JPS62242617A - 目の炎症の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分としてジクロフェナク−ナトリウム
（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ−ｓｏｄｉｕｍ）を含み、より
安定な組成を有しそして目によって極めて十分に許容さ
れる、目の炎症の局部的治療薬に関する。

従来、主としてコルチコステロイドが目の比較的激しい
急性のまたは慢性的再発性の炎症症状の治療に用いられ
てきた。しかしながら、これらの物質の免疫抑制薬作用
は、細菌またはウィルス感染の結果としての臨床的観点
における悪化の危険を隠してしまう、従って、最近、非
ステロイド性抗炎症剤を開発しそしてそれらの剤を眼科
学的治療に導入しようという奮闘的な努力がなされてき
た。

化学名２−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢
酸ナトリウムを有するジクロフェナク−ナトリウムは公
知の非ステロイド性抗炎症剤であル（ＤＥ−Ｃ１５４３
６３９およびＤＢ−Ｃｌ７９３５９２を参照）。

その投与の形は、すべての形の錠剤、カプセル剤および
糖剤そしてさらに坐剤およびアンプル剤を含んでいる。

この活性成分は従来、主として耳鼻咽喉科学、婦人科学
、泌尿器科学、小児科学およびリウマチ学において用い
られてきた。しかしながら、さらに、この物質は眼科学
において全身系で用いられてきた。このタイプの使用の
不都合は、全身経路を介して作用部位で比較的低レベル
の作用のみが達成されるに過ぎないことにあり、そして
投与量の増加は局部の作用レベルにおける対応する増加
をもたらすとは考えられない。

ジクロフェナク−ナトリウムの目への典型的投与ハ次の
２つの点で好都合をもたらさなければならない：第一に
、局部的効果を得るために生物体全体に活性成分を負荷
する必要はないこと、および第二に、局部的に高レベル
の作用は点眼溶液を用いて得られること。

目への投与のためのジクロフェナク−ナトリウム含有？
８Ｍｌ　ハＪＰ−Ａ−５８／１７４３１０４．：より公
知である。

この文献に記載されている点眼薬は０．０１−１％の濃
度のジクロフェナク−ナトリウムを含有しており、そし
て好ましくは７〜８のｐＨを有している。

緩衝剤として、リン酸塩、ホウ酸、ボウ砂および有機酸
が用いられている。塩化ナトリウムおよびマンニトール
は等張化（ｉｓｏｔｏｎｉｓｉｎｇ）添加剤として記載
されている。ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリ
セリド、ポリオキシエチレングリコールならびにα−お
よびβ−シクロデキストリンが溶解助剤として記載され
ている。ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルセルロースが増粘剤として記載されている。

さらに、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウ
ム、クロロブタノールおよびチオメルサールが保存剤（
防腐剤）として記載されている。最後に、薬理学的に許
容され得るカルシウム塩またはマグネシウム塩が、目の
刺激を軽減する目的で、通常、活性成分１モル当り０．
３〜２モルの量で添加される。

活性成分として分子中にカルボキシ基を有する非ステロ
イド性抗炎症剤を含有する抗炎症点眼薬によって引き起
こされる目の刺激を軽減するための生理学的に許容され
得る酸のカルシウム塩またはマグネシウム塩の添加はＪ
Ｐ−＾−５８／１７４３０９にも記載されている。

しかしながら、ＪＰ−Ａ−５８／１７４３１０およびＪ
Ｐ−Ａ−５８／１７４３０９に記載されている点眼製剤
は、完成薬品としての使用に対してそれらの製剤を不適
当にしているところの大きな不都合を有している。

