μg/L를 얻었다.
2.2.1.3 프레드니솔론 아세테이트 시험을 위한 PVP-I 용액의 제조
100 μL의 PVP-I-4 mg/mL와 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 PVP-I-40 μg/L를 얻었다.
750 μL의 PVP-I-40 μg/L와 750 μL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 PVP-I-20 μg/L를 얻었다.
2.2.1.4 디플루프레드네이트 시험을 위한 PVP-I 용액의 제조
100 μL의 PVP-I-4 mg/mL와 0.9 mL의 메탄올을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 PVP-I-400 μg/L를 얻었다.
2.2.1.5 로테프레드놀 에타보네이트 시험을 위한 PVP-I 용액의 제조
100 μL의 PVP-I-4 mg/mL와 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 PVP-I-40 μg/L를 얻었다.
2.2.2 HPLC / UV 분석을 위한 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 제조
2.2.2.1 덱사메타손 나트륨 포스페이트 표준의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 덱사메타손 나트륨 포스페이트 +H2O-9와 1.9 mL의 H2O을 혼합하여 덱사메타손 나트륨 포스페이트+ H2O-9-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.2.2 덱사메타손 나트륨 포스페이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 덱사메타손 나트륨 포스페이트+PVP-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6과 1.9 mL의 H2O를 혼합하여 HPLC 분석을 위한 덱사메타손 나트륨 포스페이트+PVP-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6-50μg/mL를 얻었다.
2.2.2.3 대조 덱사메타손 나트륨 포스페이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-7, 또는 8과 1.9 mL의 H2O를 혼합하여 HPLC 분석을 위한 덱사메타손 나트륨 포스페이트+H2O-7, 또는 8-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.3 HPLC / UV 분석을 위한 프레드니솔론 아세테이트의 제조
2.2.3.1 프레드니솔론 아세테이트 표준의 제조
100 μL의 프레드니솔론 아세테이트+H2O-9와 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 프레드니솔론 아세테이트+H2O-9-100 μg/mL을 얻었다.
HPLC 바이알에서 750 μL의 프레드니솔론 아세테이트+H2O-9-100 μg/mL와 750 μL의 아세토니트릴:H2O (1:1)을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 프레드니솔론 아세테이트+H2O-9-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.3.2 프레드니솔론 아세테이트 안정성 시험 샘플의 제조
100 μL의 프레드니솔론 아세테이트+PVP-I-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6과 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 프레드니솔론 아세테이트+PVP-I-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6-100 μg/mL를 얻었다.
HPLC 바이알에서 750 μL의 수득된 프레드니솔론 아세테이트+PVP-I-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6-100 μg/mL과 750 μL의 아세토니트릴:H2O (1:1)를 혼합하여 HPLC 분석을 위한 프레드니솔론 아세테이트+PVP-I-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.3.3 대조 프레드니솔론 아세테이트 안정성 시험 샘플의 제조
100 μL의 프레드니솔론 아세테이트+H2O-7, 또는 8과 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 프레드니솔론 아세테이트+H2O-7, 또는 8-100 μg/mL를 얻었다.
HPLC 바이알에서 750 μL의 수득된 프레드니솔론 아세테이트+H2O-7, 또는 8-100 μg/mL과 750 μL의 아세토니트릴:H2O (1:1)을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 프레드니솔론 아세테이트+H2O-7, 또는 8-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.4 HPLC / UV 분석을 위한 로테프레드놀 에타보네이트의 제조
2.2.4.1 로테프레드놀 에타보네이트 표준의 제조
100 μL의 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-9와 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-9-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.4.2 로테프레드놀 에타보네이트 안정성 시험 샘플의 제조
100 μL의 로테프레드놀 에타보네이트+PVP-I-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6과 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 로테프레드놀 에타보네이트+PVP-I-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.4.3 대조 로테프레드놀 에타보네이트 안정성 시험 샘플의 제조
100 μL의 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-7, 또는 8과 9.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하여 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-7, 또는 8-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.5 HPLC / UV 분석을 위한 디플루프레드네이트의 제조
2.2.5.1 디플루프레드네이트 표준의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 디플루프레드네이트 +H2O-9와 0.9 mL의 메탄올을 혼합하여 디플루프레드네이트+ H2O-9-50 μg/mL를 얻었다.
