CN116897046A - 含有熊去氧胆酸或其盐的水性医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开文本提供一种医药组合物，其含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水。

Description

含有熊去氧胆酸或其盐的水性医药组合物
技术领域
本发明涉及含有熊去氧胆酸或其盐的水性医药组合物。
背景技术
熊去氧胆酸是具有促进胆汁分泌的作用、抑制细胞因子·趋化因子产生的作用等的化合物，因此被用于肝病的治疗药(非专利文献1)。另外，熊去氧胆酸使晶状体的弹性提高，因此也作为老视的治疗或预防药而受到期待(专利文献1)。此外，通过添加水可溶性淀粉转化物来将熊去氧胆酸水可溶化从而能进行经口施予等的组合物也是已知的(专利文献2)。
有效成分的组织迁移性是对于该药物发挥效能而言重要的因素。在含有熊去氧胆酸或其盐作为有效成分的水性医药制剂中，也期望开发出该有效成分的组织迁移性得以提高的制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2020/129964号小册子
专利文献2：日本公表专利公报第2019-532082号
非专利文献
非专利文献1：Urso(注册商标)片50mg、Urso(注册商标)片100mg附属文件
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题是提供含有熊去氧胆酸或其盐、并且熊去氧胆酸的组织迁移性得以提高的水性医药组合物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果，令人惊讶地发现，通过使含有熊去氧胆酸或其盐及水的医药组合物含有防腐剂，从而显示出优异的熊去氧胆酸的组织迁移性，以至完成了本申请发明。医药制剂中可使用的添加物的种类、其含量、施予量等被严格限制，在这样的限制下，发现了即使不添加特殊的成分，通过使用作为通常所用的添加物的防腐剂也能提高熊去氧胆酸的组织迁移性，这在医药制剂的开发中是非常有利的优点，是令人惊讶的。
而且，在开发溶液状态的含有熊去氧胆酸的水性组合物的阶段，发现通过添加非离子性表面活性剂，从而该医药组合物的溶解稳定性意外地提高。尤其是，面对在使用阳离子性防腐剂作为防腐剂时难以得到显示出良好溶解性的组合物这样的问题，为了解决该问题而进行了研究，结果发现，通过在含有熊去氧胆酸的水性组合物中，选择苯扎卤铵作为阳离子性防腐剂，并添加非离子性表面活性剂，意外地可得到显示出良好的溶解稳定性的组合物。
进而发现，通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中添加缓冲剂，令人惊讶地，该医药组合物的防腐效力提高。另外发现，通过在含有非离子性表面活性剂、及水的医药组合物中添加熊去氧胆酸或其盐，能抑制该医药组合物的性状变化。
具体而言，本发明包括以下方式。
[项1]
医药组合物，其含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水。
[项2]
如项1所述的医药组合物，其中，该防腐剂选自苯扎卤铵、硼酸或其盐、及它们的组合中。
[项3]
如项1或2所述的医药组合物，其中，该防腐剂包含苯扎卤铵，并且任意地包含硼酸或其盐。
[项4]
如项1～3中任一项所述的医药组合物，其中，该防腐剂包含苯扎卤铵及硼酸或其盐。
[项5]
如项2～4中任一项所述的医药组合物，其中，该苯扎卤铵选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、及它们的组合中。
[项6]
如项2～5中任一项所述的医药组合物，其中，该苯扎卤铵为苯扎氯铵。
[项7]
如项2～6中任一项所述的医药组合物，其中，该硼酸或其盐选自硼酸、硼砂、及其组合中。
[项8]
如项1～7中任一项所述的医药组合物，其pH为8.0以上。
[项9]
如项1～8中任一项所述的医药组合物，其pH为8.3～9.3。
[项10]
如项1～9中任一项所述的医药组合物，其还含有非离子性表面活性剂。
[项11]
如项10所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
[项12]
如项11所述的医药组合物，其中，该聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯为聚山梨醇酯80。
[项13]
如项1～12中任一项所述的医药组合物，其还含有缓冲剂。
[项14]
