JP3672569B2 - 抗炎症点眼剤 - Google Patents
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Description
本発明は、水溶性シクロデキストリンであるγ−シクロデキストリン(以下γ−CyDと略す)とポリビニルピロリドン(以下PVPと略す)を配合し、長期の保存安定性を示し、かつ、眼刺激を緩和したジクロフェナクナトリウム(以下DFNaと略す)を有効成分とする抗炎症点眼剤に関する。
従来の技術
非ステロイド性抗炎症剤DFNaの水性点眼剤はその強力なプロスタグランジン生合成阻害作用から白内障手術時における術後の炎症症状、術中、術後合併症の防止に用いられている。非ステロイド性抗炎症剤は点眼剤とした場合、ほとんど例外なく粘膜や眼を刺激し、強烈な眼痛作用を示す。
本発明者らは、さきにこの非ステロイド性抗炎症剤によってひき起こされる眼刺激や眼痛作用を緩和する目的で、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びフルフェナム酸から選ばれる非ステロイド性抗炎症剤を主薬として含有し、且つ、カルシウムまたはマグネシウムと生理的に許容し得る酸との塩を眼刺激緩和剤として含有することを特徴とする消炎点眼剤を提供した(特公平1−19362)。また、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートまたはα及びβシクロデキストリンを溶解助剤としてDFNaに対して5〜10倍量(重量)含有してなる抗炎症点眼剤を提供した(特公平2−6329)。さらに、本発明者らはDFNaに化学修飾したβ−シクロデキストリンを配合することにより、点眼直後の眼刺激もなく、保存安定性にもすぐれた点眼剤を開発し、特許出願した(特開平6−16547)。
さらにまた、DFNaを活性成分とし、緩衝剤、溶解助剤及び保存剤からなる水溶液に、活性成分及び保存剤に対する安定剤として2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールまたは10個までの炭素原子を有するその同族体を含んでいることを特徴とする治療薬が開示されている(特開昭62−242617)。一方、シクロデキストリンを配合した点眼剤については、2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸またはその塩とβ−シクロデキストリン(以下β−CyDと略す)またはγ−CyDを含有させた抗炎症眼科用液剤(特公平3−30571)、2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸またはその塩、β−CyDまたはγ−CyDおよびカルシウム塩またはマグネシウム塩を含有させた抗炎症眼科用液剤(特開昭60−136516)、あるいは、3,4−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンズオキサジン−4−酢酸またはその塩を主薬とし、シクロデキストリンを含有してなる水性溶剤(特開平5−213757)が開示されている。
しかしながら、生理的に許容し得る酸のカルシウムまたはマグネシウム塩は、眼刺激緩和に対しては満足する効果を示したが、長期保存安定性に欠ける難点があった。特公平2−6329に開示されているα−シクロデキストリンには、DFNaによる眼刺激を緩和する作用がなく、β−CyDでは弱い眼刺激緩和作用がみられたものの、その効果は充分ではなかった。その後、本発明者らは化学修飾した水溶性β−CyDをDFNaに対して7〜50倍のモル比で配合することにより、眼刺激緩和、保存安定性において良好な結果が得られることをみいだした(特開平6−16547)、しかし、0.1%を越えるDFNa濃度では眼刺激緩和は充分ではなかった。特開昭62−242617に例示されている点眼剤は、保存安定性においてはかなりの効果を示すが、点眼直後の刺激が強く、なお満足するものとはいえない。
また、前記の特公平3−30571の改良特許である特開昭60−136516及び特開平5−213757にはβ−CyD及びγ−CyDがその有効成分に対し眼刺激緩和作用を有することが開示されているが、γ−CyDについては、いずれも充分な効果は得られていない。
一方、γ−CyDは、化学修飾した水溶液β−CyDに比べ、同程度かそれ以上に局所安全性が高いことが知られている(上釜、Pharm.Tech.Japan、7(2),143,1991)。従来、γ−CyDは量産化が難しく、価格もβ−CyDの約100倍と極めて高価で、経済的な面から殆ど利用されていなかった。しかし、最近になり新たな製造技術が開発され、低価格で提供されるようになってきたことから、医薬品添加剤として注目を集めている。
発明の開示
そこで、本発明者らは、γ−CyDを使用して、点眼直後の眼刺激がなく、長期保存安定性を有し、かつ、広範囲の濃度で使用できるDFNaを主薬とする点眼剤を開発するため鋭意研究した結果、DFNa,γ−CyD,PVPと防腐剤として塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを組み合わせ、pHを7.0〜8.5に調整することにより叙上の目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明はDFNa,γ−CyD,PVPと塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを含有し、かつ、pHが7.0〜8.5の抗炎症点眼剤に関する。
DFNaのヒトの眼に対する刺激は通常DFNa濃度が0.05%以上になると強くなる。本発明者らは、γ−CyDを併用し、pHを7.0〜8.5に調整することにより眼に対する刺激が大幅に緩和されること、また、各種眼疾患の病態に応じて充分な治療効果を発揮し得る高濃度化が可能となり、さらに、これにPVPと防腐剤として塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを共存させることにより長期間安定な点眼剤となしうることなど、全く新たな驚くべき知見を見い出し、本発明を完成するに到った。
従来、DFNa濃度は眼に対する強い刺激作用のため、点眼剤としての製品化は0.1%が上限であった。しかし、本発明の点眼剤では、1〜10%のγ−CyDを併用し、pHを7.0〜8.5に調整することにより、眼に対する刺激が大幅に緩和され、0.7%まで高濃度化が可能となり、従って、その適用範囲が著しく拡大される。
高濃度のDFNaは眼内プロスタグランジン抑制作用及びアトロピン散瞳効果をより一層顕著に示すので、眼科的外科手術(白内障、緑内障、網膜剥離、硝子体除去、斜視など)時における散瞳保持と消炎あるいは術後の治療効果に著効を示すだけでなく、さらに一般的眼科疾患、すなわち、ベーチェット病をはじめ内因性ぶどう膜炎、外眼部炎症性疾患(結膜炎、角膜炎、上強膜炎、瞼裂斑炎、麦粒腫など)などプロスタグランジンの関係する症状に大きな治療効果を示すものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明で用いられるγ−CyDは、低濃度から高濃度までの広範囲のDFNa濃度で眼刺激を大幅に緩和する。かかる広範囲にわたる効果はγ−CyDに固有のもので他の水溶性シクロデキストリンにはみられない。