公知の製剤の大きな不都合は、それらの製剤が、記載さ
れている組成物において不安定であるということである
。

さらに、点眼薬の場合、製剤は保存されなければならず
、すなわち微生物による攻撃およびそれに続くそれら微
生物の増殖に対して保護されなければならないという法
的要件が、大部分のヨーロッパおよび他の国々においで
ある。ＪＰ−Ａ−５８／１７４３１０は保存剤の可能な
使用についての情報を提供しているが、特定されている
保存剤は、以下の理由で、記載されている製剤において
、言及された目的に対して不適当である。すなわち、塩
化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムは適
当な溶解助剤の添加なしにはジクロフェナク−ナトリウ
ムと不相溶性であり、それらの添加によって製剤中に沈
殿が生ずる。塩化ベンザルコニウムは、ＪＰ−Ａ−５８
／１７４３１０に溶解助剤として提案されているポリオ
キシツルベートとも不相溶性である。クロロブタノール
は６未満のｐＨでのみ安定であり、従って７〜８のｐＨ
を有する製剤における使用には適していない。ＪＰ−Ａ
−５８／１７４３１０に保存剤として記載されているチ
オメルサールは、等張性を与える目的で記載の製剤中に
含まれている塩化ナトリウムと不相溶性である。さらに
、チオメルサールそれ自体は水溶液中で不安定である。

ＪＰ−Ａ−５８／１７４３１０において与えられている
製剤例は保存剤に言及していない。

公知の製剤の一層の不都合は、活性成分によるまたは好
ましい溶解助剤であるβ−シクロデキストリンによる目
の刺激を防ぐためにカルシウム塩またはマグネシウム塩
を添加しなければならないことにある。製剤へのカルシ
ウム塩およびマグネシウム塩の添加は望ましくないこと
が証明されている。なぜならば、アルカリ土類イオンは
活性成分と複合体を形成しそれによって活性成分の有効
性および安定性を撰うことがあるからである。

与えられた理由のために、法的要件に従って保存されお
よび安定でありかつ目を刺激しない、ジクロフェナク−
ナトリウム含有点眼薬を得ることは従来技術によっては
不可能である。

従って、本発明の基礎をなす問題は、完成薬品について
十分な安定性を有し、要件に従って保存されかつ目に十
分に許容される点眼薬の形でジクロフェナク−ナトリウ
ムを配合することにある。

この問題は、特定の安定剤を用いることによって、一方
では、活性成分の十分な安定化を達成することができそ
して同時に、他方では、保存剤の使用に関連した安定性
および相溶性の問題が解決されるので保存剤を使用する
ことが可能になるという驚くべき発見によって解決され
る。最後に、本明細書において記載の本発明において、
目の刺激を除去するためにカルシウム塩およびマグネシ
ウム塩を用いる必要はないということも見い出された。

従って、本発明は、ジクロフェナク−ナトリウムの水溶
液、緩衝剤、等張化剤、溶解助剤および保存剤を含有す
る、目の炎症の治療のための、十分に安定であり、保存
され、十分に許容され、そして有効である薬に関する。

この薬は、保存剤および活性成分の安定剤としてのアミ
ノポリオールを含んでいることによって特徴付けられる
。

本発明に従って、点眼薬としての使用を目的とした水性
ジクロフェナク−ナトリウム製剤に特定の安定剤を添加
することによって、公知のジクロフェナク−ナトリウム
含有点眼薬に関連した困難が取り除かれる。

２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパン
ジオール（トロメタモル）および１０個までの炭素原子
、とりわけ５〜７個の炭素原子を有するその同族体は所
望の目的に対してとりわけ適当であることがわかった。

トロメタモルおよび１０個までの、好ましくは５〜７個
の、炭素原子を有するその同族体は下記一般式■によっ
ても表わすことができる。

（ＣＨｚ）１１−ＯＲ ■ ＨＯ（ＣＨｚ）−−ＣＮｔｈ　　　　　　　（１）（Ｃ
Ｉ、）。−ＯＨ 上式中、ｍ　、　ｎおよび０は（互いに独立して）それ
ぞれ少なくとも１の整数を表わしそしてｍ。

ｎおよびＯの合計は３〜９の範囲、好ましくは３〜６の
範囲にある。

とりわけ好ましいのは、式中のｍ＝ｎ＝ｏ＝１である式
Ｉの化合物に相当する２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−１，３−プロパンジオール（トロメタモル）である
。

