JP5906294B2 - 点眼剤 - Google Patents
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Description
剤に関し、さらに詳しくは、コンタクトレンズ装着中に使用可能な点眼剤に関する。
管支喘息やアレルギー性鼻炎等を初め、春季カタルやアレルギー性結膜炎などの眼科領域
の疾患に対しても、経口投与で有効とされている。一般に、トラニラスト及びその塩は水
に難溶性であるが、安定な水溶液製剤を製造するための方法が開発され(例えば特開1−
294620号、特公平7−116029号公報、特開平11−302162号公報)、
トラニラストを含有するアレルギー性疾患用の点眼剤も上市されている(リザベン)。し
かし、トラニラストを含有するコンタクトレンズ装用中に使用可能な点眼剤は未だ提供さ
れていない。
々に改良された結果、若年層を中心に幅広く普及し続けており、現在では高含水ソフトコ
ンタクトレンズや酸素透過性ハードコンタクトレンズ、さらに、ソフトコンタクトレンズ
には、2週間の頻回交換レンズや一回使い捨てコンタクトレンズなど、様々な種類のレン
ズが上市されている。このように、使用者の選択の幅が広がり、利便性が増したが、その
一方で眼障害を起こす例も増えている。
乳頭結膜炎(Giant Papillary Conjunctivitis、GPC
)がよく知られている。GPCは、CL装用者で分泌物の増加、掻痒感、上眼瞼結膜の乳
頭増殖があるものをいい、コンタクトレンズの汚れを抗原とするアレルギー性結膜炎であ
る。この疾患はソフトタイプ、ハードタイプのいずれでも起こりうるが、ソフトコンタク
トレンズに多発する傾向がある。
季節性/通年性のアレルギー性結膜炎など)にも罹患する。いずれの場合でも、治療には
、抗アレルギー薬が用いられるが、眼部に激しい掻痒感を伴うことから、経口投与よりも
点眼剤等による局所投与が望ましい。また、トラニラストの製剤に関して、例えば、上記
した特開平1−294620号公報には、トラニラストに対し4倍量以上、好ましくは6
倍量以上のポリビニルピロリドンを溶解補助剤として用い、必要に応じ塩基性物質を加え
ることにより澄明なトラニラスト水溶液が得られること、特開平2−264716号公報
には、ポリビニルピロリドンにHLB10〜16の非イオン性界面活性剤又は両性界面活
性剤を含有させることでさらに溶解性が向上することが記載されている。また、特開平1
1−302162号公報には、有機アミンに少量の非イオン性界面活性剤を組合わせるこ
とで、ポリビニルピロリドンを使用せずにトラニラスト含有水溶液製剤を得たことが記載
されている。
ルギー薬のレンズへの悪影響を避けるため、コンタクトレンズを外して点眼することを前
提としている。しかし、コンタクトレンズの使用者にとって、一々レンズを外して点眼し
、再びレンズを装用するという作業は煩雑であるばかりか、細菌感染の機会を増やすこと
になりかねない。また、場所によってはこのような作業に適さず、点眼することができな
い場合も起こりうる。さらに、強度近視者にはコンタクトレンズ装用者が多いが、そのよ
うな人にとってレンズを外して点眼することは特に困難である。このように、コンタクト
レンズ装用者にとって、抗アレルギー薬を含有する点眼剤の点眼は煩雑であることから、
誤って装用したまま点眼してしまう例さえある。また、点眼後、どの位時間を経れば涙液
中の抗アレルギー薬や添加剤などの濃度が低減し、レンズが装着可能になるかを確認し難
いため、点眼後にレンズを再装着するタイミングを測ることが困難である。さらに、頻回
交換レンズには、汚染防止の観点から、途中ではずし、再装着することができない種類の
レンズもあるが、このような場合には、点眼のタイミングが問題になる。
)が起こる可能性がある。<1>有効成分や保存剤、界面活性剤などの成分がレンズに吸
着してレンズを汚染する。<2>主として有効成分がレンズ自体のサイズ(規格)を変化
させる。<3>吸着の結果、有効成分の濃度が低下して有効性に影響する。<4>レンズ
中に高度に成分濃度が蓄積し、逆に眼組織に毒性を及ぼす。
ているが、コンタクトレンズ装用中に用いることができる点眼剤は未だ開発されていない
。そのようなレンズ装用中に使用しうる点眼剤を得ることができれば、GPCを初めとす
る眼科領域におけるアレルギー性疾患の予防及び治療に大いに貢献すると考えられる。
何らかの作用を及ぼして直径を規格より大きくするという問題や、配合されている塩化ベ
ンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムが、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレン
ズや酸素透過性コンタクトレンズに吸着しやすいために角膜に対して毒性を表すという問
題がある。従って、これら既知の水溶液製剤を、そのままコンタクトレンズ装用者に対す
るアレルギー点眼薬として用いることはできなかった。
また、これらのいずれにも、有効成分であるトラニラスト自体のコンタクトレンズに対
する影響については記載されていない。
従って、上記の問題を回避し、どのようなコンタクトレンズであっても装用中に適用で
きるアレルギー性結膜炎の治療に有用なトラニラスト含有点眼剤の開発が求められていた
。
含有点眼剤を開発することを目的として鋭意検討を重ねた結果、トラニラストは、ポリビ
ニルピロリドンの存在下でコンタクトレンズのサイズ変化をもたらすことを見出した(試
験例1参照)。このような現象はこれまで報告された例がなく、原因は未解明であるが、
トラニラストとPVPとの相互作用によると考えられる。アメリカ規格協会ANSI(A