2.2.5.2 디플루프레드네이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 디플루프레드네이트+PVP-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6과 0.9 mL의 메탄올을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 디플루프레드네이트+PVP-1, 2, 3, 4, 5, 또는 6-50μg/mL를 얻었다.
2.2.5.3 대조 디플루프레드네이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 디플루프레드네이트+H2O-7, 또는 8과 0.9 mL의 메탄올을 혼합하여 HPLC 분석을 위한 디플루프레드네이트+H2O-7, 또는 8-50 μg/mL를 얻었다.
2.3 LC-MS/MS 분석을 위한 안정성 시험 샘플의 제조
2.3.1 LC - MS / MS 분석을 위한 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 제조
2.3.1.1 덱사메타손 나트륨 포스페이트 표준의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 덱사메타손 나트륨 포스페이트+ H2O-9-50 μg/mL와 0.9 mL의 물을 혼합하였다.
2.3.1.2 덱사메타손 나트륨 포스페이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 덱사메타손 나트륨 포스페이트+PVP-4, 또는 6-50μg/mL와 0.9 mL의 물을 혼합하였다.
2.3.2 HPLC 분석을 위한 프레드니솔론 아세테이트의 제조
2.3.2.1 프레드니솔론 아세테이트 표준의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 프레드니솔론 아세테이트+H2O-9-50 μg/mL와 0.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하였다.
2.3.2.2 프레드니솔론 아세테이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 프레드니솔론 아세테이트+PVP-I-4, 또는 6-50 μg/ 와 0.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하였다.
2.3.3 HPLC 분석을 위한 로테프레드놀 에타보네이트의 제조
2.3.3.1 로테프레드놀 에타보네이트 표준의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 로테프레드놀 에타보네이트+H2O-9-50 μg/mL와 0.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하였다.
2.3.3.2 로테프레드놀 에타보네이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 로테프레드놀 에타보네이트+PVP-I-4, 또는 6-50 μg/mL와 0.9 mL의 아세토니트릴:물 (1:1)을 혼합하였다.
2.3.4 HPLC 분석을 위한 디플루프레드네이트의 제조
2.3.4.1 디플루프레드네이트 표준의 제조
HPLC 바이알에서 100 μL의 디플루프레드네이트+ H2O-9-50 μg/mL와 0.9 mL의 메탄올을 혼합하였다.
2.3.4.2 디플루프레드네이트 안정성 시험 샘플의 제조
HPLC 분석을 위해 HPLC 바이알에서 100 μL의 디플루프레드네이트+PVP-4, 또는 6-50μg/mL와 0.9 mL의 메탄올을 혼합하였다.
2.4 HPLC/UV 크로마토그래피
2.4.1 HPLC 방법 1 (덱사메타손 나트륨 포스페이트에 대한 것)
HPLC 시스템: SHIMADZU HPLC 시스템 (펌프: LC-10ADVP;
자동시료채취기: SIL-HTC)
UV: SPD-10AVvp @239 및 210nm
컬럼: Waters XTerra MS C18 3.5μm, 2.1x150mm, S/N
019435216117
컬럼 온도: 실온
자동시료채취기 온도: 실온
주입 부피: 10 μL
이동상 A: H2O 내 0.01M NH4OAc
이동상 B: ACN
구배:
Figure 112013112207708-pct00001
2.4.2 HPLC 방법 2 (프레드니솔론 아세테이트에 대한 것)
방법 1과 동일하나 구배는 다음과 같이 변하였다:
Figure 112013112207708-pct00002
2.4.3 HPLC 방법 3 ( 로테프레드놀 에타보네이트 및 디플루프레드네이트에 대한 것)
방법 1과 동일하나 구배는 다음과 같이 변하였다:
Figure 112013112207708-pct00003
2.4.4 데이터 통합 및 계산
HPLC 시스템 (LCSolutionTM 소프트웨어, 버전 1.23, SHIMADZU로 인스톨함)로 제공되는 소프트웨어를 사용하여 피크 면적을 통합하였다.