本発明で用いられるPVPは、処方中のγ−CyDに由来する不溶性異物の発生を防止する。特開平5−213757にはPVPを含めてそれ以外の水溶性高分子、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール等による不溶性異物の発生防止効果が開示されているが、本発明者らがその技術を試みたところではPVP以外の水溶性高分子には効果がなく、PVPに固有のものである。
本発明に用いられるPVPは、フィケンチャーのK値(以下K値と略す)が10〜95の範囲のものが好ましい。このようなPVPはベーエーエスエフジャパン(株)から、コリドン12PF、同17PF、同25、同30及び同90の商品名で、東京化成工業(株)から、PVP K15、同K30、同K60及び同K90の商品名で販売されており、いずれも容易に入手することができる。
本発明で用いられる防腐剤は、長期保存安定性の点眼剤の提供を目的とする意味から、塩化ベンゼトニウムまたは塩化ベンザルコニウムが特に選ばれる。すなわち、本発明者らの実験によれば表3に示すように極めて特徴的で、塩化ベンゼトニウムまたは塩化ベンザルコニウムが他の防腐剤に比べはるかに異物発生の防止効果が優れていることを示している。
本発明の点眼剤は、DFNaとγ−CyDを精製水に添加溶解し、さらに、PVP及び塩化ベンゼトニウム又は塩化ベンザルコニウムを配合し緩衝剤及びpH調節剤でpHを7.0〜8.5に調整することによって調製される。
本発明の最終組成物中のDFNaの濃度は0.05〜0.7%(w/v%,以下同様)で、特に0.1〜0.5%が好ましい。DFNa濃度が0.05%より低いと抗炎症の治療効果が弱いので実用性がなく、0.7%より高いと組成物の調製が困難になる。
本発明の最終組成物中のγ−CyDの濃度は1〜10%で、特に3〜10%が好ましい。前記のDFNaの濃度範囲においては、γ−CyDの濃度が1%より低いと眼刺激緩和が得られなく、10%をこえると製剤性や経済性で好ましくない。
本発明の最終組成物中のPVP濃度は1〜20%で、特に2〜10%が好ましい。PVPの濃度が1%より低いと不溶性異物が発生し、保存安定性に乏しく、また、20%を超えると点眼時のべたつき感が強くなるので好ましくない。
本発明の点眼剤のpHは7.0〜8.5で、特に7.5〜8.5が好ましい。pHが6.5以下ではγ−CyDの濃度が5〜10%でも充分な眼刺激緩和が得られない。また、pHが8.5以上では生理的pHからはずれるため好ましくない。pHの調整には常法に従いホウ酸塩緩衝液やリン酸塩緩衝液等の緩衝剤及び水酸化ナトリウム溶液や希塩酸等のpH調節剤を使用することができるが、これらに限定するものではない。
本発明で用いられる塩化ベンゼトニウム及び塩化ベンザルコニウムは点眼剤が使用中に微生物に汚染されるのを防ぐ殺菌作用を有する。その濃度は、塩化ベンゼトニウムでは0.002〜0.01%が好ましい。塩化ベンゼトニウム濃度が0.002%より低いと殺菌作用が弱く、また、0.01%を超えると使用頻度が多い場合、角膜上皮障害を起こす。塩化ベンザルコニウムでは0.002〜0.005%が好ましい。塩化ベンザルコニウム濃度が0.002%より低いと殺菌作用が弱く、また、0.005%を越えると本発明の点眼剤は白濁し調製不能となる。
本発明の点眼剤には、上記の諸成分のほかに本発明の目的に反しない限りにおいて点眼剤に通常使用される他の成分を含有せしめてもよい。例えば緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、キレート剤等である。緩衝剤としてはリン酸塩、ホウ酸塩及び有機塩基が使用できる。等張化剤としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸及びホウ砂等が挙げられる。界面活性剤としてはポリソルベート80及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等が挙げられる。また、キレート剤としてはエデト酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
次に実験例及び処方例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK30 2.0 g
(コリドン30:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
精製水80mlにジクロフェナクナトリウム、γ−CyD、ホウ酸、ホウ砂、PVPK30、塩化ベンゼトニウムを加えて溶解する。0.1N塩酸または0.1N水酸化ナトリウムでpHを8.0に調整し、精製水で100mlにメスアップし、除菌ろ過して点眼剤とする。
実施例2
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
γ−CyD 10.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.60 g
ホウ砂 0.16 g
PVPK25 10.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例3
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
γ−CyD 1.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.10 g
ホウ砂 2.10 g
PVPK90 1.0 g
(コリドン90:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例4
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.10 g
ホウ砂 2.10 g
PVPK25 5.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンザルコニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例5
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 3.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンザルコニウム 0.002g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例6
ジクロフェナクナトリウム 0.5 g
γ−CyD 10.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.10 g
ホウ砂 2.10 g
PVPK25 10.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例7
