JP2003300871A

JP2003300871A - 眼科用組成物

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Publication number: JP2003300871A
Application number: JP2002105778A
Authority: JP
Inventors: Akito Odaka; 明人小高; Asano Kimura; 麻乃木村
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2002-04-08
Publication date: 2003-10-21
Anticipated expiration: 2022-04-08
Also published as: JP4524538B2

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、刺激が低い防腐剤であるソルビン酸
類や両性界面活性剤を使用し、それらの配合量が非常に
少なくても優れた防腐効力をもち、しかも眼に対する安
全性が高い眼科用組成物を提供することを目的とする。【解決手段】ソルビン酸及び／またはその塩、またはア
ルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエ
チルグリシンとそれらの塩酸塩などの両性活性剤にトロ
メタモールを含有してなることを特徴とする眼科用組成
物、とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は防腐力に優れ、しか
も眼刺激が低い眼科用組成物に関する。更に詳しくは、
ソルビン酸類や両性界面活性剤を防腐剤として使用し、
その配合量が非常に少なくても優れた防腐効力をもち、
しかも眼に対する安全性が高い眼科用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】点眼剤等の眼科用組成物の防腐剤とし
て、カチオン型界面活性剤、パラオキシ安息香酸エステ
ル等が使用されている。その中でも、塩化ベンザルコニ
ウムを代表とするカチオン型界面活性剤は、幅広い抗菌
スペクトルを持ち、少量でも効果的であるという利点か
ら最も多く利用されている。

【０００３】しかし、カチオン型系界面活性剤、例えば
塩化ベンザルコニウムを含む点眼剤を頻回点眼したり、
角膜に障害がある人やドライアイ症状等を示す涙液の動
態が正常でない人が点眼すると、角膜に障害をきたすこ
とが知られている（眼科３１p４３〜４８１９８９
年、眼科３３ p５３３〜５３８１９９１年）。

【０００４】そこで、最近ではカチオン系界面活性剤以
外の、眼刺激性の低いソルビン酸及びその塩などの有機
酸や両性界面活性剤を防腐剤として利用する点眼剤が検
討されている。

【０００５】ソルビン酸やその塩類であるソルビン酸カ
リウムは、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系防腐剤
に比べて安全性が高く、これまでにも種々の液剤組成物
(医薬品、医薬部外品、化粧品,食品等)において使用さ
れている。点眼剤においては、特にソフトコンタクトレ
ンズ用の人工涙液型点眼剤で多く利用されている。これ
は、眼刺激性が低いことのほかに、カチオン系防腐剤が
ソフトコンタクトレンズに吸着し蓄積することでレンズ
の変質や眼刺激性を助長するのに対し、ソルビン酸類は
吸着しない利点があるためである。

【０００６】また、両性界面活性剤の防腐剤、中でもア
ルキル型両性界面活性剤、例えばアルキルポリアミノエ
チルグリシンは特に緑膿菌、真菌に対して強い殺菌作用
をもち、これまでに医療器具などの消毒から医薬品等多
方面で使用されており、しかも医薬品における実績から
安全性が確かめられている防腐剤である。

【０００７】アルキルポリアミノエチルグリシンなどの
両性界面活性剤は塩化ベンザルコニウムなどのカチオン
系界面活性剤より眼低刺激性が低いという利点がある。
またカチオン系界面活性剤は負電荷をもつ化合物と配合
禁忌である場合が多く、例えば、ヒアルロン酸と相互作
用により沈殿物を生じ水溶液が白濁してしまうのに対
し、両性活性剤は、負電荷をもつ化合物とともに配合し
ても安定に配合できることが多いという利点がある。例
えば特開平１１−５７４４では塩酸アルキルジアミノエ
チルグリシンを０．００１〜０．０２％の濃度で配合し
ても、ヒアルロン酸との間に沈殿物が生じないこと示し
ている。

【０００８】一方で、上記の防腐剤は以下のような問題
点がある。例えば、ソルビン酸やその塩は、カチオン系
界面活性剤より防腐力が弱く、配合する薬物や添加物、
特にアミノ酸類や高分子類とともに配合すると防腐力が
低下し、充分な防腐力を得られない場合がある。

【０００９】また、低眼刺激性とレンズへの吸着がない
ためソフトコンタクトレンズ用の点眼剤に利用されてい
るという反面、点眼後に角膜とコンタクトレンズの間に
長く滞留するため、花粉症などのアレルギーやコンタク
トレンズ使用により角膜が敏感になり創傷を負いやすく
なっている患者には、刺激や創傷を助長する可能性は否
めない。