측정된 피크 면적을 다음 식을 이용하여 농도 (μg/mL)로 전환하였다:
Cx=Ax×Cs÷Ax
여기서,
Cx = 안정성 샘플 내 분석물의 농도 (μg/mL)
Ax = 안정성 샘플 내 분석물로부터의 피크 면적
Cs = 표준 샘플 내 분석물의 농도 (μg/mL)
As = 표준 샘플 내 분석물로부터의 피크 면적
2.5 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석기 (LC-MS/MS)
HPLC 방법: 문단 2.4하의 HPLC 방법 1,2, 및 3과 동일함.
MS 조건:
질량분석계: API 3000 LC/MS/MS 시스템
이온화 모드: 정 모드(Positive mode)의 ESI
ESI: 5,000 V
온도: 350℃
분무기(Nebulizer) 가스 유량 (NEB): 12 psi
커튼(Curtain) 가스 유량 (CUR): 12 유닛
터보-이온(Turbo-Ion) 분사 가스 유량: 7,000-8,000 mL/분
충돌 가스(CAD): 6 유닛
DP: 30
FP: 80
EP: 8
CXP: 10
전구체 이온, 생성물 이온, 충돌 에너지, 및 HPLC 체류 시간
Figure 112013112207708-pct00004
3. 결과
3.1 네 가지 제형의 LC/MS 및 MS/MS 분석
본 연구에서 사용된 네 가지 제형을 HPLC-UV 및 MS 및 MS/MS에 의해 분석하였다. HPLC-UV 크로마토그램 및 ESI-MS 및 MS/MS 스펙트럼 데이터는 도 1 내지 도 4에 나타내었다.
약제학적 제형에서 네 가지 스테로이드의 존재를 LC/UV-MS 및 MS/MS로 확인하였다. 따라서, 네 가지 약제학적 제형을 본 연구를 위해 사용할 수 있다.
3.2 HPLC 시스템 적합성 시험
50 μg/mL의 농도의 네 가지 표준 샘플을 PharmaOn에서 개발된 HPLC/UV 방법을 이용하여 분석하였다. 데이터는 표 III에 요약된다.
표 III에 나타나는 바와 같이, 본 연구에 사용된 시스템은 안정성 시험 샘플에서 네 가지 스테로이드의 수준을 측정하기에 적절하였다.
3.3 안정성 시험 샘플의 HPLC/UV 및 LC-MS/MS 분석
3.3.1 덱사메타손 나트륨 포스페이트
3.3.1.1 PVP-I 샘플
덱사메타손 나트륨 포스페이트의 안정성 시험 샘플에서와 동일한 농도의 용매 내 PVP-I를 HPLC 방법 1을 이용하여 분석하였다. HPLC/UV 크로마토그램은 도 5에 도시된다.
덱사메타손 포스페이트는 PVP-I 샘플에서 관찰되지 않았다.
3.3.1.2 덱사메타손 나트륨 포스페이트 안정성 샘플
0일, 2주, 및 1달 안정성 시험 샘플을 HPLC 방법 1을 이용하여 기준 표준 샘플(PVP-I의 부재에서 실온에 저장된 것)과 함께 분석하였다. PVP-I의 부재에서 PVP-I의 존재하의 안정성 샘플에서와 동일한 농도의 덱사메타손 포스페이트를 가지는 샘플을 대조 샘플에서와 동일한 40℃의 안정성 챔버에서 1달간 저장하였다. 대조 샘플을 동일한 조건 하에서 분석하였다. 안정성 샘플 내 덱사메타손 포스페이트의 농도를 계산하였다. 데이터를 표 IV에 요약하였다. 모든 기준 표준 및 안정성 시험 샘플의 HPLC/UV 크로마토그램은 도 6 내지 도 13에 도시된다.
