NO174916B

NO174916B - Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av öyenbetennelser

Info

Publication number: NO174916B
Application number: NO871549A
Authority: NO
Inventors: Johann Doulakas
Original assignee: Ciba Vision Ag; Dispersa Ag
Priority date: 1986-04-14
Filing date: 1987-04-13
Publication date: 1994-04-25
Also published as: DK164639B; ES2038691T4; PT84669A; EP0242328A3; JPS62242617A; US4829088A; ZA872624B; NO871549D0; DE3612537C1; NO871549L; DK164639C; JP2515788B2; EP0242328B1; DK176487A; GR3002659T3; NO174916C; EP0242328A2; CA1286225C; DK176487D0; ES2038691T3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for lokal behandling av betennelser i øyet inneholdende diklofenak-natrium som aktiv bestanddel. Medikamentet har en mer stabil sammensetning og tåles meget godt av øyet.

Hittil har hovedsakelig kortikosteroider vært anvendt for behandling av relativt alvorlige akutte eller kronisk tilbakevendende betennelsessymptomer i øyet. Den immuno-undertrykkende virkningen av disse stoffene skjuler imidlertid faren for en forverring i det kliniske bildet som et resultat av en bakteriell infeksjon eller virusinfeksjon. I den senere tid har derfor store bestrebelser vært nedlagt i å utvikle ikke-steroidale anti-betennelsesmidler og å innføre disse i oftalmologisk behandling.

Diklofenak-natrium, som har det kjemiske navnet natrium-2-(2 ,6-dikloranilino)-fenylacetat, er kjent ikke-steroidalt anti-betennelsesmiddel; kfr. DE-C 1 543 639 og DE-C 1 793 592. Dets administreringsformer innbefatter alle former for tabletter, kapsler og dragéer, og også suppositorier og ampuller.

Den aktive bestanddelen har hittil vært benyttet hovedsakelig innen ortorhinolaryngologi, gynekologi, urologi, pediatri og revmatologi. I tillegg har imidlertid stoffet også vært anvendt systemisk innen oftalmologi. En ulempe ved denne typen anvendelse er at bare et relativt lavt virkningsnivå oppnås ved dyrkningssetet via den systemiske fremgangsmåten, og det kan ikke antas at en økning i dosen vil resultere i en tilsvarende økning i det lokale virkningsnivået.

Topisk administrering av diklofenak-natrium til øyet skulle gi fordeler i to henseender; for det første vil det ikke være nødvendig å belaste hele organismen med den aktive bestanddelen for å oppnå en lokal effekt, og for det andre vil et lokalt høyere virkningsnivå oppnås med en øyedråpeopp-løsning.

I GB 2 059 768 beskrives vannoppløselige derivater av bestemte forbindelser som vanligvis er dårlig vannopp-løselige. De gjøres vannoppløselige ved at man omsetter deres karboksylgrupper, som de nødvendigvis inneholder, men en hydrofil komponent til et karboksylsyrederivat. Med hensyn til virkestoffer med karboksylgruppe er publikasjonen meget utførlig, det nevnes også flere hydrofile komponenter, blant disse også trometamol. Imidlertid gir denne publikasjonen ikke noe konkret bidrag for formulering av flytende øyelege-midler, spesielt ikke for slike som inneholder diklofenak-natrium, idet dette virkestoffet overhodet ikke er nevnt i GB 2 059 768.

En diklofenak-natriumholdig oppløsning for administrering til øyet er kjent, JP-A-58/174310). Øyedråpene beskrevet i denne publikasjonen inneholder diklofenak-natrium i en konsentrasjon på fra, 0,02 til 1 %. De har en pH på fortrinnsvis 7 til 8. Fosfater, borsyre, boraks og organiske syrer benyttes som buffere. Natriumklorid og mannitol er angitt som isotoniserende additiver. Polyoksyetylensorbitan-monooleat, polyoksyetylenoksystearinsyre-triglyserin, polyoksyetylenglykol og a- og p<->cyklodekstrin er nevnt som oppløsningshjelpemidler. Polyvinylpyrrolidin, metylcellulose, hyroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose er angitt som fortykningsmidler. I tillegg er benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, klorbutanol og tiomersal angitt som konserveringsmidler, endelig tilsettes farmako-logisk tålbare kalsium— eller magnesiumsalter, vanligvis i en mengde på fra 0,3 til 2 mol aktiv bestanddel, for å redusere øyeirritasjoner.