【００１０】また、両性活性剤についても配合するの濃
度や目の症状によっては眼刺激やアレルギーなどの問題
を引き起こす可能性が考えられる。

【００１１】そこで、これら防腐剤の配合濃度を眼刺激
や角膜障害を起こす可能性の低い程度まで減じた安全性
の高い製剤設計をすることが望まれている。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
鑑みなされたもので、ソルビン酸類や両性界面活性剤の
配合量が非常に少なくても優れた防腐効力をもち、しか
も眼に対する安全性が高い眼科用組成物を提供すること
を目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行なった結果、ソルビン酸類
または両性界面活性剤を含有する水溶液に対して、トロ
メタモールを配合することにより、ソルビン酸類や両性
界面活性剤の配合量を従来よりも非常に少なくしても優
れた防腐効力をもち、且つ眼に対して優れた安全性を持
つことを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１４】即ち、本発明はソルビン酸類または両性界
面活性剤を含有する水溶液に対して、トロメタモールを
配合することにより、ソルビン酸類や両性界面活性剤の
配合量が非常に少なくても優れた防腐効力をもち、且つ
眼に対して優れた安全性を持つ眼科用組成物を提供す
る。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下本発明につき更に詳しく説明
する。本発明において用いられるソルビン酸類として
は、ソルビン酸それ自体の他に、その塩としては通常眼
科用組成物などの防腐剤として使用されるソルビン酸カ
リウム、ソルビン酸ナトリウム等のソルビン酸塩も好適
に使用することができる。

【００１６】本発明における眼科用組成物中のソルビン
酸類の含有量は、組成物中に０．０００１〜０．１重量
／容量％（以下ｗ／ｖ％）であり、好ましくは０．００
１〜０．０５ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．００２〜
０．０５ｗ／ｖ％の範囲である。この量では、ソルビン
酸塩単独の場合十分な防腐力が得られないが、本発明の
トロメタモールと併用することによって、防腐力を相乗
的に向上させることができる。前記範囲よりも配合量が
少ない場合は、トロメタモール併用においても充分な防
腐効力を得られない場合がある。

【００１７】本発明において用いられる両性界面活性剤
としては、下記（１）式で示されるアルキルアミノエチ
ルグリシン、アルキルジアミノエチルグリシン、または
アルキルポリアミノエチルグリシン及びこれらの塩酸塩
等の塩などを挙げることができる。

【００１８】

【化１】

【００１９】（但し、式中Ｒ¹は水素原子またはアルキ
ル基の炭素数が６〜２０、好ましくは６〜１４の直鎖又
は分岐鎖であるアルキルアミノエチル（モノ、ジ、ポ
リ）基であり、Ｒ²はアルキル基の炭素数が６〜２０好
ましくは６〜１４の直鎖又は分岐鎖であるアルキルアミ
ノエチル（モノ、ジ、ポリ）基である）

【００２０】これらの中でも、アルキルジアミノエチル
グリシン、アルキルポリアミノエチルグリシンまたはこ
れらの塩酸塩が好ましい。特に上記Ｒ¹、Ｒ²がアルキル
ジアミノエチル基であって、アルキル基の炭素数が６〜
１４のグリシン誘導体及びその塩が好適であり、中でも
より好ましくはアルキル基の炭素数が６〜１４であるも
のの混合物で、その平均分子量が３００〜５００程度の
アルキルジアミノエチルグリシン及びその塩（例えば、
三洋化成工業（株）性、「レボンＬＡＧ−４０」など）
をあげることができる。

【００２１】本発明の眼科用組成物における両性界面活
性剤の配合量は、組成物中に０．０００１〜０．００５
ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜０．００１
ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．０００１〜０．０００
５ｗ／ｖ％の範囲である。この量では、両性界面活性剤
単独の場合十分な防腐力が得られないが、本発明のトロ
メタモールと併用することによって、防腐力を相乗的に
向上させることができる。前記範囲よりも配合量が少な
すぎると、トロメタモールと併用しても充分に防腐効力
を得られない場合がある。

【００２２】本発明の眼科用組成物において、トロメタ
モールの含有量は、特に制限されるものではないが、通
常、組成物中に０．１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは
０．２〜４Ｗ／Ｖ％、更に好ましくは０．３〜３Ｗ／Ｖ
％である。配合量が少なすぎると、防腐効力が得られな
い場合があり、一方、多すぎると、浸透圧が高くなりす
ぎるため、眼刺激を生じることがある。

【００２３】本発明の製剤のｐHは、医薬として許容さ
れる範囲であれば特に制限はなく、通常、ｐＨ４〜９の
範囲であり、より好ましくは５〜８である。本発明の製
剤の浸透圧は、医薬として許容される範囲であれば特に
制限はなく、通常、０．１〜５圧比であり、より好まし
くは０．２〜２圧比に調整する。

【００２４】本発明の眼科用組成物の用途は特に制限さ
れず、医療用点眼剤又は一般用点眼剤として使用され
る。ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ
を装用した状態でも点眼可能であり、さらに本組成物は
洗眼剤、コンタクトレンズ装着液としても使用すること
ができる。

【００２５】本発明においては、本発明の効果を妨げな
い限り、前記した成分のほかに前記した製剤の調製に通
常使用するすべての緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安
定化剤、粘稠化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤
等の各種の添加剤、及びその他の薬学的有効成分を通常
使用量において配合することができる。

【００２６】緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその
塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリ
ウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム
等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グル
コン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又
はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸
水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類(イプシロン−ア
ミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチ
ルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム
等)又はそれらの組み合わせが挙げられる。