1달 안정성 시험 샘플을 세 가지 특징적인 이온 전이를 갖는 MRM 모드에서 LC-MS/MS 방법을 이용하여 기준 표준 샘플과 함께 분석하여, 안정성 시험 샘플에서 덱사메타손 포스페이트의 정체를 확인하였다. 질량 이온 크로마토그램은 도 14 내지 도 16에 제시된다.
기준 표준 샘플 및 두 가지 1달 안정성 시험 샘플에서 덱사메타손 포스페이트의 정체를 LC-MS/MS에 의해 확인하였다.
PVP-I(0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2주 샘플 내 덱사메타손 포스페이트의 수준은 각각 실온 및 40℃ 0일 샘플의 수준의 단지 83.04% 및 84.57%였다(표 IV). 개별적인 데이터는 1달 시험에 있어서 84.24% 및 84.09%이고(표 IV), 이는 덱사메타손 포스페이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하지 않았음을 나타낸다.
도 6 내지 도 13에 나타나는 바와 같이, 세 가지 추가적인 피크인, 분해 생성물 1, 2, 및 3 (D1, D2, 및 D2)은 PVP-I의 존재에서 2주 및/또는 1달 안정성 시험 샘플 둘다에서 관찰되었다.
3.3.2 프레드니솔론 아세테이트
3.3.2.1 PVP-I 샘플
프레드니솔론 아세테이트의 안정성 시험 샘플에서와 동일한 농도의 용매 내 PVP-I를 HPLC 방법 2를 이용하여 분석하였다. HPLC/UV 크로마토그램은 도 17에 도시된다.
프레드니솔론 아세테이트는 PVP-I 샘플에서 관찰되지 않았다.
3.3.2.2 프레드니솔론 아세테이트 안정성 샘플
0일, 2주, 및 1달 안정성 시험 샘플을 HPLC 방법 2를 이용하여 기준 표준 샘플(PVP-I의 부재에서 실온에 저장된 것)과 함께 분석하였다. PVP-I의 부재에서 PVP-I의 존재하의 안정성 샘플에서와 동일한 농도의 프레드니솔론 아세테이트를 가지는 샘플을 대조 샘플에서와 동일한 40℃의 안정성 챔버에서 2주간 및 대조 샘플로서 1달간 저장하였다. 대조 샘플을 동일한 조건 하에서 분석하였다. 안정성 샘플 내 프레드니솔론 아세테이트의 농도를 계산하였다. 데이터를 표 V에 요약하였다. 모든 기준 표준 및 안정성 시험 샘플의 HPLC/UV 크로마토그램은 도 18 내지 도 23에 도시된다.
1달 안정성 시험 샘플을 세 가지 특징적인 이온 전이를 갖는 MRM 모드에서 LC-MS/MS 방법을 이용하여 기준 표준 샘플과 함께 분석하여, 안정성 시험 샘플에서 프레드니솔론 아세테이트의 정체를 확인하였다. 질량 이온 크로마토그램은 도 24 내지 도 26에 제시된다.
PVP-I(0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2주 시험 샘플 내 프레드니솔론 아세테이트의 수준은 각각 실온 및 40℃ 0일 샘플의 수준의 단지 99.24% 및 96.60%였다(표 V). 개별적인 데이터는 1달 시험에 있어서 95.66% 및 96.79%이었다(표 V). 동일한 질량 이온 크로마토그램 및 동일한 강도의 질량 이온 반응을 기준 표준 및 1달 안정성 시험 샘플에서 관찰하였다. HPLC/UV 및 LC-MS/MS 분석 둘다로부터의 결과는 프레드니솔론 아세테이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하였음을 나타낸다.
3.3.3 로테프레드놀 에타보네이트
3.3.3.1 PVP-I 샘플
로테프레드놀 에타보네이트의 안정성 시험 샘플에서와 동일한 농도의 용매 내 PVP-I를 HPLC 방법 3을 이용하여 분석하였다. HPLC/UV 크로마토그램은 도 27에 도시된다.
