JP2001064108A - 防腐効力増強方法及び防腐剤含有組成物 - Google Patents
防腐効力増強方法及び防腐剤含有組成物Info
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Abstract
より、上記防腐剤の防腐効力を増強した防腐剤含有組成
物。 【効果】 防腐剤の防腐効力を種々の問題を生じること
なく増強することができ、配合禁忌が生じないように防
腐剤の配合量を低減させても防腐効力を維持し、しかも
種々の問題を伴わない防腐剤含有組成物が得られる。
Description
を増強する防腐効力増強方法、及び防腐効力を保ち、刺
激性の少ない防腐剤含有組成物に関する。
り、眼科用製剤、外用剤、内服剤等の防腐剤として例え
ば塩化ベンザルコニウム等が一般によく配合されている
が、例えば液状組成物として調製した場合、配合する薬
物によっては白濁を生じるため、薬物によっては使用す
る防腐剤の種類が制限されていた。この場合、使用する
防腐剤を通常使用される濃度よりも低濃度で用いれば上
記のような配合禁忌が生じない可能性はあるものの、本
来の目的である防腐効力が低下するため、実際に応用す
るのは困難であった。
が制限される塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を低濃度
で配合し、しかも防腐効力が充分に発揮される方法につ
いて種々研究がなされている。そのような方法として、
例えば上記防腐剤が塩化ベンザルコニウムであれば、こ
れとは別の防腐剤であるパラオキシ安息香酸エステルと
キレート剤とを併用する方法(特公平7−5456号公
報)、あるいはホウ酸イオンを組み合わせる方法(特開
平10−130156号公報)等が提案されている。
る成分の濃度によっては刺激やアレルギーなどの問題を
引き起こす可能性が懸念されており、このような懸念が
生じない防腐剤の防腐効力を増強する技術が要望されて
いる。また、例えば眼科用製剤等の場合、防腐剤の種類
によっては、高濃度の配合によって刺激が生じるなどの
使用感の問題もあり、このような問題の改善も望まれて
いた。
で、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤の防腐効力を種々
の問題を伴うことなく増強する防腐効力増強方法、及び
防腐剤の配合量を低減させても防腐効力を維持すること
ができ、しかも種々の問題を伴わない防腐剤含有組成物
を提供することを目的とする。
発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った
結果、口腔製品、内服薬などで広く使用されているが、
防腐剤としては使用されておらず、製品の防腐効力とい
う面からすると未知数であるベルベリン類に着目するに
至った。このようなベルベリン類を防腐剤と併用するこ
とにより、防腐剤の配合量を例えば配合する薬物との組
み合わせによって配合禁忌が生じないような量に低減さ
せても十分な防腐効力を維持することができ、しかも種
々の問題を伴わないことを見出すと共に、例えば塩化ベ
ルベリン、硫酸ベルベリンを防腐剤と併用すると、防腐
剤含有組成物の適用部位によっては高濃度の防腐剤配合
により生じる刺激性等が緩和され、使用性も向上し、上
記目的を十分に達成できることを知見し、本発明をなす
に至った。
配合することにより、上記防腐剤の防腐効力を増強する
ことを特徴とする防腐剤増強方法、及び防腐剤とベルベ
リン類とを含有してなることを特徴とする防腐効力が増
強された防腐剤含有組成物を提供する。
発明の防腐効果の増強方法は、防腐剤にベルベリン類を
併用することによって、上記防腐剤による防腐効果を増
大させるものである。
類が特に制限されるものではなく、例えば眼科用製剤、
外用剤、内服剤などの防腐剤として配合されるものを使
用することができ、具体的には、例えば塩化ベンザルコ
ニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ク
ロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベ
ンゼトニウム等を挙げることができ、これらの中でも特
に塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、クロロブタノー
ル、塩化ベンゼトニウム等が効果的である。これらの防
腐剤は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて使
用することができる。
化ベルベリン、硫酸ベルベリン等が好適に使用され、こ
れらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて使用
することができる。なお、本発明の場合、上記ベルベリ
ン類を含有する植物の抽出物等を配合することもでき、
例えばオウレン,オウレン末,オウバク,オウバク末等
の生薬などを使用することができる。
を配合することにより、上記防腐剤の防腐効力を増強さ