【００２７】溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチ
レン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレ
ン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２
０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレ
ンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。

【００２８】等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリン等が挙げ
られる。

【００２９】安定化剤としては、例えば、エデト酸ナト
リウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又は
その塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
エデト酸ナトリウムであれば、組成中に０．００１〜
０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．０
１〜０．２ｗ／ｖ％の範囲である。また、ジブチルヒド
ロキシトルエンであれば通常、０．００１〜０．１ｗ／
ｖ％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０
１ｗ／ｖ％の範囲である。

【００３０】粘稠化剤としては、例えばメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸ナトリウ
ム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。

【００３１】キレート剤としては、例えば、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【００３２】ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、塩酸、クエン酸又はその塩、ホウ酸又
はその塩、リン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸
又はその塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が
挙げられる。

【００３３】清涼化剤としては、例えば、メントール、
カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、
リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ
油、ローズ油等が挙げられる。

【００３４】その他の薬学的有効成分としては、例え
ば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロ
ゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピ
ネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェ
ドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン
等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−
アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫
酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、
グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモ
ニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネ
キサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリ
ク酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプ
チン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、
塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン
等）、水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオ
チドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミ
ン）、脂溶性ビタミン類(ビタミンＡ類（例えば酢酸レ
チノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類
（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェ
ロール）)、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウ
ム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルス
ルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルフ
ァ剤、殺菌剤（スルファメトキサゾール、スルファメト
キサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフ
イソミジンナトリウム、イソプロピルメチルフェノー
ル、ヒノキチオール等）、を適宜配合することができ
る。

【００３５】本発明において、液剤の製造方法は特に制
限されるものではなく、各剤型の常法に従って調製する
ことができ、通常上記各配合成分を精製水（必要に応じ
て滅菌精製水）に溶解することにより調製される。例え
ば点眼剤であれば、まず、薬物及び各配合成分を滅菌精
製水に溶解し、ｐＨを調整した後、ポリエチレンテレフ
タラート製の点眼容器（１５ｍＬ）に無菌充填すること
により得られる。

【００３６】本発明において、眼科用組成物の製造方法
は特に制限されるものではなく、各剤型の常法に従って
調製することができる。例えば点眼剤であれば、以下の
ように調製する。約８０重量％の精製水にトロメタモー
ルを溶解し、希塩酸を用いｐHを約７．３に調整、更に
各配合成分を加え溶解した後、再度ｐHを７．３に調整
し、ポリエチレンテレフタラート製の点眼容器（１５ｍ
Ｌ）に無菌充填することにより得られる。

【００３７】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明し、試験例によって本発明の効果を明らかにする
が、本発明は、これらの例によってなんら限定されるも
のではない。

【００３８】（実施例１〜３および比較例１〜３）表１
に示す組成で点眼剤を調製し（配合量：ｇ／１００ｍ
L）、以下に示す試験を行なった。

【００３９】

【表１】

【００４０】＜試験１＞防腐効力試験表１に示す組成に対して、第１４改正日本薬局方・参考
情報の保存効力試験法を参考にし、一部変更を加えて実
施した。被検菌株は以下に示す細菌および真菌の５種を
用い、各実施例及び比較例の試料１ｍLあたり１０⁵〜１
０⁶個になるように加え２５℃に静置し、７日後に菌を
接種した溶液１ｍLのそれぞれを培養後、生菌数を測定
し、接種菌数に対する残存率（％）を算出した。

【００４１】＜試験２＞眼刺激試験男女各３名（計６名）のドライアイに悩むＯＡ機器操作
者をパネラーとし、点眼したときの眼刺激を下記評価基
準に基づいて評価した。合計が０〜２点を○、３〜５点
を△、６点以上を×とした。＜評価基準＞２：眼刺激性を感じた１：やや眼刺激性を感じた０：眼刺激は感じなかった

【００４２】表１の結果から明らかなように、ソルビン
酸類としてソルビン酸カリウムにトロメタモールを配合
した実施例１〜２ではトロメタモールを配合しない比較
例１〜２に比べ高い防腐効力を示している。また、両性
界面活性剤においても、トロメタモールを配合した実施
例３では塩酸アルキルジアミノエチルグリシン濃度が
０．００１ｗ／ｖ％でも充分な抗菌力があることを示し
ている。

【００４３】（実施例４〜１０）表２に示す組成の点眼
剤を調製し、上記実験例の評価を行ったところ、いずれ
も良好な結果が得られた。

【００４４】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC31 DD41R FF39 4C206 AA01 AA02 FA02 FA53 MA01 MA05 MA37 MA78 NA14 ZA33 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ソルビン酸及び／またはその塩、及びトロ
メタモールを含有してなることを特徴とする眼科用組成
物。
【請求項２】両性界面活性剤及びトロメタモールを含有
してなることを特徴とする眼科用組成物。
【請求項３】両性界面活性剤がアルキルジアミノエチル
グリシン、アルキルポリアミノエチルグリシンとそれら
の塩酸塩から選ばれる１種または２種以上であることを
特徴とする、請求項２に記載の眼科用組成物。