merican National Standards Institute)のコン
タクトレンズについての規格 ANSI Z80.8(1986)のソフトコンタクトレ
ンズのサイズの許容幅0.5mmを参考にすると、試験前後のサイズの差が許容範囲を超
えており、使用者に違和感を与え、延いては角膜損傷などの障害を起こす可能性がある。
さらに、既述のごとく、水性点眼剤の調製に必須の溶解補助剤や保存剤の中には、レン
ズに吸着したり悪影響を及ぼすものがあり、そのような作用を未然に防ぐ必要がある。
従って、トラニラストを含有し、コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼剤を調製す
るためには、上記の様々な問題点を全て解決しなければならない。
さず安定で安全なトラニラスト含有水溶液製剤を提供することを目的として鋭意研究を重
ねた結果、一定量の非イオン性界面活性剤を配合すると、レンズに対する影響のない、安
全な点眼剤を得ることができることを見出した。
即ち本発明は、トラニラスト又はその薬理学的に許容される塩、ポリビニルピロリドン
、及び0.075〜1重量%の非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする、コン
タクトレンズ装着時に適用可能な点眼剤を提供するものである。
溶液製剤であって、コンタクトレンズになんら影響を及ぼすことなく装用したままで適用
可能な製剤として、広範なアレルギー患者の予防又は治療に有用である。また、点眼剤に
おける媒質としては、眼科的に許容される任意のものを使用しうるが、水性媒質であるこ
とが好ましい。
本発明に用いるトラニラストの薬理学的に許容される塩は、ナトリウム塩又はカリウム
塩などである。トラニラスト又はその薬理学的に許容される塩の本発明の点眼剤における
有効量は0.1〜1.0%、好ましくは0.2〜0.5%の範囲である。
なお、本明細書中、各成分の含有率は重量%で表されている。
めにポリビニルピロリドンを含有させる。
ポリビニルピロリドンとしては眼科的に許容できるものならいずれでもよいが、製剤の
粘度を考慮して適当な重合度のものを選択する。好ましくは平均分子量約25000〜約
120,000の範囲、より好ましくは、約25000〜約40000の範囲のものが使
用できる。具体的には、ポリビニルピロリドンK−25、ポリビニルピロリドンK−30
、ポリビニルピロリドンK−90などが使用できる。点眼剤中には、重量%でトラニラス
トに対して4〜6倍、好ましくは5〜6倍用いることができる。
ポリビニルピロリドンは、トラニラストの溶解性を高め、その水溶液中での安定化を確
保する上で重要であるが、その共存下では、コンタクトレンズのサイズ変化を起す。しか
し、このような影響は、本発明の一定濃度の非イオン性界面活性剤を含有する点眼剤中で
は回避される。
いうるものから適宜選択されるが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油60等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウレート等のポリオキシエチレンソルビタン類が挙げられる。
その中でもポリオキシエチレンソルビタン類が好ましく、特にポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート(ポリソルベート80)が好ましい。非イオン性界面活性剤の濃度は
0.075〜1%、好ましくは0.10〜1.0%である。トラニラストとポリビニルピ
ロリドンを含有する水溶液中におけるコンタクトレンズのサイズ変化を防止するためには
、0.075%以上が好ましく、1%を越えると粘つきがあり、眼に適用した場合、不快
感を与えるので好ましくない。従って、本発明の点眼剤中の非イオン性界面活性剤の濃度
は、0.10%以上1.0%未満であることがより好ましく、0.10%を超え、1.0
%未満であることがさらに好ましく、0.15〜0.95%程度であることが好ましい。
より一層好ましい範囲は0.2%〜0.90%である。
うな両性界面活性剤の例として、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチ
ルアミンオキサイド、ラウリルカルボキシメチルヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタ
イン等が挙げられる。両性界面活性剤を含有する場合、その濃度は0.001〜1%好ま
しくは0.05〜0.5%である。
限定されない。有機アミンとしては、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン、HEPES、1,4−ビス
(2−スルホエチル)ピペラジン、1,4−ビス(3−スルホプロピル)ピペラジン、1
,4−ビス(4−スルホブチル)ピペラジン等のスルホアルキルピペラジン、N,N’−
ビス(3−スルホプロピル)エチレンジアミン等のスルホアルキルアルキレンジアミンな
どが好ましく、特にトロメタモールやモノエタノールアミンが好ましい。塩基性物質の濃
度は0.01〜5.0%好ましくは0.1〜4.0%である。
。トラニラストの溶解性や刺激性を考慮して、pHをpH5.0〜9.0、好ましくは、
6.5〜8.5の範囲に維持することが望ましい。即ち、pH5以下においては、トラニ
ラストの溶解性が不充分で刺激性がある。
分野で既知のものから選択されるが、コンタクトレンズ装用者が使用することから、一定
のものは、レンズへの吸着という点で望ましくない。従って、本願発明の点眼剤には以下
から選択される保存剤が適当である。