せるものであり、本発明の場合、防腐剤の効力が増強さ
れる菌類の種類は、特に制限されるものではなく、例え
ば緑膿菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、カンジタ・アルビ
カンズ等に対する上記防腐剤の効力が増強され、これに
よって、防腐剤の配合量を低減しても十分な防腐効力を
得ることができる。
ルベリン類の配合割合は、各成分の組み合わせなどによ
り適宜選定することができ、例えば重量比で防腐剤:ベ
ルベリン類=500:1〜1:10、特に100:1〜
1:3となるように配合すると好適である。上記ベルベ
リン類の配合割合が低すぎると上記防腐剤の防腐効力を
十分に増強することが困難な場合があり、上記ベルベリ
ン類の配合割合が高すぎるとそれ以上の増強効果が得ら
れないのみならず、製剤設計上の問題が生じる場合があ
る。
に上記ベルベリン類を併用したことによって防腐効果が
増強されたものであり、防腐剤の配合量を低減し、且つ
十分な防腐効果が望まれる眼科用組成物、外用剤組成
物、内服剤組成物等として好適に使用され、これらの中
でも特に防腐剤の種類、併用する薬物によっては、白濁
などの問題が生じる眼科用液状組成物、液状外用剤組成
物、液状内服剤組成物等の液状組成物として有用であ
り、更に、上記ベルベリン類の併用によって防腐剤配合
による刺激性が緩和されることを考慮すれば、特に眼科
用液状組成物とすると、より有用である。
及び上記ベルベリン類の配合量は、各成分の種類、組み
合わせ、組成物の剤型、適用部位などにより適宜選定す
ることができ、例えば上記防腐剤として塩化ベンザルコ
ニウムを使用する場合、その配合量は、一般外用剤組成
物であれば、組成物全体に対して0.0005〜0.0
5重量%とすると好適であり、眼科用液状組成物であれ
ば、組成物全体に対して0.0005〜0.006重量
%、特に0.002〜0.005重量%とすると好適で
ある。また、例えば上記防腐剤としてソルビン酸を使用
する場合、その配合量は、一般外用剤組成物であれば、
組成物全体に対して0.01〜0.5重量%とすると好
適であり、眼科用液状組成物であれば、組成物全体に対
して0.01〜0.5重量%、特に0.01〜0.2重
量%とすると好適である。防腐剤の配合量が多すぎる
と、配合禁忌が生じる場合があるのみならず、防腐効果
が強過ぎて増強する必要がない一方で、例えば眼科用液
状組成物として使用するのであれば、刺激が強過ぎるな
どの実使用に適さない場合があり、少なすぎると、防腐
効果が増強されても組成物に十分な防腐効果が得られな
い場合がある。
上記ベルベリン類の配合量は、組成物全体に対して0.
0001〜0.05重量%、特に0.0005〜0.0
25重量%が好適である。配合量が多すぎると、例えば
液状組成物として調製した場合、ベルベリン類の飽和濃
度に達し、これらが析出して沈殿が生じるなど実使用に
適さない場合があり、少なすぎると防腐効果を十分に増
強することが困難となる場合がある。
腐剤として例えば塩化ベンザルコニウムを使用する場
合、薬物としてビタミン類、グリチルリチン酸二カリウ
ム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等を配合した液状組
成物として調製すると、従来であれば、塩化ベンザルコ
ニウムの常用量の配合によって配合禁忌が生じ、白濁し
た液剤となるが、本発明によれば、塩化ベンザルコニウ
ムの配合量を低減し、例えば上記配合量としても十分な
防腐効力が得られるので、上記薬物を含有する透明な防
腐剤含有液状組成物を調製することが可能となり、特に
効果的である。
ベンザルコニウムと同様の配合禁忌が起こり、更に、ソ
ルビン酸を使用する場合も薬物としてアミノ酸類等を配
合した液状組成物を調製すると、ソルビン酸の配合量に
よっては外観の褐変が生じていたので、これらの防腐剤
についても、防腐剤の効力を高め、配合量の低減化が可
能な本発明は、特に効果的である。なお、これらの場
合、上記組成物における上記薬物の配合量は、特に制限
されるものではなく、各薬物の有効量を配合することが
できる。
記必須成分に加えて通常の眼科用製剤、外用剤、内服剤
等に配合される各種成分を本発明の効果を妨げない範囲
で必要に応じて添加することができる。具体的には、例
えばフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シア
ノコバラミン、レチノール類、塩酸ピリドキシン、パン
トテン酸類、酢酸トコフェロール、塩酸ナファゾリン、
塩酸テトラヒドロゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、
イプシロンアミノカプロン酸、アズレンスルホン酸ナト
リウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、塩化
リゾチーム、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、アスパラギン酸カリウム、アミノエチ
ルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの薬
剤;塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張
化剤;クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤;マンニトールな
どの糖類;メントール、カンフル、ボルネオール、ユー
カリ油、ゲラニオール、ウイキョウ油、ベルガモット油
などの香料;ポリオキシエチレン(以下、POE)(2
0)ソルビタンモノオレート、POE(60)硬化ヒマ
シ油、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤等を配合する
ことができる。これらの使用量は適宜選定され、本発明
の効果が損なわれることがない範囲で常用量配合するこ
とができる。
組成物は、防腐剤の防腐効力が増強されたものであり、
防腐剤の配合量を低減しても十分な防腐効果を有するの
で、上述したように防腐剤の配合量の低減化が特に望ま
れる眼科用製剤、外用剤、内服剤として有用なものであ
る。そして、これらの製剤の剤型は特に制限されるもの
ではなく、例えば眼科用製剤であれば、点眼剤,洗眼剤
等の液状眼科用製剤の他、眼軟膏剤などの各種剤型、外
用剤であれば、液剤,ローション剤,乳液等の液状外用
剤の他、ジェル、クリーム、軟膏などの各種剤型、内服
剤であれば、液剤,シロップ剤等の液状内服剤などの各
種剤型として用いることができる。
法が特に制限されるものではなく、上記防腐剤含有組成
物が目的とする各剤型で通常採用されている方法によっ
て調製することができ、例えば眼科用液状組成物、液状
外用剤組成物、液状内服剤組成物等の防腐剤含有液状組
成物として調製するのであれば、上記必須成分及び必要
に応じて上記任意成分を水等の溶媒に溶解させた後、最
終製剤のpH、必要に応じて浸透圧など適宜調整するこ
とによって、目的とする防腐剤含有液状組成物を得るこ
とができる。
用法などは特に制限されず、その剤型、用途、適用部位
等に合わせて常用量を常法により使用することができ
る。
腐剤の防腐効力を種々の問題を生じることなく増強する
ことができ、例えば薬物との組み合わせによる配合禁忌
が生じないように防腐剤の配合量を低減させても防腐効
力を維持し、しかも種々の問題を伴わない防腐剤含有組
成物が得られる。従って、本発明の防腐剤含有組成物
は、防腐剤の配合量が低くても十分な防腐効力を有し、
安全性にも優れるので、眼科用組成物、外用剤組成物、
内服剤組成物として有用であり、特に液状組成物として
調製する場合、薬物との組み合わせにおいて白濁等の問
題が生じることもないので、眼科用液状組成物、液状外
用剤組成物、液状内服剤組成物として特に有用である。
り具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限さ
れるものではない。
す処方に従って各成分を滅菌精製水に溶解させて実施例
1〜9及び比較例1〜9の防腐剤含有液状組成物を調製
し、各組成物の0.22μmメンブランフィルターろ過
後の液20mlを滅菌試験管に充填して、サンプルとし
た。各サンプルにつき、下記評価方法に従って、防腐効
果及びNR50値による刺激性評価を行った。結果を表1
に併記する。
nas aeruginosa(緑膿菌)凍結保存菌を
解凍してSCD培地10mlに接種し、32℃で24時
間培養した後、0.1mlをSCD培地10mlに接種
して、32℃で18〜24時間培養した。その後、30
00rpmで10分間遠心分離し、上清を捨てた後、滅
菌生理食塩水を加えて、105〜106個/mlの接種菌
液を調製した。サンプルに接種菌液0.2mlを接種し
た後、25℃で保存し、7日後にサンプリングして寒天
平板混釈法によりサンプル中に残存している生菌数を測
定した。接種菌数に比べて残存菌数がなしの場合を◎、
減っている場合を○、増えている場合を×として表わし
た。この場合、眼科用剤としての実使用を考慮すると防
腐効力の評価は○以上であることが好ましい。
5×104/wellを96穴マイクロプレートにはん
種し、37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した
後、サンプルをRCGM培地で適宜希釈して添加し、3
7℃、5%CO2の条件下で48時間培養した。培養
後、ニュートラルレッドアッセイを行ない、生存率を下
記の式から求めた。
の吸光度)÷(検体無添加の吸光度−ブランクの吸光
度) プロビット法にて、生存率50%となる濃度を算出して
NR50値とし、ベルベリン類を併用した場合(実施例)
と併用しない場合(比較例)におけるNR50値を比較
し、値が小さい方を刺激が弱いと評価した。
化ベンザルコニウム水溶液0.02g、塩化ベルベリン
0.025gに滅菌精製水を全量100mlとなるよう
に加えて実施例10の防腐剤含有液状組成物を調製し
た。一方、10重量%塩化ベンザルコニウム水溶液0.