로테프레드놀 에타보네이트는 PVP-I 샘플에서 관찰되지 않았다.
3.3.3.2 로테프레드놀 에타보네이트 안정성 샘플
0일, 2주, 및 1달 안정성 시험 샘플을 HPLC 방법 3을 이용하여 기준 표준 샘플(PVP-I의 부재에서 실온에 저장된 것)과 함께 분석하였다. PVP-I의 부재에서 PVP-I의 존재하의 안정성 샘플에서와 동일한 농도의 로테프레드놀 에타보네이트를 가지는 샘플을 대조 샘플에서와 동일한 40℃의 안정성 챔버에서 2주간 및 대조 샘플로서 1달간 저장하였다. 대조 샘플을 동일한 조건 하에서 분석하였다. 안정성 샘플 내 로테프레드놀 에타보네이트의 농도를 계산하였다. 데이터를 표 VI에 요약하였다. 모든 기준 표준 및 안정성 시험 샘플의 HPLC/UV 크로마토그램은 도 28 내지 도 33에 도시된다.
1달 안정성 시험 샘플을 세 가지 특징적인 이온 전이를 갖는 MRM 모드에서 LC-MS/MS 방법을 이용하여 기준 표준 샘플과 함께 분석하여, 안정성 시험 샘플에서 로테프레드놀 에타보네이트의 정체를 확인하였다. 질량 이온 크로마토그램은 도 34 내지 도 36에 제시된다.
PVP-I(0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2주 시험 샘플 내 로테프레드놀 에타보네이트의 수준은 각각 실온 및 40℃ 0일 샘플의 수준의 101.43% 및 100.07%였다(표 VI). 개별적인 데이터는 1달 시험에 있어서 100.72% 및 96.02%였다(표 VI). 동일한 질량 이온 크로마토그램 및 동일한 강도의 질량 이온 반응을 기준 표준 및 1달 안정성 시험 샘플에서 관찰하였다. HPLC/UV 및 LC-MS/MS 분석 둘다로부터의 결과는 로테프레드놀 에타보네이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하였음을 나타낸다.
3.3.4 디플루프레드네이트
3.3.4.1 PVP-I 샘플
디플루프레드네이트의 안정성 시험 샘플에서와 동일한 농도의 용매 내 PVP-I를 HPLC 방법 3을 이용하여 분석하였다. HPLC/UV 크로마토그램은 도 37에 도시된다.
디플루프레드네이트는 PVP-I 샘플에서 관찰되지 않았다.
3.3.4.2 디플루프레드네이트 안정성 샘플
0일, 2주, 및 1달 안정성 시험 샘플을 HPLC 방법 3을 이용하여 기준 표준 샘플(PVP-I의 부재에서 실온에 저장된 것)과 함께 분석하였다. PVP-I의 부재에서 PVP-I의 존재하의 안정성 샘플에서와 동일한 농도의 디플루프레드네이트를 가지는 샘플을 대조 샘플에서와 동일한 40℃의 안정성 챔버에서 2주간 및 대조 샘플로서 1달간 저장하였다. 대조 샘플을 동일한 조건 하에서 분석하였다. 안정성 샘플 내 디플루프레드네이트의 농도를 계산하였다. 데이터를 표 VII에 요약하였다. 모든 기준 표준 및 안정성 시험 샘플의 HPLC/UV 크로마토그램은 도 38 내지 도 43에 도시된다.
1달 안정성 시험 샘플을 세 가지 특징적인 이온 전이를 갖는 MRM 모드에서 LC-MS/MS 방법을 이용하여 기준 표준 샘플과 함께 분석하여, 안정성 시험 샘플에서 디플루프레드네이트의 정체를 확인하였다. 질량 이온 크로마토그램은 도 44 내지 도 46에 제시된다.