如项13所述的医药组合物，其中，该缓冲剂选自磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸或其盐、氨丁三醇或其盐、及它们的组合中。
[项15]
如项13所述的医药组合物，其中，该缓冲剂为氨丁三醇或其盐。
[项16]
如项1～15中任一项所述的医药组合物，其中，该熊去氧胆酸或其盐在该医药组合物中的含量为0.00001～5％(w/v)。
[项17]
如项1～16中任一项所述的医药组合物，其中，该熊去氧胆酸或其盐在该医药组合物中的含量为0.0003～0.9％(w/v)。
[项18]
如项1～17中任一项所述的医药组合物，其中，该防腐剂在该医药组合物中的含量为0.0001～3.5％(w/v)。
[项19]
如项2～18中任一项所述的医药组合物，其中，该苯扎卤铵在该医药组合物中的含量为0.0001～0.05％(w/v)。
[项20]
如项2～19中任一项所述的医药组合物，其中，该硼酸或其盐在该医药组合物中的含量为0.001～3％(w/v)。
[项21]
如项10～20中任一项所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂在该医药组合物中的含量相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言为0.001～30质量份。
[项22]
如项10～21中任一项所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂在该医药组合物中的含量为0.001～0.3％(w/v)。
[项23]
如项10～22中任一项所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂在该医药组合物中的含量为0.03～0.09％(w/v)。
[项24]
如项13～23中任一项所述的医药组合物，其中，该缓冲剂在该医药组合物中的含量为0.001～5％(w/v)。
[项25]
如项14～24中任一项所述的医药组合物，其中，该氨丁三醇或其盐在该医药组合物中的含量为0.001～2％(w/v)。
[项26]
如项14～25中任一项所述的医药组合物，其中，该氨丁三醇或其盐在该医药组合物中的含量为0.05～0.9％(w/v)。
[项27]
如项1～26中任一项所述的医药组合物，其还含有甘油。
[项28]
如项1～27中任一项所述的医药组合物，其为溶液。
[项29]
如项1～28中任一项所述的医药组合物，其用于向眼施予。
[项30]
如项1～29中任一项所述的医药组合物，其为滴眼剂。
[项31]
如项1～30中任一项所述的医药组合物，其用于老视、伴随晶状体的弹性降低的眼病、或者伴随眼的调节力降低的眼病的治疗及/或预防。
[项32]
项1～30中任一项所述的医药组合物在用于治疗及/或预防老视、伴随晶状体的弹性降低的眼病、或者伴随眼的调节力降低的眼病的药剂的制造中的用途。
[项33]
老视、伴随晶状体的弹性降低的眼病、或者伴随眼的调节力降低的眼病的治疗及/或预防方法，其包括向患者施予项1～30中任一项所述的医药组合物的治疗及/或预防上的有效量。
[项34]
通过在含有熊去氧胆酸或其盐及水的医药组合物中还含有防腐剂从而提高熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性的方法。
[项35]
通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中还含有非离子性表面活性剂从而提高该医药组合物的溶解稳定性的方法。
[项36]
通过在含有非离子性表面活性剂、及水的医药组合物中含有熊去氧胆酸或其盐从而抑制该医药组合物的性状变化的方法。
[项37]
通过在含有非离子性表面活性剂、防腐剂、及水的医药组合物中含有熊去氧胆酸或其盐从而抑制该医药组合物的性状变化的方法。
[项38]
如项35或37所述的方法，其中，防腐剂包含苯扎卤铵。
[项39]
通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中还含有缓冲剂从而提高该医药组合物的防腐效力的方法。
上述[项1]至[项39]的各构成可以任意选择2个以上来组合。
发明效果
根据本发明，可提供熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性优异的水性医药组合物。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
作为一个方式，本公开文本提供医药组合物(以下，有时称为“本公开文本的医药组合物”)，其含有熊去氧胆酸(以下，有时也记为“UDCA”)或其盐(以下，有时称为“本发明有效成分”)、防腐剂、及水。本公开文本的医药组合物能显示出本发明有效成分的优异的组织迁移性。