Tilsatsen av kalsium— eller magnesiumsalter av fysiologisk tålbare syrer for å redusere øyeirritasjonen forårsaket av anti-betennelsesøyedråper, som inneholder som aktiv bestanddel et ikke-steroidalt anti-betennelsesmiddel inneholdende en karboksylgruppe i molekylet, er også beskrevet i JP-Å-58/174309.

Øyedråpesammensetningene beskrevet i JP-A-58/174310 og JP-A-58/174309 har imidlertid betydelige ulemper som gjør dem uegnede for anvendelse som ferdige medikamenter.

En betydelig ulempe ved de kjente preparatene er at de er ustabile i de angitte sammensetningene.

Når det gjelder øyedråper finnes videre et lovfestet krav i de fleste europeiske og andre land som at preparatene må være konserverte, det vil si beskyttet mot angrep av mikroorganismer og etterfølgende formering av disse. Selv om JP-A-58/174310 gir informasjon om mulig anvendelse av konserveringsmidler er de angitte konserveringsmidlene uegnede for det nevnte formålet i preparatene som er beskrevet av følgende grunner: benzalkoniumklorid og cetylpyridiumklorid er inkompatible med diklofenak-natrium uten tilsats av et egnet oppløsningshjelpemiddel; deres tilsats resulterer i en utfelling i preparatet. Benzalkoniumklorid er også inkompa-tibelt med polyoksysorbater som foreslått som oppløsnings-hjelpemidler i JP-A-58/174310. Klorbutanol er stabil bare ved en pH på mindre enn 6 og er derfor ikke egnet for anvendelse i preparater som har en pH på fra 7 til 8. Tiomersal, som også er angitt som et konserveringsmiddel i JP-A-58/174310, er inkompatibel med natriumklorid som finnes i de angitte preparatene for å produsere isotoni. Videre er tiomersal i seg selv ustabil i vandig oppløsning. Preparateksemplene angitt i JP-A-58/174310 nevner ikke noe konserveringsmiddel.

En ytterligere ulempe ved de kjente preparatene er at kalsium— eller magnesiumsalter må tilsettes for å forhindre øyeirritasjon forårsaket av den aktive bestanddelen eller av g<->cyklodekstrin, som er det foretrukne oppløsningshjelpe-middelet. Tilsatsen av kalsium— og magnesiumsalter til preparatene har vist seg å være uønsket, idet jordalkali-ionene kan danne komplekser med den aktive bestanddelen og derved ødelegge sistnevntes tilgjengelighet og stabilitet.

Av de angitte grunnene er det ikke mulig ifølge teknikkens stand å oppnå diklofenak-natriumholdige øyedråper som er stabile og konserverte i overensstemmelse med lovfestede krav og som ikke irriterer øyet.

Dette problemet løses på basis av det overraskende funnet at ved anvendelse av spesifikke stabiliseringsmidler kan på den ene siden tilstrekkelig stabilitet for den aktive bestanddelen oppnås, og samtidig blir det på den andre siden mulig å anvende et konserveringsmiddel, idet problemene vedrørende stabilitet og kompatibilitet forbundet med dets anvendelse er løst. Videre er det også funnet at det ved foreliggende oppfinnelse ikke er nødvendig å anvende kalsium— eller magnesiumsalter for å eliminere øyeirritasjon.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av øyebetennelser, inneholdende en vandig oppløsning av diklofenak-natrium, en buffer, et isotoniseringsmiddel, et oppløsnings-hjelpemiddel, et konserveringsmiddel og, som stabilisator for den aktive bestanddelen og konserveringsmiddelet, en forbindelse som omfattes av formel I

hvori m, n og o (uavhengig av hverandre) alle står for et heltall på minst 1 og summen av m, n og o ligger i området på fra 3 til 9, fortrinnsvis fra 3 til 6, kjennetegnet ved at stabiliseringsmiddelet anvendes i en mengde på fra 0,05

til 5 1o og at alle komponentene blandes homogent og fylles under sterile betingelser.