PVP-I(0.4%)의 존재에서 실온 및 40℃하에서 저장 후에, 2주 시험 샘플 내 디플루프레드네이트의 수준은 각각 실온 및 40℃ 0일 샘플의 수준의 103.23% 및 99.30%였다(표 VII). 개별적인 데이터는 1달 시험에 있어서 104.47% 및 100.24%이다(표 VII). 동일한 질량 이온 크로마토그램 및 동일한 강도의 질량 이온 반응을 기준 표준 및 1달 안정성 시험 샘플에서 관찰하였다. HPLC/UV 및 LC-MS/MS 분석 둘다로부터의 결과는 디플루프레드네이트가 현재 시험 조건하의 PVP-I(0.4%)의 존재에서 안정하였음을 나타낸다.
표
표 I
네 가지 약제학적 제형
Figure 112013112207708-pct00005

표 II
네 가지 스테로이드
Figure 112013112207708-pct00006

표 III
시스템 적합성 시험의 요약
Figure 112013112207708-pct00007
Figure 112013112207708-pct00008
Figure 112013112207708-pct00009
Figure 112013112207708-pct00010
Figure 112013112207708-pct00011

실시예 2: 0.6% 포비돈 요오드와 조합된 스테로이드 및 NSAID 에 대한 안정성 시험
스테로이드 및 NSAIDS를 제1일에 0.6% w/w의 농도의 PVP-I과 혼합하였다. 수득된 혼합물은 유리 바이알에 나누어 담고 실온에 저장할 것이다. 플루오로메톨론 알코올, 메드리손, 프레드니손 나트륨 포스페이트, 리멕솔론, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 네파페낙, 브롬페낙, 및 케토롤락. 시험 시점은 제0일(제로 시점), 및 제4주를 포함하였다. 시험을 실온에서 수행하였다. 제0일, 및 제4주에 시험 샘플을 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분석기 (LC/MS/MS) 방법을 이용하여 분석하였다. 스테로이드 및 NSAIDS 표준을 또한 분석하였고 시험 샘플 내 스테로이드 및 NSAIDS 수준을 측정하였다.
리멕솔론, 히드로코르티손 아세테이트, 로독사미드, 및 브롬페낙 샘플은 안정한 것으로 나타났다. 네파페낙은 일반적으로 안정하였지만, 더 덜한 정도였다. 프레드니손 나트륨 포스페이트는 네파페낙보다 덜 안정하였다. 한 구체예에서, 관심의 화합물 농도의 약10% 이상의 감소가 관찰되는 결과는 상기 화합물이 안정하지 않음을 가리킨다. 한 구체예에서, 관심의 화합물 농도의 감소가 관찰되나 관심의 화합물 농도의 약10% 미만의 감소가 관찰되는 결과는 상기 화합물이 반-안정함을 가리킨다. 한 구체예에서, 관심의 화합물 농도의 어떠한 실질적 감소도 관찰되지 않은 결과는 상기 화합물이 안정함을 가리킨다.
표 VIII는 실온에서 0.6% PVP-I에서의 브롬페낙 안정성 시험의 분석 데이터 요약을 예시한다. 표 IX는 실온에서 0.6% PVP-I에서의 히드로코르티손 아세테이트 안정성 시험의 분석 데이터 요약을 예시한다. 표 X는 실온에서 0.6% PVP-I에서의 리멕솔론 안정성 시험의 분석 데이터 요약을 예시한다. 표 XI는 실온에서 0.6% PVP-I에서의 프레드니손 나트륨 포스페이트 안정성 시험의 분석 데이터 요약을 예시한다. 표 XII는 실온에서 0.6% PVP-I에서의 네파페낙 안정성 시험의 분석 데이터 요약을 예시한다. 표 XIII는 실온에서 0.6% PVP-I에서의 플루오로메톨론 안정성 시험의 분석 데이터 요약을 예시한다. 표 VIII-XIII에 있어서, a: HPLC 샘플 내 명목 농도; b: HPLC 샘플 내 산출 농도; c: 희석 배수; d: 안정성 샘플 내 산출 농도; e: 50μL의 H2O를 섞고 실온에서 PVP-I없이 저장됨.