作为一个方式，本公开文本提供通过在含有熊去氧胆酸或其盐及水的医药组合物中还含有防腐剂从而提高熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性的方法。
本公开文本的医药组合物可用于治疗及/或预防老视、伴随晶状体的弹性降低的眼病、或者伴随眼的调节力降低的眼病。
作为一个方式，本公开文本提供含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水、并且还含有非离子性表面活性剂的医药组合物。该医药组合物能具有本发明有效成分的优异的组织迁移性，并且能具有得以提高的溶解稳定性。
作为一个方式，本公开文本提供通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中还含有非离子性表面活性剂从而提高该医药组合物的溶解稳定性的方法。
作为一个方式，本公开文本提供含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水、并且还含有缓冲剂的医药组合物。该医药组合物能具有本发明有效成分的优异的组织迁移性，并且能具有得以提高的防腐效力。
一个方式中，本公开文本提供通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中还含有缓冲剂从而提高该医药组合物的防腐效力的方法。
作为一个方式，本公开文本提供含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水、并且还含有非离子性表面活性剂及缓冲剂的医药组合物。该医药组合物能具有本发明有效成分的优异的组织迁移性，能具有得以提高的溶解稳定性，并且能具有得以提高的防腐效力。
作为一个方式，本公开文本提供：通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中还含有非离子性表面活性剂及缓冲剂从而提高该医药组合物的溶解稳定性、并且提高该医药组合物的防腐效力的方法。一个实施方式中，该防腐剂包含苯扎卤铵。
一个实施方式中，在本公开文本的医药组合物中，该防腐剂包含苯扎卤铵、硼酸或其盐、或者它们的组合。
一个实施方式中，在本公开文本的医药组合物中，该防腐剂包含苯扎卤铵。
一个实施方式中，在本公开文本的医药组合物中，该非离子性表面活性剂包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
一个实施方式中，在本公开文本的医药组合物中，该防腐剂包含苯扎卤铵，该非离子性表面活性剂包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
本公开文本中，“熊去氧胆酸”或“UDCA”是下式表示的化合物(CAS登记号：128-13-2)，也被称为熊二醇、3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid)。
[化学式1]
本公开文本中，熊去氧胆酸可以为盐形态，其盐形态只要是医药上允许的盐即可，没有特别限制。作为其盐，例如，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等金属盐；铵盐等无机盐；以及三乙胺盐、胍盐等有机胺盐等，优选可举出钠盐、钾盐。
本公开文本的医药组合物中含有的熊去氧胆酸或其盐可以采用水合物或溶剂合物的形态。
本公开文本中，熊去氧胆酸或其盐可以按照有机化学领域中的通常的方法制造，另外，也可以以市售品的形式获得。
本公开文本的医药组合物中的熊去氧胆酸或其盐的含量没有特别限制。含量的下限优选为0.00001％(w/v)，更优选为0.0001％(w/v)，进一步优选为0.0003％(w/v)，进一步更优选为0.001％(w/v)，尤其优选为0.003％(w/v)，尤其更优选为0.01％(w/v)，尤其进一步优选为0.03％(w/v)，最优选为0.07％(w/v)。含量的上限优选为5％(w/v)，更优选为3％(w/v)，进一步优选为2％(w/v)，进一步更优选为1％(w/v)，尤其优选为0.9％(w/v)，尤其更优选为0.7％(w/v)，尤其进一步优选为0.5％(w/v)，最优选为0.35％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，熊去氧胆酸或其盐的含量的上限优选为1％(w/v)，更优选为0.9％(w/v)，进一步优选为0.7％(w/v)，尤其优选为0.5％(w/v)，最优选为0.35％(w/v)。