Ved tilsats ifølge oppfinnelsen av et spesifikt stabiliseringsmiddel til det vandige diklofenak-natriumpreparatet som skal anvendes som øyedråper elimineres vanskelighetene forbundet med de kjente diklofenak-natriumholdige øyedråpene.

Spesielt foretrukket er anvendelsen av 2-amino-2-hydroksy-metyl-1,3-propandiol (trometamol), som tilsvarer en forbindelse av formel I hvori m = n = o = 1.

Ved tilsetning av disse stabiliseringsmidlene forhindres dekomponering av diklofenak-natrium, som ellers ville finne sted under lagring, på en effektiv måte. I tillegg gjøres anvendelsen av et konserveringsmiddel mulig, dette konserveringsmiddelet er nødvendig per se for å forhindre at preparatet angripes av mikroorganismer og er fastlagt ved lov. Spesielt kan tiomersal anvendes, som har spesielt fordelaktige konserveringsegenskaper, men er ustabilt per se i vandig oppløsning, idet det ko-stabiliseres indirekte ved hjelp av stabiliseringsmiddelet som benyttes. Stabil iserings-middelet forhindrer tiomersal fra å adsorberes på beholder-veggen, derved forbedres lagringsevnen i avgjørende grad. Videre er det funnet at ingen øyeirritasjon finner sted med preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen, slik at det ikke er nødvendig å tilsette kalsium- eller magnesiumsalter, som er uønskede på grunn av den aktive bestanddelen.

De individuelle bestanddelene av det oftalmologiske medikamentet som fremstilles ifølge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor.

Den aktive bestanddelen, diklofenak-natrium, benyttes i en konsentrasjon på fra 0,01 til 0,15 %, fortrinnsvis fra 0,05 til 0,11 %. en konsentrasjon av aktiv bestanddel på ca. 0,1 % er spesielt foretrukket.

pH for preparatet er fortrinnsvis fra 6,8 til 7,5. Som bufferstoffer kan f.eks. borsyre, borater, fosfater og organiske syrer anvendes. Anvendelsen av borsyre er foretrukket, stabiliseringsmiddelet som tilsettes, f.eks. trometamol, virker som den basiske komponenten av buffer-blandingen.

Borsyren som benyttes som bufferstoff anvendes fortrinnsvis i en slik mengde at det samtidig oppnås isotoni av preparatet. Eventuelt er det også mulig å anvende glukose, citrater, fosfater, borater eller andre kjente stoffer som isotoniseringsmidler.

For å unngå problemer med kompatibiliteten med tiomersal anvendes natriumklorid ikke for å isotonisere preparatet når tiomersal anvendes som konserveringsmiddel. På den annen side kan imidlertid natriumklorid anvendes når benzalkoniumklorid eller cetylpyridiniumklorid benyttes som konserveringsmiddel.

Som oppløsningshjelpemidler for diklofenak-natrium benyttes i preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, f.eks. fettsyreglyserolpolyglykoletere, fettsyrepolyglykolestere, polyetylenglykoler, glyseroletere eller blandinger av disse forbindelser. Spesifikke eksempler på spesielt foretrukne oppløsningshjelpemidler er reaksjonsprodukter av risinusolje og etylenoksyd, f.eks. det kommersielle produktet "Cremophor EL". Reaksjonsprodukter av risinusolje og etylenoksyd har vist seg som spesielt gode oppløsningsmidler som har utmerket øyetålbarhet. Konsentrasjonen som benyttes avhenger hovedsakelig av konsentrasjonen av den aktive bestanddelen. Det bør tilsettes minst en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse den aktive bestanddelen. For eksempel er konsentrasjonen av oppløsningsmiddelet fra 1 til 100 ganger, spesielt fra 5 til 60 ganger, konsentrasjonen av den aktive bestanddelen .

