JP4430067B2 - ロチゴチンの鼻腔内用処方 - Google Patents
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Description
本発明はロチゴチン(rotigotine)の医薬上許容される塩を含有する鼻腔内用医薬処方に関する。かかる鼻腔内用処方は、ロチゴチンの投与が有益である疾患の治療、特にパーキンソン病および他のドパミン関連障害の治療に有用である。
アポモルヒネまたはロチゴチンなどのドパミンD2アゴニストは、原則として、パーキンソン病およびドパミン濃度の上昇が有益である他の疾患、例えば、下肢静止不能症候群(RLS)の治療に用いうることが知られている。しかしながら、これらドパミンアゴニストの多くが有する極めて高い初回通過効果および多くのパーキンソン患者がこれらの薬物に対してある種の薬物耐性を生み出すという問題のため、制御された量の薬物を投与しうることで安全かつ効果的な医薬処方を開発することは、決して取るに足らないことではない。
本発明の最も重要な目的は、安定しており、安全で、かつ効果的なロチゴチン塩の液体鼻腔内用処方を開発することである。所望の安定性の態様として、許容される酸化安定性および良好な温度安定性が挙げられる。処方安定性の態様として、とりわけ、場合によっては、たとえエタノールまたは塩化ベンズアルコニウムなどの刺激性のある保存剤を必要に応じて添加しうるとしても、かかる保存剤を回避する可能性を維持しながら微生物の汚染を検出できないことが挙げられる。しかしながら、本発明の好ましい態様において、該鼻腔内用処方はどのような保存剤も含まずに、なおも抗菌活性を保持している。安全性のさらなる態様として、鼻粘膜の刺激の低さおよび鼻前庭炎の回避が挙げられる。処方の効能の態様として、パーキンソン病に罹患しているヒト患者に、(a)ロチゴチンにおいて少なくとも100pg/mlのオーダーの血漿中濃度、および(b)パーキンソン病の徴候においてプラセボ治療と比較してパーキンソン病格付けの統一評点(Unified Parkinson's Disease Rating Scale;UPDRS)にて少なくとも2の単位の測定しうる改良、を付与するのに十分な量を投与してもよいことが挙げられる。本明細書の内容において、「プラセボ治療」とは、同一の物性の組成物の鼻腔内用組成物を用いての治療をいうが、有効成分が排除されているところの治療をいう。
意外にも、上記した目的が、ロチゴチンの医薬上許容される酸付加塩とα−シクロデキストリンとを含む液体鼻腔内用医薬処方を用いて達成されうることが見出された。ロチゴチンの最も好ましい医薬上許容される酸付加塩は塩酸塩である。使用可能なさらなる医薬上許容される酸付加塩として、ウロトレート(urotrate)、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。本発明に係る鼻腔内用処方の付加的な好ましい態様として、添付した特許請求の範囲に記載されている態様および以下の詳細な記載に挙げられている態様がある。
本発明の好ましい態様によれば、液体鼻腔内用処方は、さらに緩衝塩、例えば、リン酸塩または酢酸塩を含有し、それ自体は緩衝水溶液として存在してもよい。好ましい実施形態において、鼻腔内用処方はバッファ系としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含有する。
本発明の特に好ましい鼻腔内用処方は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの水性緩衝液中に、2−5mg/mlのロチゴチン−HClと、0.05−0.1g/mlのα−シクロデキストリンと、2.2−3容量%のグリセロールとからなる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。特記しない限り、すべての部および%は容量を基礎とするものである。
以下に示す本発明の鼻腔内用処方を調製した:
2.5g/L ロチゴチン−HCl
85g/L α−シクロデキストリン
8g/L NaCl
0.2g/L KCl
1.44g/L Na2HPO4x2H2O
0.2g/L KH2PO4
31.2g/L グリセロール(水中87%溶液)
最終容量まで適量 水
pH調整量 クエン酸
溶液のpH:5.8
得られた溶液を0.22μmのPESフィルターを介して濾過した。該溶液を、ヒトを含む、哺乳動物への鼻腔内投与の容易である、適当な医薬容器、例えば、8ml容量の暗色バイアルに入れてもよい。
ロチゴチン−HClの室温(20℃)での水溶液における(最大)溶解度は、β−シクロデキストリンを用いた場合には、ロチゴチンの溶解度において有意な増加は無いにも拘わらず、α−シクロデキストリン(α−CD)を用いることで有意に改善されうる。2種の各々のCDの最大溶解度に近いシクロデキストリンの濃度である、0.1g/mLのα−CD溶液には5.03mg/mLのロチゴチン−HClを溶かすことができるが、0.015g/mLのβ−CD溶液には1.57mg/mLを溶かすことができるにすぎない。