熊去氧胆酸或其盐的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为0.00001～5％(w/v)，更优选为0.0001～3％(w/v)，进一步优选为0.0003～2％(w/v)，进一步更优选为0.001～1％(w/v)，尤其优选为0.003～0.9％(w/v)，尤其更优选为0.01～0.7％(w/v)，尤其进一步优选为0.03～0.5％(w/v)，最优选为0.07～0.35％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，熊去氧胆酸或其盐的含量优选为0.0001～1％(w/v)，更优选为0.0003～0.9％(w/v)，进一步优选为0.001～0.7％(w/v)，尤其优选为0.003～0.5％(w/v)，尤其更优选为0.01～0.35％(w/v)，尤其进一步优选为0.03～0.35％(w/v)，最优选为0.07～0.35％(w/v)。另外，熊去氧胆酸或其盐的含量也可以为0.1～0.3％(w/v)。另外，从医药组合物的溶解稳定性的观点考虑，熊去氧胆酸或其盐的含量优选为0.01％(w/v)以上、例如0.03％(w/v)以上。
本公开文本中，“％(w/v)”是指医药组合物100mL中包含的对象成分的质量(g)。例如，所谓熊去氧胆酸0.01％(w/v)，是指医药组合物100mL中包含的熊去氧胆酸为0.01g。
本公开文本中，配合熊去氧胆酸的盐的情况下，医药组合物中的熊去氧胆酸或其盐的含量可以为熊去氧胆酸的盐的含量，也可以为换算成熊去氧胆酸的含量，但优选为换算成熊去氧胆酸的含量。另外，本发明中，采用水合物或溶剂合物的形态配合熊去氧胆酸或其盐的情况下，其值可以为熊去氧胆酸或其盐的水合物或溶剂合物的含量，也可以为换算成熊去氧胆酸或其盐的含量，但优选为换算成熊去氧胆酸的含量。以下，只要没有特别说明，则是同样的。
本公开文本的医药组合物中包含的防腐剂只要是可用作医药品的添加物的防腐剂即可，没有特别限制。可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上的防腐剂。
作为本公开文本的医药组合物中包含的防腐剂的例子，可举出：
苯扎卤铵(苯扎氯铵、苯扎溴铵等)、苄索卤铵(苄索氯铵、苄索溴铵等)、氯己定、氯己定葡糖酸盐、聚季铵盐-1、聚六亚甲基双胍等阳离子性防腐剂；
硼酸或其盐、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等阴离子性防腐剂；
氯丁醇等中性防腐剂等。
从熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性特别优异的观点考虑，尤其优选苯扎氯铵及/或苯扎溴铵，最优选苯扎氯铵。
本发明的一个实施方式中，从组织迁移性的观点考虑，本公开文本的医药组合物中包含的防腐剂选自苯扎卤铵、硼酸或其盐、及它们的组合中。在该情况下，为了确保本公开文本的医药组合物的防腐效力，在本公开文本的医药组合物中，除了含有苯扎卤铵及/或硼酸或其盐以外，还可以含有能作为防腐剂发挥功能的成分。或者，在本公开文本的医药组合物中，也可以不包含能作为防腐剂发挥功能的其他成分实现防腐效力的量。
本发明的一个实施方式中，从组织迁移性的观点考虑，本公开文本的医药组合物中包含的防腐剂包含苯扎卤铵，并且任意地包含硼酸或其盐。在该情况下，为了确保本公开文本的医药组合物的防腐效力，在本公开文本的医药组合物中，除了含有苯扎卤铵及/或硼酸或其盐以外，还可以含有能作为防腐剂发挥功能的其他成分。或者，在本公开文本的医药组合物中，也可以不包含能作为防腐剂发挥功能的其他成分实现防腐效力的量。
本发明的一个实施方式中，从组织迁移性及防腐效力的观点考虑，本公开文本的医药组合物中包含的防腐剂包含苯扎卤铵及硼酸或其盐。在该情况下，为了确保本公开文本的医药组合物的防腐效力，在本公开文本的医药组合物中，除了含有苯扎卤铵及硼酸或其盐以外，还可以含有能作为防腐剂发挥功能的成分。或者，在本公开文本的医药组合物中，也可以不包含能作为防腐剂发挥功能的其他成分实现防腐效力的量。
本公开文本中，作为术语“苯扎卤铵”的例子，可举出苯扎氯铵及苯扎溴铵。“苯扎卤铵”的优选例为苯扎氯铵。
本公开文本中，作为硼酸或其盐的例子，可举出四硼酸钾、硼酸钠、硼酸钾、硼砂、偏硼酸钾等硼酸的碱金属盐、硼酸的碱土金属盐(钙盐、镁盐)、硼酸盐的水合物、硼酸及硼酸盐的组合等。作为优选的硼酸或其盐的例子，可举出硼酸、硼砂、及其组合。