표 VIII: 브롬페낙 시험.
Figure 112013112207708-pct00012
표 IX: 히드로코르티손 아세테이트 시험.
Figure 112013112207708-pct00013
표 X: 리멕솔론 시험.
Figure 112013112207708-pct00014
표 XI: 프레드니손 나트륨 포스페이트 시험.
Figure 112013112207708-pct00015
표 XII: 네파페낙 시험 (270nm).
Figure 112013112207708-pct00016
표 XIII: 플루오로메톨론 시험.
Figure 112013112207708-pct00017
본 발명의 적어도 일부의 설명은 명확성의 목적을 위해, 당해 분야의 숙련가가 이해할 것이며 본 발명의 일부로 또한 포함될 수 있는 다른 요소를 빼고, 본 발명의 명확한 이해를 위해 관련된 요소에 집중되어 단순화되었음이 이해되어야 한다. 그러나, 그러한 요소가 당해 분야에 널리 공지되어 있기 때문에, 그리고 이들이 반드시 본 발명의 더 나은 이해를 용이하게 할 것이 아니기 때문에, 그러한 요소의 설명은 본 명세서에 제공되지 않는다.
또한, 본 방법이 본 명세서에 제시된 단계의 특정한 순서에 의존적이지 않는 한, 이러한 단계의 특정한 순서는 청구범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 발명의 방법에 대한 청구범위는 이들이 서술된 순서에서 단계의 성능에 제한되지 않아야 하며, 당해 분야의 숙련가는 단계가 달라질 수 있고 역시 본 발명의 사상 및 범위 내에 있음을 쉽게 이해할 수 있다.

Claims (46)

  1. 다음을 포함하는 안과용 조성물:
    a) 0.01% 내지 10% (w/w)의 농도의 포비돈-요오드, 및
    b) 브롬페낙,
    여기서, 포비돈-요오드 및 브롬페낙을 혼합한 뒤 1 개월 후, 브롬페낙 농도는 중량으로 브롬페낙 출발 농도의 적어도 88%임.
  2. 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 안과용 조성물:
    0.3 내지 1% (w/w) 폴리비닐피롤리디논-요오드 복합체;
    0.05 내지 2% (w/w) 브롬페낙;
    0.005% 내지 0.02% (w/w) EDTA;
    0.01 내지 0.5% (w/w) 염화나트륨;
    0.02 내지 0.1% (w/w) 틸록사폴;
    0.5% 내지 2% (w/w) 황산나트륨; 및
    0.1 내지 0.5% (w/w) 히드록시에틸셀룰로오스.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 눈의 장애 또는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 안과용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 치료는 각막 찰과상 또는 안과 수술 이후 감염의 치료인 안과용 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 눈의 장애는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염, 결막염, 각막 찰과상, 궤양성 감염성 결막염, 상피 각막염, 기질 각막염 및 헤르페스바이러스-관련 각막염으로 구성된 군으로부터 선택되는 안과용 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균, 및 아메바인 안과용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 박테리아는 마이코박테리아인 안과용 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 안과용 조성물 내 상기 포비돈-요오드 및 상기 브롬페낙의 총합은 1회투여량당 0.001 mg 내지 5 mg이고, 각각의 투여량은 10 마이크로리터 내지 200 마이크로리터인 안과용 조성물.
  9. 삭제
  10. 제3항에 있어서, 안과용 조성물은 50 마이크로리터 내지 80 마이크로리터의 투여량으로 1회 이상 사용되는 안과용 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 상기 약제는 상기 눈에 하루 1회 내지 4회 투여되는 안과용 조성물.
  12. 제3항에 있어서, 상기 약제는 상기 눈에 하루 1회 내지 24회 투여되는 안과용 조성물.
  13. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 투여하기 전 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 또는 적어도 1 년 동안 저장되는 안과용 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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