これらの安定剤を添加することによって、他の場合には
貯蔵の間に起こるであろうジクロフェナク−ナトリウム
の分解が効果的に防がれる。さらに、保存剤の使用が可
能となる。この保存剤自体は微生物による攻撃から製剤
を保護するために必要なものでありそして法律によって
要求されている。とりわけ、特に好都合な保存剤特性を
有するがそれ自体は水溶液中で不安定であるチオメルサ
ールは本発明の製剤中で使用することができる。

なぜならば、チオメルサールは使用される安定剤によっ
て間接的に安定化されるからである。安定剤は、チオメ
ルサールが容器壁に吸着されるのを阻止しそれによって
チオメルサールの貯蔵性を決定的に改善する。最後に、
本発明の製剤を用いた場合、目の刺激が生じないので、
活性成分のためには望ましくないカルシウム塩またはマ
グネシウム塩の添加が不要であるということが見い出さ
れた。

本発明の目薬の個々の成分を以下に記載する。

活性成分ジクロフェナク−ナトリウムは０．Ｏ１〜０．
１５％、好ましくは０．０５〜０．１１％の濃度で使用
する。約０．１％の活性成分濃度がとりわけ好ましい。

製剤のｐｉは好ましくは６．８〜７．５である。緩衝物
質として、例えば、ホウ酸、ホウ酸塩、リン酸塩および
有機酸を用いることができる。ホウ酸の使用が好ましく
、添加される安定剤、例えば、トロメタモルは緩衝剤混
合物の基本成分として作用する。

緩衝物質として使用されるホウ酸は好ましくは、同時に
製剤の等張性が得られるような量で用いられる。必要に
より、グルコース、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩ま
たは等張化剤として知られている他の物質を使用するこ
とも可能である。

チオメルサールとの相溶性の問題を避けるために、チオ
メルサールを保存剤として使用する場合には、製剤を等
張化するために塩化ナトリウムを使用しない。しかしな
がら、一方、保存剤として塩化ベンザルコニウムまたは
塩化セチルピリジニウムを用いる場合には、塩化ナトリ
ウムを使用することができる。

ジクロフェナク−ナトリウムの溶解助剤として、本発明
の製剤において、例えば、脂肪酸グリセロールポリグリ
コールエステル、脂肪酸ポリグリコールエステル、ポリ
エチレングリコール、グリセロールエーテルまたはこれ
らの化合物の混合物が用いられる。とりわけ好ましい溶
解助剤の特定の例はヒマシ油と酸化エチレンとの反応生
成物、例えば、市販製品クレモホルＥ　Ｌ　（Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒ　Ｅｔａ　）である。ヒマシ油と酸化エチレ
ンとの反応生成物はすぐれた眼許容性を有するとりわけ
良好な溶解助剤であることがわかった。使用濃度は主と
して活性成分の濃度に依存している。活性成分を溶解す
るためには少なくとも十分量を添加すべきである。例え
ば、溶解助剤の濃度は活性成分の濃度の１〜１００倍、
とりわけ５〜６０倍である。

投与の期間にわたり微生物による攻撃を阻止するために
、本発明の製剤中には保存剤が存在していなければなら
ない。そのすぐれた保存剤特性により、２−（エチル水
銀チオ）−安息香酸のナトリウム塩（チオメルサール）
がこの目的に対してとりわけ好ましい、これは０．００
２〜０．０２％、好ましくは０．００２〜ｏ、ｏｏｓ％
そしてとりわけ約０．００４％の濃度で用いられる。チ
オメルサールとは別に、他の公知の保存剤、例えば、塩
化ベンザルコニウムまたは塩化セチルピリジニウムをｏ
、ｏｏｓ〜０．０２％の濃度で用いることもできる。記
載した物質とエデト酸のニナトリウム塩との組合わせも
適当である。