Et konserveringsmiddel må være tilstede i preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen for å forhindre et angrep av mikroorganismer under administreringsperioden, På grunn av dets utmerkede konserveringsegenskaper er natriumsalter av 2-(etylmerkuritio)-benzosyre (tiomersal) spesielt foretrukket for dette formålet. Det benyttes i en konsentrasjon på fra 0,002 til 0,02 %, fortrinnsvis fra 0,002 til 0,005 %, og spesielt ca. 0,004 %. Bortsett fra tiomersal er det også mulig å anvende andre kjente konserveringsmidler, så som benzalkoniumklorid eller cetylpyridiniumklorid, i en konsentrasjon på fra 0,005 til 0,02 %. Kombinasjoner av de nevnte stoffene med dinatriumsaltet av edetinsyre er også egnede.

Stabiliseringsmiddelet tilsettes til preparatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen i en mengde på fra 0,05 til 5 %, fortrinnsvis fra 0,1 til 1,0 %. I denne mengden bevirker stabiliseringsmiddelet, som nevnt, både stabilisering av konserveringsmiddelet, tiomersal, mot dekomponering i vandig oppløsning. Videre sikrer stabiliseringsmiddelet i tillegg at konserveringsmidlene benzalkoniumklorid og cetylpyridiniumklorid, som også kan benyttes ved oppfinnelsen, er kompatible med den aktive bestanddelen. Når disse konserveringsmidlene benyttes kan det være nødvendig å øke mengden av oppløsnings-hj elpemiddelet i svak grad.

Preparatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen blandes med vann for injeksjonsformål. En osmolalitet på ca. 0,9 (301 mosmol/kg) opprettes.

På grunn av dets utmerkede kjemiske stabilitet kan preparatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen lagres i et relativt langt tidsrom selv ved romtemperatur, og oppfyller kravene som stilles til et slikt preparat med henblikk på stabilitet under terapeutisk anvendelse.

For å påvise den forøkede stabiliteten ble medikamentet fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med et medikament i henhold til den tidligere omtalte JP-OS 58/174310. Som tidligere nevnt beskrives det i denne publikasjonen øyedråper inneholdende diklofenak som imidlertid bare inneholder konvensjonell buffer.

Stabilitet av Na- diklofenak

Stabilitet av tiomersal

Av det ovenstående fremgår det at stabiliteten av preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er betydelig bedre enn den av preparatet ifølge teknikkens stand. Det skal her spesielt vises til konsentrasjonen av konserveringsmiddelet tiomersal, som ved medikamentet fremstilt ifølge oppfinnelsen etter 3 måneder ved 30°C ligger tilnærmet ved 96 %, mens konsentrasjonen ved preparatet ifølge teknikkens stand under de samme betingelser er sunket til 52,6 1o.

Videre fremgår det at innholdet av diklofenak-natrium etter lagring ved medikamentet fremstilt ifølge oppfinnelsen forblir betydelig høyere enn ved medikamentet ifølge teknikkens stand. Følgelig er innholdet av diklofenak-natrium, eksempelvis etter lagring i 1 måned ved 40"C, fremdeles 98,5 <f>, mens det ved medikamentet ifølge teknikkens stand under de samme betingelser er sunket til 74,4 %.

Sammenfattende fremgår det av øyedråpene fremstilt ifølge oppfinnelsen er overraskende stabile sammenlignet med den nærmestliggende teknikkens stand.

Medikamentet fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte, ved å blande alle komponentene av medikamentet homogent og fylle blandingen under sterile betingelser.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere:

Eksempel 1

Eksempel 2

Eksempel 3

Preparatene fra eksemplene 1, 2 og 3 vil holde seg fra 3 til 5 år ved romtemperatur.

Tålbarheten for øyedråpene "ble undersøkt i et studium av irritasjonsvirkning og toksisitet. Den undersøkte øyedråpe-oppløsningen tilsvarer preparatet i eksempel 1. Forsøks-oppløsningen ble påført på bindehinnen 6 ganger daglig i løpet av et tidsrom på 4 uker. To grupper med seks kaniner i hver ble benyttet ved undersøkelsen.