クロルヘキシンジン及びその塩(例えばグルコン酸クロルヘキシジン)、アルキルポリ
アミノエチルグリシン、ソルビン酸及びその塩(例えば、ソルビン酸カリウム)、チメロ
サール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化セチ
ルピリジニウム、アルキル基の炭素数が12の塩化ベンザルコニウム、第四級アンモニウ
ムポリマーおよびその塩、ビグアニド化合物及びその塩、等よりなる群から1種又は2種
以上を用いることができる。好ましくは、クロルヘキシンジン及びその塩、ソルビン酸及
びその塩、アルキル基の炭素数が12の塩化ベンザルコニウム、第四級アンモニウムポリ
マーおよびその塩、ビグアニド化合物及びその塩等である。
例えば、第四級アンモニウムポリマーおよびその塩は、塩化ポリドロニウム(ポリクォ
ーテリウム−1)、Glokill PQ(商品名、ローディア社製)、ユニセンスCP
(商品名、ポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロライド)、センカ社製)、WSCP
(商品名、ポリ[オキシエチレン(ジメチルイミニオ)エチレンー(ジメチルイミニオ)
エチレンジクロリド]を約60重量%含有、バックマン・ラボラトリーズ社製)、から入
手できる。また、ビグアニド化合物又はその塩は、コスモシルCQ(商品名、ポリヘキサ
メチレンビグアニド塩酸塩を約20重量%含有、ICI アメリカズ社製)から入手でき
る。
グルコン酸クロルヘキシジンの濃度は、0.0001〜0.02%好ましくは0.001
〜0.01%である。アルキルポリアミノエチルグリシンの濃度は、0.001〜0.2
%好ましくは0.01〜0.1%である。ソルビン酸、ソルビン酸カリウムの濃度は、0
.001〜0.2%好ましくは0.01〜0.1%である。チメロサールの濃度は、0.
001〜0.2%好ましくは0.01〜0.1%である。パラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルの濃
度は、0.001〜0.1%好ましくは0.01〜0.05%である。クロロブタノール
の濃度は、0.001〜0.5%好ましくは0.1〜0.2%である。ベンジルアルコー
ルの濃度は、0.001〜0.5%好ましくは0.1〜0.2%である。塩化ポリドロニ
ウムの濃度は、0.00001〜0.5%好ましくは0.00001〜0.01%である
。ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩の濃度は0.00001%〜0.5%好ましくは
0.00001%〜0.01%である。ポリ[オキシエチレン(ジメチルイミニオ)エチ
レン−(ジメチルイミニオ)エチレンジクロリド]の濃度は、0.00001〜0.5%
好ましくは、0.00001%〜0.01%である。保存剤のコンタクトレンズへの吸着
を防止するためには、非イオン性界面活性剤は、前記した0.075〜1%が適当であり
、0.10〜1.0%であることが好ましい。
ポリビニルピロリドン、並びに所望により塩基性物質、及び保存剤を、上記の濃度範囲で
含有している。これら添加剤は、この濃度範囲においては、光遮光下におけるトラニラス
ト又はその薬理学的に許容される塩の安定性には影響せず、点眼剤としての刺激性、製剤
的な安定性、包装容器との相互作用もないので、トラニラスト又はその薬理学的に許容さ
れる塩の配合成分としては最適である。
分野で既知の等張化剤、pH調節剤、上記以外の保存剤、粘稠化剤、溶解補助剤、安定化
剤、溶解剤、キレート剤及び他の有効成分を配合することができる。
等張化剤としては、例えば塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、D−マントール、アミノエチルスルホン酸、ブドウ糖等があげられる。
ス、カルボキシメチルセルロース、カーボポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アガロー
ス、トラガント、キサンタンガム等があげられる。
硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレンヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリ
ソルベート80、マクロゴール4000、モノエタノールアミン等がある。
ピロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等があげられる。キレート剤としては、
エデト酸ナトリウムとクエン酸ナトリウム等があげられる。
また、他の薬効成分としては、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗菌剤、抗生物質、ビタミ
ン剤、角膜創傷治癒促進剤等があげられる。
るものではない。
実施例1〜23
以下の表1、実施例1〜23に記載の処方でトラニラスト0.5%点眼薬を調製した(
表1〜4)。
方法:各処方の成分を精製水に溶解し、全量が100mLになるように精製水を加える
。さらに無菌環境下、調製した液を無菌ろ過した。これを洗浄滅菌済みのプラスチック製
点眼容器に無菌充填後閉塞し澄明な点眼剤を得た。
(1) 眼科的に許容されるコンタクトレンズのサイズ変化の適否の判定は、アメリカ規
格協会ANSI(American National Standards Inst
itute)のコンタクトレンズに関する規格に従った。即ち、ANSI Z80.8(
1986)では、ソフトコンタクトレンズのサイズ変化の許容幅を0.5mmと定めてい
る。よって、以下の試験では、試験前後のサイズの差が0.5mm以内のものを適、0.