安定剤は０．０５〜５％、好ましくは０．１〜１．０％
の量で本発明の製剤に添加される。その量で、安定剤は
、記載したように、化学的分解に対する活性成分の安定
化および水溶液中での分解に対する保存剤チオメルサー
ルの安定化をもたらす。さらに、安定剤は、本発明に従
って同様に使用可能である保存剤塩化ベンザルコニウム
および塩化セチルピリジニウムが活性成分と相溶性とな
ることを保証する。これらの保存剤を用いる場合、溶解
助剤の量をわずかに増加させることが必要となることも
ある。

本発明の製剤は注入の目的に対して水を用いて配合され
る。約０．９の重量オスモル濃度（３０１ミリオスモル
／ｋｇ）が確立される。

そのすぐれた化学的安定性のため、本発明の製剤は、室
温においてさえ比較的長期間貯蔵可能であり、治療使用
の間その安定性に関してこのような製剤に対して要求さ
れる要件に応じ得るものである。

本発明の薬は、自体公知の方法によって、滅菌条件下に
薬の全成分を均質に混合しそしてそれらを充填すること
によって製造される。

以下に示す製剤例は本発明を説明するものである。

以下ｊく白 拠−土 虞一分　　　　　　　　　　　　　　　　　ヱジクロフ
ェナクーナトリウム　　　　　０．１％２−（エチル水
銀チオ）− 安息香酸、ナトリウム塩　　　　　　　０．００４％ホ
ウ酸　　　　　　　　　　　　　　１．９％トロメタモ
ル　　　　　　　　　　　　　０．６％クレモホルＥ　
Ｌ　（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ’９　）　　　　５．
０％注入の目的で水を加えて１００％にする■−Ｉ ｔ！−ｆＬ量 ジクロフェナク−ナトリウム　　　　　０．１％塩化ベ
ンザルコニウム　　　　　　　　０．０１％ホウ酸　　
　　　　　　　　　　　　１．９％トロメタモル　　　
　　　　　　　　　　０．６％Φ フレモルＥ　Ｌ　（Ｃｒｅｎ＋ｏｐｈｏｒ　ＥＬ＠　）
　　　　　５．０％注入の目的で水を加えて１００％に
するＬｉ　　　　　　　　　　　　　　　　１ジクロフ
エナクーナトリウム　　　　　Ｏ，１％塩化セチルピリ
ジニウム　　　　　　　０．０１％ホウ酸　　　　　　
　　　　　　　　１．９％トロメタモル　　　　　　　
　　　　　　０．６％クレモホルＥ　Ｌ　（Ｃｒｅ＋５
ｏｐｈｏｒ　Ｉ！Ｌ＠　）　　　　５．０％注入の目的
で水を加えて１００％にする例１，２および３の製剤は
室温で３〜５年間保存がきぐであろう。

点眼薬の許容性を、目に対する刺激の影響および毒性の
研究において調査した。調査した点眼溶液は製剤例１に
対応する。試験溶液は４週間の期間にわたって１日に５
回結膜嚢に適用する。各群６匹のラビットからなる２群
を用いる。

以下の試験計画を用いる。

＊動物に付けた番号 動物を１日に２回、毎日の最初の投与前および毎日の最
後の投与後に目の刺激について試験する。

この調査の結果の要約は以下の通りである。

０、１％ジクロフェナクーナトリウム点眼溶液５０μｌ
を用いた４週間の処理後、どのラビットも局部刺激の症
状および全身性の症状のいずれをも示さない。

局部刺激から生ずる涙液分泌の増加を測定するための特
定の調査方法として、シルマー（Ｓｃｈ　ｉｒｍｅｒ）
の試験〔例えば、ディー、ヴオーガン（Ｄ、　Ｖａｕｇ
ｈａｎ）およびティー、アスバリー（Ｔ、　Ａｓｂｕｒ
ｙ）　、オフタルモロジー（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇ
ｉｅ）、スプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）、ベルリン
（Ｂｅｒｌｉｎ）等１９８３年を参照〕を実施する。

