JPH1025254A - 配合禁忌の防止された水溶性製剤 - Google Patents
配合禁忌の防止された水溶性製剤Info
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Abstract
も白濁が生ぜず、かつ、安全な水溶性製剤を提供する。 【解決手段】 両性界面活性剤を配合することを特徴と
する、薬物と防腐剤の配合禁忌の防止された水溶性製
剤。 【効果】 両性界面活性剤を防腐剤として用いることに
より、配合禁忌が防止でき、かつ防腐効果に優れた眼刺
激性の低い安全な点眼剤を提供することができる。
Description
の配合により、白濁を生じない、防腐効果に優れた安全
な水溶性製剤に関するものである。
防腐剤として、塩化ベンザルコニウムが使用されている
が、塩化ベンザルコニウム等の第4級アンモニウム塩や
クロルヘキシジンは、使用する薬物によっては、不溶性
の複合体を形成し白濁を生じるため、配合禁忌を生じる
ことが知られている。
コニウムのなかでも特に、アルキル基の炭素数が少ない
C12−塩化ベンザルコニウム(以下C12−BAKと称す
る)を使用する工夫があるが、その反面、炭素数が減る
と防腐効果が弱くなるという欠点があった(特公平6−
74212号公報参照)。十分な防腐効果を得るために
C12−BAK濃度をあげる必要があるが、濃度をあげる
と眼刺激等の副作用を伴ってしまうため、防腐効果を補
うために同時にキレート剤を配合し、眼刺激性を増すこ
となく十分な防腐効果をえる工夫が点眼剤において知ら
れている(特開平2−164829号公報参照)。ま
た、アルキル基の炭素数がC8 からC18の混合物である
通常の塩化ベンザルコニウムを用いる場合には、配合禁
忌を起こさない低濃度で用いて、別の防腐剤であるパラ
オキシ安息香酸エステルとキレート剤を組み合わせて配
合することで、防腐効果の低下を補い実用化できる点眼
剤とする工夫が開示されている(特公平7−5456号
公報参照)。
ビン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステル類を使う
方法があるが、これらの化合物は、安全であるが防腐効
果が弱く、無菌性を維持することは難しい。
して、塩化ベンザルコニウム、 C 12−BAK、ソルビ
ン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステルは、配合禁
避と防腐効果を同時に兼ね備えるものではなかった。安
全性の面でも、塩化ベンザルコニウムは点眼剤に0.0
1%以上配合すると、角膜障害を起こすことが知られて
おり(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.21,842 1981 参
照)、副作用を払拭することは不可能である。そこで、
塩化べンザルコニウムと配合禁忌を生じる薬物を製剤す
る際に配合禁忌、防腐効果、安全性を同時に解決できる
防腐剤の開発が望まれていた。
な防腐効果を得るために高濃度で用いても白濁が生ぜ
ず、かつ、安全な水溶性製剤を提供する事にある。
意研究の結果、種々の防腐剤を用いて検討したなかか
ら、塩化ベンザルコニウムと配合禁忌の薬物と配合する
防腐剤として、両性界面活性剤が高濃度で用いても白濁
が生じにくく、優れた防腐効果をもち、かつ安全性が高
いことを見い出し、本発明を完成した。
注射剤、内用液剤等があるが、特に点眼剤で普通に用い
られる多数回使用できる製剤とするためには防腐剤の必
要性が高い。本発明に用いられる両性界面活性剤として
は、イミダゾリン型、アミド型、アルキル型両性界面活
性剤があるが、特にアルキル型両性界面活性剤、より好
ましくは、アルキルポリアミノエチルグリシン(APE
G)が好ましい。アルキルポリアミノエチルグリシンは
緑膿菌、真菌、一般細菌に対して強い殺菌作用を有し、
その強い殺菌力から医療器具や手術室の消毒等多方面で
使用されていて、医薬品における実績から安全性が確か
められている化合物であり、通常、塩酸塩として用いら
れている。中でもアルキルジアミノエチルグリシンは以
下の分子式を有している。
2 COOH・HCl R=C8 H17〜C16H33 本発明の製剤に用いられるアルキルポリアミノエチルグ
リシンは、市販のものを利用することができる(TH.