本公开文本中，医药组合物中的防腐剂的含量没有特别限制。含量的下限优选为0.0001％(w/v)，更优选为0.001％(w/v)，进一步优选为0.003％(w/v)，进一步更优选为0.004％(w/v)，尤其优选为0.005％(w/v)，尤其更优选为0.006％(w/v)，尤其进一步优选为0.00675％(w/v)，最优选为0.0075％(w/v)。
含量的上限优选为3.5％(w/v)，更优选为2％(w/v)，进一步优选为1.5％(w/v)，进一步更优选为1.2％(w/v)，尤其优选为1％(w/v)，尤其更优选为0.8％(w/v)，尤其进一步优选为0.6％(w/v)，最优选为0.5％(w/v)。
防腐剂的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为0.0001～3.5％(w/v)，更优选为0.001～2％(w/v)，进一步优选为0.003～1.5％(w/v)，进一步更优选为0.004～1.2％(w/v)，尤其优选为0.005～1％(w/v)，尤其更优选为0.006～0.8％(w/v)，尤其进一步优选为0.00675～0.6％(w/v)，最优选为0.0075～0.5％(w/v)。
在本公开文本的医药组合物中包含2种以上的防腐剂的情况下，这些防腐剂的含量可表示防腐剂的合计含量。
本公开文本中，在医药组合物中包含苯扎卤铵的情况下，其含量没有特别限制。含量的下限优选为0.0001％(w/v)，更优选为0.001％(w/v)，进一步优选为0.003％(w/v)，进一步更优选为0.004％(w/v)，尤其优选为0.005％(w/v)，尤其更优选为0.006％(w/v)，尤其进一步优选为0.00675％(w/v)，最优选为0.0075％(w/v)。含量的上限优选为0.05％(w/v)，更优选为0.04％(w/v)，进一步优选为0.035％(w/v)，进一步更优选为0.03％(w/v)，尤其优选为0.025％(w/v)，尤其更优选为0.02％(w/v)，尤其进一步优选为0.015％(w/v)，最优选为0.01％(w/v)。
尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，苯扎卤铵的含量的下限优选为0.005％(w/v)，更优选为0.006％(w/v)，进一步优选为0.00675％(w/v)，最优选为0.0075％(w/v)。
苯扎卤铵的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为0.0001～0.05％(w/v)，更优选为0.001～0.04％(w/v)，进一步优选为0.003～0.035％(w/v)，进一步更优选为0.004～0.03％(w/v)，尤其优选为0.005～0.025％(w/v)，尤其更优选为0.006～0.02％(w/v)，尤其进一步优选为0.00675～0.015％(w/v)，最优选为0.0075～0.01％(w/v)。
尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，苯扎卤铵的含量优选为0.005～0.025％(w/v)，更优选为0.006～0.02％(w/v)，进一步优选为0.00675～0.015％(w/v)，最优选为0.0075～0.01％(w/v)。
另外，相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言，本公开文本的医药组合物中的苯扎卤铵的含量的下限优选为0.001质量份，更优选为0.002质量份，进一步优选为0.005质量份，进一步更优选为0.01质量份，尤其优选为0.02质量份，最优选为0.03质量份。
相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言，本公开文本的医药组合物中的苯扎卤铵的含量的上限例如为1质量份，优选为0.5质量份，更优选为0.2质量份，进一步优选为0.1质量份，进一步更优选为0.09质量份，尤其优选为0.08质量份，最优选为0.075质量份。
苯扎卤铵的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言，例如为0.001～1质量份，优选为0.001～0.5质量份，更优选为0.002～0.2质量份，进一步优选为0.005～0.1质量份，进一步更优选为0.01～0.09质量份，尤其优选为0.02～0.08质量份，最优选为0.03～0.075质量份。
在本公开文本的医药组合物中包含2种以上的苯扎卤铵的情况下，苯扎卤铵的含量表示苯扎卤铵的合计含量。