5mmを超えるものを不適とした。
ANSI280.8(1986)の試験方法に準じて試験を行った。生理食塩水中でソ
フトコンタクトレンズのサイズを測定した後、そのレンズを各試験溶液10mLに3分間
浸漬し、試験液から出して生理食塩水中で直ちに再度、レンズのサイズを測定した。
使用レンズ:SUREVUE(Johnson&Johnson社、含水率58%のG
roupIVレンズ)
試験液:実施例5、7〜11の組成物及び比較例2の組成物
サイズの測定方法:万能投影機を用い、レンズの垂直交差する2ヶ所の直径を生理食塩
水中で測定。(n=1)
結果を表6に示す。
表6に記載の結果から、トラニラスト及びポリビニルピロリドンとを含有する水性組成
物は、0.05%の非イオン性界面活性剤の存在下では、レンズサイズの拡大程度が許容
範囲を超える(比較例2)が、0.075%以上の非イオン性界面活性剤の存在下では、
許容範囲内に抑制されることが分かる。この結果は、トラニラスト及びポリビニルピロリ
ドン含有組成物のコンタクトレンズサイズへの影響に対する非イオン性界面活性剤の抑制
効果が、濃度0.05%の場合に比較して、濃度0.075%の場合には飛躍的に向上す
ることを示している。なお、非イオン性界面活性剤の濃度が1.0%の場合にも優れた効
果が認められるが、1.0%を超えた濃度で非イオン性界面活性剤を含有する組成物は、
物理的な性質(粘性)に鑑みて、本発明の点眼剤として不適であることから、この値を本
発明組成物中の非イオン性界面活性剤の濃度の上限値としている。
試験液5mLを調製し、ソフトコンタクトレンズ5枚を浸漬し、24時間後のレンズへ
の吸着を高速液体クロマトグラフィーにより定量した。
使用レンズ:SCL−A(含水率43%のGroupIレンズ)
SCL−B(含水率55%のGroupIVレンズ)
試験液:実施例3の組成物
(GroupIレンズとは、含水率50%未満で非イオン性材料からなるものを指し、G
roupIVレンズとは、含水率50%以上で、イオン性材料からなるものを指す。)
結果を表7に示す。
試験液5mLにソフトコンタクトレンズ1枚を浸漬し、24時間後の浸漬液中の保存剤
(グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム)の含量を
測定した。
使用レンズ:SCL−A(含水率43%のGroupIレンズ)
試験液:実施例1〜6及び比較例1〜4の組成物。
定量法:高速液体クロマトグラフによるグルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸カリ
ウム、塩化ベンザルコニウムの定量。
試験の結果を表8に示す。
試験液5mLをプラスチック容器に充填し、室温で1週間保存し、目視で性状を確認し
た。実施例1〜6のいずれの液剤も澄明に維持され、異物を認めなかった。
眼剤は、コンタクトレンズ装着中においても、レンズに影響を及ぼさず適用できるので、
アレルギー性結膜炎等の様々な眼科的な異常を有する患者に好都合であり、コンプライア
ンスを得ることが一層容易になる。
Claims (1)
- 0.1〜1.0重量%のトラニラスト又はその薬理学的に許容される塩と、ポリビニルピロリドンと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類及びポリオキシエチレンソルビタン類からなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤とを含有し、非イオン性界面活性剤の濃度が0.075〜1重量%である、GroupI又はGroupIVのソフトコンタクトレンズに対して用いられるコンタクトレンズ装着時に適用可能な点眼剤。
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