可能性のあるロチゴチン塩酸塩の鼻用処方の貯蔵安定性を評価するために、以下の処方を調製した:
2.5g/L ロチゴチン−HCl
0.5%(v/v) ツィーン80
8g/L NaCl
0.2g/L KCl
1.44g/L Na2HPO4x2H2O
0.2g/L KH2PO4
最終容量まで適量 水
pH調整量 クエン酸、pH 5.8
2.5g/L ロチゴチン−HCl
85g/L α−シクロデキストリン
8g/L NaCl
0.2g/L KCl
1.44g/L Na2HPO4x2H2O
0.2g/L KH2PO4
最終容量まで適量 水
pH調整量 クエン酸、pH 5.8
** 純度の明らかな増加は分析方法の測定精度により説明しうる。その結果はt=0での出発値に対する相対的なもので純度における有意な変化はなかったものとして解釈されるべきである。
50g/L α−シクロデキストリン
4g/L NaCl
0.1g/L KCl
0.72g/L Na2HPO4x2H2O
0.1g/L KH2PO4
31.2g/L グリセロール(水中87%溶液)
その後、200mlの2xPBS緩衝溶液を添加し、つづいてpHが5.8に達するまで1Mクエン酸を滴下した。水を加えて800mlの最終容量とした。
Claims (18)
- ロチゴチンの医薬上許容される酸付加塩とα−シクロデキストリンとを含む液体鼻腔内用医薬組成物。
- さらにバッファ系を含有する点で特徴付けられる、請求項1記載の鼻腔内用組成物。
- バッファ系がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である点で特徴付けられる、請求項2記載の鼻腔内用組成物。
- 0.5−1.5mm2/sの粘度が得られるように、さらに増粘物質を含有する点において特徴付けられる、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- 増粘物質がグリセロールである点において特徴付けられる、請求項4記載の鼻腔内用組成物。
- 5−6.5の範囲にあるpH値を有する点において特徴付けられる、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- さらにpH値の調節のための医薬上許容される酸を含有する点において特徴付けられる、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- 医薬上許容される酸がクエン酸である点において特徴付けられる、請求項7記載の鼻腔内用組成物。
- 組成物が溶解度強化剤を含有しない点において特徴付けられる、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- いずれの保存剤も含有しない点において特徴付けられる、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- いずれの酸化防止剤も含有しない点において特徴付けられる、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- さらに非イオン性界面活性剤から選択される吸収促進剤を含有する点において特徴付けられる、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- 吸収促進剤がツウィーン80またはクレモホールRH40である点において特徴付けられる、請求項の12記載の鼻腔内用組成物。
- ロチゴチンの医薬上許容される酸付加塩がロチゴチン塩酸塩である点において特徴付けられる、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- 緩衝水溶液中に1−6mg/mlのロチゴチン−HClを含有する点において特徴付けられる、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- 溶液中に0.03と0.1g/mlの間のα−シクロデキストリンを含有する点において特徴付けられる、請求項1ないし15のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に2−5mg/mlのロチゴチン−HCl、0.05−0.1g/mlのα−シクロデキストリンおよび2.2−3%のグリセロールからなる点において特徴付けられる、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の鼻腔内用組成物。
- pH値を5と6.5の間に調節するのにさらにクエン酸を含有する点において特徴付けられる、請求項17記載の鼻腔内用組成物。
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