02gに滅菌精製水を全量100mlとなるように加え
て比較例10の防腐剤含有液状組成物を調製した。各組
成物の0.22μmメンブランフィルターろ過後の液2
0mlを滅菌試験管に充填して、サンプルとした。各サ
ンプルにつき、下記評価方法に従って、表2に示す各種
菌類に対する防腐効力を比較した。結果を表2に併記す
る。
存菌を解凍してSCD培地10mlに接種し、32℃で
24時間培養した後、0.1mlをSCD培地10ml
に接種して、32℃で18〜24時間培養した。一方、
真菌類は、凍結保存菌を解凍してGP培地10mlに接
種し、25℃で48時間培養した後、0.6mlをGP
培地60mlに接種して、25℃で18〜24時間培養
した。
間遠心分離し、上清を捨てた後、滅菌生理食塩水を加え
て、105〜106個/mlの接種菌液を調製した。サン
プルに接種菌液0.2mlを接種した後、25℃で保存
し、7日後にサンプリングして寒天平板混釈法によりサ
ンプル中に残存している生菌数を測定した。
表3〜5に示す成分を滅菌精製水に溶かし、希塩酸又は
水酸化ナトリウム溶液でそれぞれの表3〜5に示す所定
のpHに調整して実施例11〜23及び比較例11〜1
5の防腐剤含有液状組成物を調製した。各組成物を0.
22μmメンブランフィルターろ過して眼科に適用でき
る製剤とし、それぞれ20mlを滅菌試験管に充填し
て、サンプルとした。各サンプルにつき防腐効力の評価
を上記実施例1と同様にして行なうと共に、眼に対する
刺激の評価を下記方法に従って行った。結果を表3〜5
に併記する。
10分おきに20回投与し(過酷条件)、最終投与30
分後に眼粘膜を目視観察した。Draize評点に従っ
て判定し、評点4以下は“−”、4を超え8以下は
“±”、8を超えるときは“+”とした。
れば、防腐効力の評価は○以上であることが好ましく、
更に好ましいのは◎である。また、眼に対する刺激の評
価は、±以下であることが好ましく、更に好ましくは−
である。
なるようにうがい薬を常法により調製し、実施例24及
び比較例16の防腐剤含有組成物を得た。各組成物20
mlを滅菌試験管に充填して、サンプルとした。各サン
プルにつき防腐効力の評価を上記実施例1と同様にして
行なったところ、実施例24のうがい薬の防腐効果は
○、比較例16のうがい薬の防腐効果は×であった。
なるように乳液を常法により調製し、実施例25及び比
較例17の防腐剤含有組成物を得た。各組成物20ml
を滅菌試験管に充填して、サンプルとした。各サンプル
につき防腐効力の評価を上記実施例1と同様にして行な
ったところ、実施例25の乳液の防腐効果は○、比較例
17の乳液の防腐効果は×であった。
Claims (2)
- 【請求項1】 防腐剤にベルベリン類を配合することに
より、上記防腐剤の防腐効力を増強することを特徴とす
る防腐効力増強方法。 - 【請求項2】 防腐剤とベルベリン類とを含有してなる
ことを特徴とする防腐効力が増強された防腐剤含有組成
物。
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JP24073399A JP4132461B2 (ja) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | 眼科用液状組成物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003095952A (ja) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Lion Corp | 眼科組成物及び該組成物の抗菌力増強方法 |
JP2003252800A (ja) * | 2001-12-28 | 2003-09-10 | Lion Corp | 粘膜外用組成物 |
JP2005298364A (ja) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | アズレン含有水性液剤 |
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-
1999
- 1999-08-27 JP JP24073399A patent/JP4132461B2/ja not_active Expired - Fee Related
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