ジクロフェナクナトリウム 0.7 g
γ−CyD 10.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.10 g
ホウ砂 2.10 g
PVPK25 10.0 g
(コリドン25,ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.01 g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例8
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.45 g
ホウ砂 0.35 g
PVPK25 10.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.002g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例9
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
γ−CyD 10.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.10 g
ホウ砂 2.10 g
PVPK12 20.0 g
(コリドン12PF:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.002g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例10
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK90 1.0 g
(コリドン90:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例11
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 3.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例12
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 5.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例13
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 7.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例14
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 10.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例15
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK17 12.0 g
(コリドン17PF:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例16
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK15 15.0 g
(東京化成工業(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
実施例17
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK12 20.0 g
(コリドン12PF:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例1
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例2
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 0.7 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.45 g
ホウ砂 0.35 g
PVPK25 3.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例3
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 10.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.70 g
ホウ砂 0.07 g
PVPK25 10.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH6.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例4
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
α−CyD 5.0 g
(セルデックス:日本食品化工(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例5
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
β−CyD 1.0 g
(リングデックスBR:メルシャン(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例6
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 23.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例7
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK12 25.0 g
(コリドン12PF:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例8
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例9
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例10
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
α−CyD 1.0 g
(セルデックス:日本食品化工(株)製)
ホウ酸 1.60 g
ホウ砂 0.16 g
PVPK25 2.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例11
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
β−CyD 0.9 g
(リングデックスBR:メルシャン(株)製)
ホウ酸 1.60 g
ホウ砂 0.16 g
PVPK25 2.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例12