Følgende forsøksopplegg ble benyttet:

Dyrene ble undersøkt med henblikk på øyeirritasjon to ganger daglig, før den første og etter den siste daglige administreringen .

Nedenfor følge en oppsummering av resultatene fra under-søkelsen: Etter fire ukers behandling med 50 >j1 av 0,1 # diklofenak-natrium øyedråpeoppløsning viste ingen av kaninene symptomer på hverken lokal irritasjon eller systemiske symptomer. Schirmer's forsøk (kfr. f.eks. D. Vaughan og T. Asbury, "Ophthalmologie", Springer, Berlin, 1983) utføres som en spesifikk undersøkelsesmetode for å fastslå forøket tåredan-nelse forårsaket av lokal irritasjon:

Gruppe 1

Gruppe 2

Observasjoner og målinger oppnådd ved Schirmer's forsøk viser at det ikke finnes noen forskjeller mellom behandlede øyne og kontrolløyne som kan forbindes med de undersøkte øyedråpene.

Forskjellene som opptrer kan betraktes som individuelle tilfeller som ikke har noen biologisk eller toksikologisk betydning.

Som en sammenfatning kan der derfor foreslås at administreringen av den diklofenak-natriumholdige øyedråpeoppløsningen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, angitt i preparat-eksempel 1, på kaninøyne i et tidsrom på 4 uker er sikkert. Undersøkelsen demonstrerer samtidig den lokale tålbarheten for hjelpestoffene.

En ytterligere 7 dagers undersøkelse av irritasjonseffekten på øyet ble utført på kaniner for additivet trometamol. Det ble igjen benyttet to grupper, hver på 6 dyr.

Øynene ble undersøkt to ganger daglig, før den første og etter den siste administreringen. For å sammenfatte resul-tatet tåles trometamol godt av kaninøynene.

Den gode tålbarheten funnet i dyreforsøk kunne også demon-streres innenfor rammen av kliniske tålbarhetsforsøk på mennesker.

221 personer ble behandlet med øyedråper svarende til sammensetningseksempel 1. Bortsett fra at det i noen tilfeller opptrådte en kortvarig og svak svie etter administrering ble ingen spesifikke bivirkninger observert.

Samlet fører resultatene derfor til den konklusjonen at foreliggende preparat er en oppløsning for oftalmologisk anvendelse som tåles godt lokalt.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av øyebetennelser , inneholdende en vandig oppløsning av diklofenak-natrium,'en buffer, et isotoniseringsmiddel, et oppløsningshjelpemiddel, et konserveringsmiddel og, som stabiliseringsmiddel for den aktive bestanddelen og konserveringsmiddelet, en forbindelse som omfattes av formel I hvori m, n og o (uavhengig av hverandre) alle representerer et heltall på minst 1 og summen av m, n og o ligger i området fra 3 til 9, fortrinnsvis fra 3 til 6, karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet anvendes i en mengde på fra 0,05 til 5 % og at alle komponentene blandes homogent og fylles under sterile betingelser.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som stabiliseringsmiddel anvendes 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol (trometamol).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at medikamentet inneholder en 0,01 til 0,15 # vandig oppløsning av diklofenak-natrium.

4 . Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at medikamentet inneholder natriumsaltet av 2-(etylmerkuritio)-benzosyre (tiomersal) som konserveringsmiddel .

5 . Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at medikamentet inneholder benzalkoniumklorid som konserveringsmiddel.

6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at medikamentet inneholder cetylpyridiniumklorid som konserveringsmiddel.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medikamentet inneholder en 0,05 til 0,11 # vandig oppløsning av diklofenak-natrium, borsyre i en mengde på 1,9 % som buffer og isotoniseringsmiddel, et reaksjonsprodukt av risinusolje og etylenoksyd i en mengde på 5,0 # som oppløs-ningshjelpemiddel, natriumsaltet av 2-etylmerkuritio)-benzosyre (tiomersal) i en mengde på fra 0,002 til 0,005 % som konserveringsmiddel og 2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol (trometamol) i en mengde på fra 0,1 til 1,0 ^ som stabiliseringsmiddel.