JP4157988B2 - 配合禁忌の防止された水溶性製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬物と両性界面活性剤の配合により、白濁を生じない、防腐効果に優れた安全な水溶性製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在、水溶性製剤に用いられる一般的な防腐剤として、塩化ベンザルコニウムが使用されているが、塩化ベンザルコニウム等の第４級アンモニウム塩やクロルヘキシジンは、使用する薬物によっては、不溶性の複合体を形成し白濁を生じるため、配合禁忌を生じることが知られている。
【０００３】
配合禁忌を防止するために、塩化ベンザルコニウムのなかでも特に、アルキル基の炭素数が少ないＣ₁₂−塩化ベンザルコニウム（以下Ｃ₁₂−ＢＡＫと称する）を使用する工夫があるが、その反面、炭素数が減ると防腐効果が弱くなるという欠点があった（特公平６−７４２１２号公報参照）。十分な防腐効果を得るためにＣ₁₂−ＢＡＫ濃度をあげる必要があるが、濃度をあげると眼刺激等の副作用を伴ってしまうため、防腐効果を補うために同時にキレート剤を配合し、眼刺激性を増すことなく十分な防腐効果をえる工夫が点眼剤において知られている（特開平２−１６４８２９号公報参照）。また、アルキル基の炭素数がＣ₈ からＣ₁₈の混合物である通常の塩化ベンザルコニウムを用いる場合には、配合禁忌を起こさない低濃度で用いて、別の防腐剤であるパラオキシ安息香酸エステルとキレート剤を組み合わせて配合することで、防腐効果の低下を補い実用化できる点眼剤とする工夫が開示されている（特公平７−５４５６号公報参照）。
【０００４】
他方、一般的に使われる防腐剤としてソルビン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステル類を使う方法があるが、これらの化合物は、安全であるが防腐効果が弱く、無菌性を維持することは難しい。
【０００５】
このように水溶性製剤に配合する防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、 Ｃ₁₂−ＢＡＫ、ソルビン酸カリウムやパラアミノ安息香酸エステルは、配合禁避と防腐効果を同時に兼ね備えるものではなかった。安全性の面でも、塩化ベンザルコニウムは点眼剤に０．０１％以上配合すると、角膜障害を起こすことが知られており（Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.21,842 1981 参照）、副作用を払拭することは不可能である。そこで、塩化べンザルコニウムと配合禁忌を生じる薬物を製剤する際に配合禁忌、防腐効果、安全性を同時に解決できる防腐剤の開発が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、十分な防腐効果を得るために高濃度で用いても白濁が生ぜず、かつ、安全な水溶性製剤を提供する事にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者等は、鋭意研究の結果、種々の防腐剤を用いて検討したなかから、塩化ベンザルコニウムと配合禁忌の薬物と配合する防腐剤として、両性界面活性剤が高濃度で用いても白濁が生じにくく、優れた防腐効果をもち、かつ安全性が高いことを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明の水溶性製剤には点眼剤、点鼻剤、注射剤、内用液剤等があるが、特に点眼剤で普通に用いられる多数回使用できる製剤とするためには防腐剤の必要性が高い。
本発明に用いられる両性界面活性剤としては、イミダゾリン型、アミド型、アルキル型両性界面活性剤があるが、特にアルキル型両性界面活性剤、より好ましくは、アルキルポリアミノエチルグリシン（ＡＰＥＧ）が好ましい。アルキルポリアミノエチルグリシンは緑膿菌、真菌、一般細菌に対して強い殺菌作用を有し、その強い殺菌力から医療器具や手術室の消毒等多方面で使用されていて、医薬品における実績から安全性が確かめられている化合物であり、通常、塩酸塩として用いられている。中でもアルキルジアミノエチルグリシンは以下の分子式を有している。
【０００９】
【化１】
ＲＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＨＣＨ₂ ＣＯＯＨ・ＨＣｌ
Ｒ＝Ｃ₈ Ｈ₁₇〜Ｃ₁₆Ｈ₃₃
本発明の製剤に用いられるアルキルポリアミノエチルグリシンは、市販のものを利用することができる（ＴＨ．ＧＯＬＤＳＣＨＭＩＤＴ社）。本発明には、アルキル基がＣ₁₂Ｈ₂₅とＣ₁₄Ｈ₂₉の配合比が６：４のアルキルジアミノエチルグリシンが好ましい。アルキルポリアミノエチルグリシンの塩としては通常知られている塩酸塩のほか、酢酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、硼酸塩、クエン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等の金属塩があげられる。配合される濃度は、ともに配合する薬物の濃度にも影響されるが、最終濃度として（Ｗ／Ｖ％）で０．００１％から、０．１０％が好ましい。特に好ましいのは０．００１％から、０．０５％である。さらに好ましいのは０．００５％から０．０１％である。配合する薬物の種類、またその濃度によっては、適宜変える必要がある。
【００１０】
本発明の水溶性製剤により、配合禁忌が防止される薬物としては、カルボキシル基を有する化合物、スルホン酸基を有する化合物、ホスホニル基を有する化合物があるが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、ビレノキシン、塩化リゾチーム、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、ソジウムメタスルホン酸ナトリウム、ソジウムメタスルホ安息香酸デキサメタゾン、フラビンアデニンジヌクレオチド、塩酸ピロカルピン等である。これらの薬物の使用される塩類はこれに限定されるわけではなく、薬学上許容される塩であれば特に制限はない。これらの薬物の濃度は薬物の種類、薬効、安全性、症状により、適宜選択できる。例えば点眼剤に、ヒアルロン酸ナトリウムを含有する場合には、０．００１％から０．５％が好ましく、特に好ましいのは０．０５％から０．５％であり、さらに好ましいのは０．０５％から０．３％である。
【００１１】
本発明の水溶性製剤のｐＨは特に限定しないが、通常用いられる範囲であればよい。水溶性製剤が点眼剤であれば、眼科的に許容される範囲であればよく、公知の方法によって、約５．５〜８．５程度に調整するのがよい。本発明の水溶性製剤の浸透圧は、公知の方法によって０．５〜５圧比、好ましくは約０．８〜２圧比に調整するのがよい。
【００１２】
本発明の水溶性製剤のうち特に点眼剤の場合には、更にビタミン類、アミノ酸類、抗ヒスタミン剤、消炎剤、収れん剤、充血除去剤、細胞賦活剤、抗菌剤、無機塩類、糖類等の有効成分や１−メントール等の香料を加えてもよい。また緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、増粘剤、キレート剤、ｐＨ調整剤のような各種添加剤を添加してもよい。
緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などがあげられる。
増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびそれらの塩があげられる。
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート等があげられる。
キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などがあげられる。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等があげられる。
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸などがあげられる。
【００１３】
本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、１回１〜２滴が点眼される。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。配合禁忌の代表的薬物であるヒアルロン酸ナトリウムとアルキルジアミノエチルグリシンを代表例として試験を行った。本実施例および、試験例では、そのアルキル基がＣ₁₂Ｈ₂₅とＣ₁₄Ｈ₂₉のアルキルジアミノエチルグリシンを、その混合比が６：４にしたものを使用した。
【００１５】

このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約７．４。
【００１６】

このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約７．４。
【００１７】

このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約７．４。
【００１８】

このように無菌製剤を調製して点眼剤とする。ｐＨ約７．４。
【００１９】
試験例１：ヒアルロン酸点眼剤に対するＡＰＥＧの配合禁避効果
実施例１の０．０５％ヒアルロン酸点眼剤を基本処方として、ヒアルロン酸ナトリウム濃度を０．１％、０．２％、０．３％配合する点眼剤を調製し、更に防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンを配合した。使用したアルキルジアミノエチルグリシンの濃度は０、０．０１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７％とし、ｐＨを７．４に調製して試験溶液とし、ヒアルロン酸点眼剤の配合禁避効果を試験した。比較対照として、実施例１の処方中のアルキルジアミノエチルグリシンの代わりに塩化ベンザルコニウムを配合し、０．００２、０．００５、０．０１、０．０２％、ｐＨを７．４に調製して試験溶液とした。配合により生じた白濁は、目視および、濁度（５５０ｎｍの吸光度）を測定することで、溶状確認を行った。その結果を表１及び表２に示す。試験例１の結果から、塩化ベンザルコニウムに比較して、明らかに高濃度のアルキルジアミノエチルグリシンにおいても、配合禁避効果があることがわかる。塩化ベンザルコニウムはヒアルロン酸ナトリウムの濃度が０．１％である点眼剤に０．００５％配合したところで、白濁が観察されたが、本発明のものではその１０倍であるアルキルジアミノエチルグリシンを０．０５％配合した試験液でも白濁は観察されなかった。
【００２０】
【表１】