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
α−CyD 1.0 g
(セルデックス:日本食品化工(株)製)
ホウ酸 1.60 g
ホウ砂 0.16 g
PVPK25 2.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
エデト酸ナトリウム 0.1 g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例13
ジクロフェナクナトリウム 0.05 g
β−CyD 0.9 g
(リングデックスBR:メルシャン(株)製)
ホウ酸 1.60 g
ホウ砂 0.16 g
PVPK25 2.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
エデト酸ナトリウム 0.1 g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例14
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.45 g
ホウ砂 0.35 g
ヒドロキシエチルセルロース 0.5 g
(フジケミHEC CF−G:フジケミカル(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例15
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.45 g
ホウ砂 0.35 g
メトローズSM400 0.5 g
(信越化学(株)製)
塩化ベンゼトニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH7.5になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例16
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 3.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
塩化セチルピリジニウム 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例17
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 3.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
グルコン酸クロルヘキシジン 0.005g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
上記処方で実施例1と同様に操作して、点眼剤とする。
比較例18
ジクロフェナクナトリウム 0.1 g
γ−CyD 3.0 g
(ワッカーケミカルズ イーストアジア(株)製)
ホウ酸 1.30 g
ホウ砂 0.88 g
PVPK25 3.0 g
(コリドン25:ビーエーエスエフ ジャパン(株)製)
メチルパラベン 0.026g
プロピルパラベン 0.014g
0.1N塩酸/0.1N水酸化ナトリウム pH8.0になるまで
精製水 100mlまで
約60℃に予熱した精製水80mlにメチルパラベン,プロピルパラベンを加え、よく攪拌して溶解する。この液を室温まで冷却した後、γ−CyD、ホウ酸、ホウ砂、ジクロフェナクナトリウム、PVPK25を加えて溶解する。0.1N塩酸または0.1N水酸化ナトリウムでpHを8.0に調整し、精製水で100mlにメスアップし、除菌ろ過して点眼剤とする。
本発明の製剤でジクロフェナクナトリウムの眼刺激性が緩和されることを試験例で示す。
試験例1(ヒト使用感試験(眼刺激))
ヒト(10人)に、生理食塩水、実施例1〜9及び比較例1〜5の製剤を1滴点眼し、点眼から3分後までの使用感(眼刺激)を評価した。結果を表1に示す。表1における使用感の判定基準は、次の通りである。
0:無刺激
1:少ししみる
2:しみる
3:痛むまたは強くしみる
表1の結果から本発明による製剤は、ジクロフェナクナトリウムに起因する眼刺激を著しく改善し、生理食塩水と同等であることが証明された。
本発明の製剤中で用いているPVPの濃度は、1〜20%が適当であることを試験例で示す。
試験例2(ヒト使用感試験(べたつき))
ヒト(10人)に、生理食塩水、実施例10〜17及び比較例6〜7の製剤を1滴点眼し、点眼から3分後までの使用感(べたつき)を評価した。結果を表2に示す。表2における使用感の判定基準は、次の通りである。
0:べたつかず、不快感なし
1:かすかにべたつくが、不快感なし
2:ややべたつき、やや不快感あり
3:べたつき、不快感あり
表2の結果から本発明の製剤中に用いられるPVPの濃度は、1〜20%であればべたつき感がほとんどないことが証明された。
本発明の製剤は、苛酷条件下でも安定であり、不溶性異物を発生しないことを試験例で示す。
試験例3(保存安定性試験)
実施例1〜9、比較例1及び比較例8〜18の製剤をガラスアンプルに充填し、40℃で1カ月間保存して不溶性異物の発生状況を調べた。結果を表3に示す。表3における評価基準は、次の通りである。
−:不溶性異物なし
*:不溶性異物あり
また実施例1〜8について、40℃で6カ月間ガラスアンプル中で保存し、ジクロフェナクナトリウムの残存率を調べた。結果を表4に示す。
表3および表4の結果から本発明による製剤は、苛酷条件下でも安定であることがわかった。
産業上の利用可能性
本発明によって、DFNaを含有する、長期間にわたって安定で、しかも眼刺激性がなく、かつ広範囲の濃度で使用できる抗炎症点眼剤を提供することができる。かかる点眼剤は白内障、網膜剥離、硝子体除去、斜視などの眼科的外科手術時における散瞳保持と消炎あるいは術後の治療やベーチェット病、内因性ぶどう膜炎および結膜炎、角膜炎、上強膜炎、瞼裂斑炎、麦粒腫などの外眼部炎症性疾患の治療に有効な点眼剤として使用することができる。
Claims (6)
- (a)ジクロフェナクナトリウムを0.05〜0.7重量/容量%、
(b)γ−シクロデキストリンを1〜10重量/容量%、
(c)ポリビニルピロリドンを1〜20重量/容量%、及び
(d)塩化ベンゼトニウムを0.002〜0.01重量/容量%、または
塩化ベンザルコニウムを0.002〜0.005重量/容量%
を含有し、pHが7.0〜8.5である抗炎症点眼剤。 - ジクロフェナクナトリウムの含有量が0.1〜0.5重量/容量%である請求項1記載の点眼剤。
- γ−シクロデキストリンの含有量が3〜10重量/容量%である請求項1又は2記載の点眼剤。
- ポリビニルピロリドンの含有量が2〜10重量/容量%である請求項1〜3のいずれか1項記載の点眼剤。
- pHが7.5〜8.5である請求項1〜4のいずれか1項記載の点眼剤。
- ポリビニルピロリドンのフィケンチャーのK値が10〜95である請求項1〜5のいずれか1項記載の点眼剤。
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