本公开文本中，在医药组合物中包含硼酸或其盐的情况下，其含量没有特别限制。含量的下限优选为0.001％(w/v)，更优选为0.005％(w/v)，进一步优选为0.01％(w/v)，进一步更优选为0.05％(w/v)，尤其优选为0.1％(w/v)，尤其更优选为0.2％(w/v)，尤其进一步优选为0.25％(w/v)，最优选为0.3％(w/v)。含量的上限优选为3％(w/v)，更优选为1.5％(w/v)，进一步优选为1.2％(w/v)，进一步更优选为1％(w/v)，尤其优选为0.8％(w/v)，尤其更优选为0.5％(w/v)，尤其进一步优选为0.4％(w/v)，最优选为0.35％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，硼酸或其盐的含量的下限优选为0.05％(w/v)，更优选为0.1％(w/v)，进一步优选为0.15％(w/v)，尤其优选为0.2％(w/v)，尤其更优选为0.25％(w/v)，最优选为0.3％(w/v)，硼酸或其盐的含量的上限优选为1.2％(w/v)，更优选为1％(w/v)，进一步优选为0.8％(w/v)，尤其优选为0.5％(w/v)，尤其更优选为0.4％(w/v)，最优选为0.35％(w/v)。硼酸或其盐的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为0.001～3％(w/v)，更优选为0.005～1.5％(w/v)，进一步优选为0.01～1.2％(w/v)，进一步更优选为0.05～1％(w/v)，尤其优选为0.1～0.8％(w/v)，尤其更优选为0.2～0.5％(w/v)，尤其进一步优选为0.25～0.4％(w/v)，最优选为0.3～0.35％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，硼酸或其盐的含量优选为0.05～％1.2(w/v)，更优选为0.1～1％(w/v)，进一步优选为0.15～0.8％(w/v)，尤其优选为0.2～0.5％(w/v)，尤其更优选为0.25～0.4％(w/v)，最优选为0.3～0.35％(w/v)。
在本公开文本的医药组合物中包含2种以上的硼酸或其盐的情况下，硼酸或其盐的含量表示硼酸或其盐的合计含量。另外，就硼酸或其盐而言，除了防腐剂以外还可作为例如缓冲剂等发挥功能，上述的硼酸或其盐的含量包括这样的出于防腐剂以外的目的而被包含于本公开文本的医药组合物中的硼酸或其盐的量。即，上述的硼酸或其盐的含量与其用途、目的无关，表示本公开文本的医药组合物中包含的硼酸或其盐的合计含量。
本公开文本中，医药组合物的pH没有特别限定，在使熊去氧胆酸或其盐溶解的情况下，医药组合物的pH优选为碱性。本公开文本的医药组合物的pH优选为8.0以上。pH的下限优选为8.1，更优选为8.2，进一步优选为8.3，尤其优选为8.4，最优选为8.5。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，pH的下限优选为8.3，更优选为8.4。pH的上限优选为10.0，更优选为9.5，进一步优选为9.3，特别优选为9.1，最优选为9.0。pH的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为8.0～10.0，更优选为8.1～9.5，进一步优选为8.2～9.3，进一步更优选为8.3～9.3，尤其优选为8.4～9.3，尤其更优选为8.4～9.1，最优选为8.4～9.0。
本公开文本的医药组合物的一个方式中，本公开文本的医药组合物还包含缓冲剂。可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上的缓冲剂。
本公开文本中，可含有的缓冲剂只要是可用作医药品的添加物的缓冲剂即可，没有特别限制，可举出磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸、氨丁三醇或其盐等。作为磷酸盐，可举出磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，作为柠檬酸盐，可举出柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠等，作为乙酸盐，可举出乙酸钠、乙酸钾等，作为碳酸盐，可举出碳酸钠、碳酸氢钠等，作为酒石酸盐，可举出酒石酸钠、酒石酸钾等，作为氨丁三醇盐，可举出盐酸盐等。
从本公开文本的医药组合物的防腐效力的观点考虑，优选氨丁三醇或其盐。
本发明的一个实施方式中，从防腐效力的观点考虑，本公开文本的医药组合物中包含的缓冲剂为氨丁三醇或其盐。在该情况下，为了确保本公开文本的医药组合物的缓冲作用，在本公开文本的医药组合物中，除了含有氨丁三醇及其盐以外，还可以含有能作为缓冲剂发挥功能的成分。或者，在本公开文本的医药组合物中，可以不包含能作为缓冲剂发挥功能的其他成分实现缓冲作用的量。