２上ヱニ皇跋腋 （測定時間：２分間、測定値はミリメートルで表わす） 以下余白 上−罫 １−塁 ｍ＝雄 ｒ＝雌 シルマーの試験を用いて得られた観察結果および測定値
は、試験した点眼薬に関連付けることができる、対照の
目と処理された目との間の差異が有さない個体レベルの
ものであると考えることができる。

従って、要約すると、製剤例１として本明細書において
言及されたジクロフェナク−ナトリウム含有点眼溶液の
４週間の期間にわたるラビットの目への投与は安全であ
ると言明することができる。

同時にこの調査は添加物の局部許容性を証明している。

追加の７日間の目に対する刺激の影響に関する研究を添
加剤トロメタモルについてラビットで実施した。再度、
各群６匹の動物からなる２群を使用する。

目を、最初の投与前および最後の投与後の、１日当り２
回試験する。結果を要約すると、トロメタモルはラビッ
トの目に十分に許容される。

動物実験で証明された良好な許容性は、ヒトにおける臨
床的許容性試験の構成内でも証明され得ｆ、、　　２２
１人を、製剤例１に対応する点眼薬を用いて処理する。

投与直後の時たま起こる短時間でかつわずかの刺激の他
には、特には何らの副作用も観察されない。

総合的に見て、これらの結果は、本製剤が局部的に十分
に許容される眼科学的使用に適した溶液であるとの結論
に至る。

以下奈白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ジクロフェナク−ナトリウムの水溶液、緩衝剤、等
   張化剤、溶解助剤および保存剤を含んでいる、目の炎症
   の治療薬であって、活性成分および保存剤に対する安定
   剤として２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−
   プロパンジオールまたは１０個までの炭素原子を有する
   その同族体を含んでいることを特徴とする治療薬。 ２、安定剤として２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
   １，３−プロパンジオール（トロメタモル）を含んでい
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の治療
   薬。 ３、安定剤を０．０５〜５％の量で含んでいることを特
   徴とする、特許請求の範囲第１項または第２項記載の治
   療薬。 ４、ジクロフェナク−ナトリウムの０．０１〜０．１５
   ％水溶液を含んでいることを特徴とする、特許請求の範
   囲第１項から第３項までのいずれかに記載の治療薬。 ５、保存剤として２−（エチル水銀チオ）−安息香酸の
   ナトリウム塩（チオメルサール）を含んでいることを特
   徴とする、特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
   れかに記載の治療薬。 ６、保存剤として塩化ベンザルコニウムを含んでいるこ
   とを特徴とする、特許請求の範囲第１項から第４項まで
   のいずれかに記載の治療薬。 ７、保存剤として塩化セチルピリジニウムを含んでいる
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項から第４項ま
   でのいずれかに記載の治療薬。 ８、ジクロフェナク−ナトリウムの０．０５〜０．１１
   ％水溶液、緩衝剤および等張化剤としての１．９％の量
   のホウ酸、溶解助剤としての５．０％の量のヒマシ油と
   酸化エチレンとの反応生成物、保存剤としての０．００
   ２〜０．００５％の量の２−（エチル水銀チオ）−安息
   香酸のナトリウム塩（チオメルサール）および安定剤と
   しての０．１〜１．０％の量の２−アミノ−２−ヒドロ
   キシメチル−１，３−プロパンジオール（トロメタモル
   ）を含んでいることを特徴とする、特許請求の範囲第１
   項記載の治療薬。 ９、ジクロフェナク−ナトリウムの水溶液、緩衝剤、等
   張化剤、溶解助剤および保存剤を含んでおり、そして活
   性成分および保存剤に対する安定剤として２−アミノ−
   ２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールまた
   は１０個までの炭素原子を有するその同族体を含んでい
   ることを特徴とする、目の炎症の治療薬の製造方法であ
   って、滅菌条件下にこれらの全成分を均質に混合しそし
   て充填することを特徴とする製造方法。