【００２１】
【表２】

【００２２】
試験例２：ＡＰＥＧの防腐効果
ヒアルロン酸ナトリウムとアルキルジアミノエチルグリシンの点眼剤として表３の処方（１００ml中ｇ）による試験液を調製した。対照とする各試験液には防腐剤として、メチルパラベンとプロピルパラベンの２種混合、もしくはソルビン酸カリウムを配合した。これらの試験液についてＵＳＰ保存効力試験法に基づき防腐試験を行い、２日後と７日後の生菌数を測定して防腐効果を確認した。結果は表４及び表５に示す。配合禁忌を生じない他の防腐剤であるソルビン酸カリウムやパラベン類は水溶性製剤の無菌性を維持するのに十分ではなく、対して本発明のアルキルジアミノエチルグリシンは０．００１％濃度でも、十分な防腐効果を持つことが明らかである。
【００２３】
【表３】

【００２４】
【表４】

【００２５】
【表５】

【００２６】
試験例３
アルキルポリアミノエチルグリシンの細胞毒性を評価するために、コルネパックキット（クラボウ株式会社）に添付されているウサギ角膜上皮細胞を用いたニュートラルレッドアッセイ法に準じて、試験を行った。
１次培養凍結細胞を２５ｃｍ² フラスコに４０００ｃｅｌｌｓ／ｃｍ² で接種し、３６．５℃、５％ＣＯ₂ で５日間培養した後（２次培養）、９６穴マルチプレートに１００μｌずつ２５００ｃｅｌｌｓ／ｃｍ² で接種し、３６．５℃、５％ＣＯ₂ で３日間培養した（３次培養）。３次培養した角膜上皮細胞に、各試験物質を培養液で表６に記載した濃度に希釈した試験溶液を細胞の各ウエルに１００μｌずつ添加し、３６．５℃、５％ＣＯ₂ で２日間培養した。ニュートラルレッド溶液（１５０μｇ／ｍｌ）を１００μｌずつ添加し、３６．５℃、５％ＣＯ₂ で３時間培養した。各ウエルの上清を捨てた後、１％塩化カルシウムを含む１％ホルマリン溶液２００μｌで細胞を１分間固定、洗浄した。続いて上清を捨て、水洗後１％酢酸を含む５０％エタノール溶液を用いて細胞からニュートラルレッドを２０分間抽出し、生存した細胞に摂取されたニュートラルレッドの吸光度（５４０ｎｍ）を測定した。測定値から、ブランク（未処理コントロールと同じ条件で細胞を培養した後、ニュートラルレッドの非存在下、同様に処理して得た測定値）の平均吸光度を差し引いた補正吸光度を求め、下式より、未処理コントロールとの比から細胞生存率を算出した。結果を表６に示す。

【００２７】
【表６】

この結果から、アルキルジアミノエチルグリシンは、細胞に対する毒性が塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンよりも低い安全な防腐剤であることが明らかである。

Claims (7)

1. アルキルポリアミノエチルグリシン0.001〜0.04w/v%、及びヒアルロン酸またはその薬学上許容される塩を含有することを特徴とする水溶性製剤。
2. アルキルポリアミノエチルグリシンが、アルキルジアミノエチルグリシンである、請求項１に記載の水溶性製剤。
3. アルキルポリアミノエチルグリシンが塩酸塩の形態である、請求項１又は２に記載の水溶性製剤。
4. 水溶性製剤が点眼剤、点鼻剤、注射剤または内用液剤である、請求項１乃至３のいずれかに記載の水溶性製剤。
5. ヒアルロン酸またはその薬学上許容される塩を0.001〜0.5w/v%の割合で含有する点眼剤である、請求項１乃至４のいずれかに記載の水溶性製剤。
6. 水溶性製剤が点眼剤であり、且つｐＨが5.5〜8.5である、請求項１乃至５のいずれかに記載の水溶性製剤。
7. 塩化ベンザルコニウムを入れることなく、アルキルポリアミノエチルグリシン、及びヒアルロン酸またはその薬学上許容される塩を配合し、アルキルポリアミノエチルグリシンの濃度を0.001〜0.04w/v%にすることを特徴とする、水溶性製剤において塩化ベンザルコニウムによる配合禁忌を防止する方法。