GOLDSCHMIDT社)。本発明には、アルキル基
がC12H25とC14H29の配合比が6:4のアルキルジア
ミノエチルグリシンが好ましい。アルキルポリアミノエ
チルグリシンの塩としては通常知られている塩酸塩のほ
か、酢酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、硼酸塩、クエン酸塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等の金属塩が
あげられる。配合される濃度は、ともに配合する薬物の
濃度にも影響されるが、最終濃度として(W/V%)で
0.001%から、0.10%が好ましい。特に好まし
いのは0.001%から、0.05%である。さらに好
ましいのは0.005%から0.01%である。配合す
る薬物の種類、またその濃度によっては、適宜変える必
要がある。
止される薬物としては、カルボキシル基を有する化合
物、スルホン酸基を有する化合物、ホスホニル基を有す
る化合物があるが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、
グリチルリチン酸ジカリウム、ビレノキシン、塩化リゾ
チーム、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫
酸ナトリウム、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウ
ム、ソジウムメタスルホン酸ナトリウム、ソジウムメタ
スルホ安息香酸デキサメタゾン、フラビンアデニンジヌ
クレオチド、塩酸ピロカルピン等である。これらの薬物
の使用される塩類はこれに限定されるわけではなく、薬
学上許容される塩であれば特に制限はない。これらの薬
物の濃度は薬物の種類、薬効、安全性、症状により、適
宜選択できる。例えば点眼剤に、ヒアルロン酸ナトリウ
ムを含有する場合には、0.001%から0.5%が好
ましく、特に好ましいのは0.05%から0.5%であ
り、さらに好ましいのは0.05%から0.3%であ
る。
いが、通常用いられる範囲であればよい。水溶性製剤が
点眼剤であれば、眼科的に許容される範囲であればよ
く、公知の方法によって、約5.5〜8.5程度に調整
するのがよい。本発明の水溶性製剤の浸透圧は、公知の
方法によって0.5〜5圧比、好ましくは約0.8〜2
圧比に調整するのがよい。
合には、更にビタミン類、アミノ酸類、抗ヒスタミン
剤、消炎剤、収れん剤、充血除去剤、細胞賦活剤、抗菌
剤、無機塩類、糖類等の有効成分や1−メントール等の
香料を加えてもよい。また緩衝剤、等張化剤、溶解補助
剤、増粘剤、キレート剤、pH調整剤のような各種添加
剤を添加してもよい。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、
リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などがあ
げられる。増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの塩があげ
られる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート8
0、ポリオキシエチレンモノステアレート等があげられ
る。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン
酸などがあげられる。安定化剤としては、エデト酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム等があげられる。pH調
整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸などがあ
げられる。
状、年齢等により変動するが、通常、1日1〜6回、1
回1〜2滴が点眼される。
本発明はこれに限定されるものではない。配合禁忌の代
表的薬物であるヒアルロン酸ナトリウムとアルキルジア
ミノエチルグリシンを代表例として試験を行った。本実
施例および、試験例では、そのアルキル基がC12H25と
C14H29のアルキルジアミノエチルグリシンを、その混
合比が6:4にしたものを使用した。
7.4。
7.4。
7.4。
7.4。
PEGの配合禁避効果 実施例1の0.05%ヒアルロン酸点眼剤を基本処方と
して、ヒアルロン酸ナトリウム濃度を0.1%、0.2
%、0.3%配合する点眼剤を調製し、更に防腐剤とし
てアルキルジアミノエチルグリシンを配合した。使用し
たアルキルジアミノエチルグリシンの濃度は0、0.0
1、0.02、0.04、0.05、0.06、0.0
7%とし、pHを7.4に調製して試験溶液とし、ヒア
ルロン酸点眼剤の配合禁避効果を試験した。比較対照と
して、実施例1の処方中のアルキルジアミノエチルグリ
シンの代わりに塩化ベンザルコニウムを配合し、0.0
02、0.005、0.01、0.02%、pHを7.
4に調製して試験溶液とした。配合により生じた白濁
は、目視および、濁度(550nmの吸光度)を測定す
ることで、溶状確認を行った。その結果を表1及び表2
に示す。試験例1の結果から、塩化ベンザルコニウムに
比較して、明らかに高濃度のアルキルジアミノエチルグ
リシンにおいても、配合禁避効果があることがわかる。
塩化ベンザルコニウムはヒアルロン酸ナトリウムの濃度
が0.1%である点眼剤に0.005%配合したところ
で、白濁が観察されたが、本発明のものではその10倍
であるアルキルジアミノエチルグリシンを0.05%配
合した試験液でも白濁は観察されなかった。
シンの点眼剤として表3の処方(100ml中g)による
試験液を調製した。対照とする各試験液には防腐剤とし
て、メチルパラベンとプロピルパラベンの2種混合、も
しくはソルビン酸カリウムを配合した。これらの試験液
についてUSP保存効力試験法に基づき防腐試験を行
い、2日後と7日後の生菌数を測定して防腐効果を確認
した。結果は表4及び表5に示す。配合禁忌を生じない
他の防腐剤であるソルビン酸カリウムやパラベン類は水
溶性製剤の無菌性を維持するのに十分ではなく、対して
本発明のアルキルジアミノエチルグリシンは0.001
%濃度でも、十分な防腐効果を持つことが明らかであ
る。
るために、コルネパックキット(クラボウ株式会社)に
添付されているウサギ角膜上皮細胞を用いたニュートラ
ルレッドアッセイ法に準じて、試験を行った。1次培養
凍結細胞を25cm2 フラスコに4000cells/
cm2 で接種し、36.5℃、5%CO2 で5日間培養
した後(2次培養)、96穴マルチプレートに100μ
lずつ2500cells/cm2 で接種し、36.5
℃、5%CO2 で3日間培養した(3次培養)。3次培
養した角膜上皮細胞に、各試験物質を培養液で表6に記
載した濃度に希釈した試験溶液を細胞の各ウエルに10
0μlずつ添加し、36.5℃、5%CO2 で2日間培
養した。ニュートラルレッド溶液(150μg/ml)
を100μlずつ添加し、36.5℃、5%CO 2 で3
時間培養した。各ウエルの上清を捨てた後、1%塩化カ
ルシウムを含む1%ホルマリン溶液200μlで細胞を
1分間固定、洗浄した。続いて上清を捨て、水洗後1%
酢酸を含む50%エタノール溶液を用いて細胞からニュ
ートラルレッドを20分間抽出し、生存した細胞に摂取
されたニュートラルレッドの吸光度(540nm)を測
定した。測定値から、ブランク(未処理コントロールと
同じ条件で細胞を培養した後、ニュートラルレッドの非
存在下、同様に処理して得た測定値)の平均吸光度を差
し引いた補正吸光度を求め、下式より、未処理コントロ
ールとの比から細胞生存率を算出した。結果を表6に示
す。
胞に対する毒性が塩化ベンザルコニウム、グルコン酸ク
ロルヘキシジンよりも低い安全な防腐剤であることが明
らかである。
Claims (4)
- 【請求項1】 両性界面活性剤を配合することを特徴と
する薬物と防腐剤による配合禁忌の防止された水溶性製
剤。 - 【請求項2】 両性界面活性剤が、アルキルポリアミノ
エチルグリシンである請求項1記載の水溶性製剤。 - 【請求項3】 点眼剤である請求項1又は2記載の水溶
性製剤。 - 【請求項4】 ヒアルロン酸またはその薬学上許容され
る塩類と両性界面活性剤を配合することを特徴とする請
求項1〜3のいずれか1項に記載の水溶性製剤。
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---|---|---|---|
JP18316996A JP4157988B2 (ja) | 1996-07-12 | 1996-07-12 | 配合禁忌の防止された水溶性製剤 |
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JPH1143446A (ja) * | 1997-05-20 | 1999-02-16 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性製剤の増粘剤 |
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JP2004256502A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | 水性医薬製剤 |
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WO2022107790A1 (ja) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | 参天製薬株式会社 | アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液 |
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1996
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