本公开文本中，在医药组合物中含有缓冲剂的情况下，医药组合物中的缓冲剂的含量没有特别限制。含量的下限优选为0.001％(w/v)，更优选为0.01％(w/v)，进一步优选为0.05％(w/v)，进一步更优选为0.1％(w/v)，尤其优选为0.2％(w/v)，尤其更优选为0.4％(w/v)，尤其进一步优选为0.5％(w/v)，最优选为0.6％(w/v)。含量的上限优选为5％(w/v)，更优选为3％(w/v)，进一步优选为2.5％(w/v)，进一步更优选为2％(w/v)，尤其优选为1.5％(w/v)，尤其更优选为1％(w/v)，尤其进一步优选为0.8％(w/v)，最优选为0.65％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，缓冲剂的含量的下限优选为0.1％(w/v)，更优选为0.2％(w/v)，进一步优选为0.4％(w/v)，尤其优选为0.5％(w/v)，最优选为0.6％(w/v)，缓冲剂的含量的上限优选为2％(w/v)，更优选为1.5％(w/v)，进一步优选为1％(w/v)，尤其优选为0.8％(w/v)，最优选为0.65％(w/v)。缓冲剂的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01～3％(w/v)，进一步优选为0.05～2.5％(w/v)，进一步更优选为0.1～2％(w/v)，尤其优选为0.2～1.5％(w/v)，尤其更优选为0.4～1％(w/v)，尤其进一步优选为0.5～0.8％(w/v)，最优选为0.6～0.65％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，防腐剂的含量优选为0.1～2％(w/v)，更优选为0.2～1.5％(w/v)，进一步优选为0.4～1％(w/v)，尤其优选为0.5～0.8％(w/v)，最优选为0.6～0.65％(w/v)。需要说明的是，在本申请发明的医药组合物中包含2种以上的缓冲剂的情况下，这些缓冲剂的含量可表示缓冲剂的合计含量。
本公开文本中，在包含氨丁三醇或其盐作为医药组合物中的缓冲剂的情况下，氨丁三醇或其盐的含量没有特别限制。含量的下限优选为0.001％(w/v)，更优选为0.005％(w/v)，进一步优选为0.01％(w/v)，进一步更优选为0.02％(w/v)，尤其优选为0.05％(w/v)，尤其更优选为0.1％(w/v)，尤其进一步优选为0.15％(w/v)，最优选为0.2％(w/v)。含量的上限优选为2％(w/v)，更优选为1.5％(w/v)，进一步优选为1.2％(w/v)，进一步更优选为1％(w/v)，尤其优选为0.7％(w/v)，尤其更优选为0.5％(w/v)，尤其进一步优选为0.4％(w/v)，最优选为0.3％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，氨丁三醇或其盐的含量的下限优选为0.05％(w/v)，更优选为0.1％(w/v)，进一步优选为0.12％(w/v)，尤其优选为0.15％(w/v)，最优选为0.2％(w/v)，氨丁三醇或其盐的含量的上限优选为0.9％(w/v)，更优选为0.7％(w/v)，进一步优选为0.5％(w/v)，尤其优选为0.4％(w/v)，最优选为0.3％(w/v)。氨丁三醇或其盐的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为0.001～2％(w/v)，更优选为0.005～1.5％(w/v)，进一步优选为0.01～1.2％(w/v)，进一步更优选为0.02～1％(w/v)，尤其优选为0.05～0.7％(w/v)，尤其更优选为0.1～0.5％(w/v)，尤其进一步优选为0.15～0.4％(w/v)，最优选为0.2～0.3％(w/v)。尤其是，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，氨丁三醇或其盐的含量优选为0.05～％0.9(w/v)，更优选为0.1～0.7％(w/v)，进一步优选为0.12～0.5％(w/v)，尤其优选为0.15～0.4％(w/v)，最优选为0.2～0.3％(w/v)。
本发明的医药组合物的一个方式中，本公开文本的医药组合物还包含非离子性表面活性剂。本发明中，所含有的非离子性表面活性剂只要是可用作医药品的添加物的非离子性表面活性剂即可，没有特别限制。可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上的非离子性表面活性剂。作为非离子性表面活性剂的例子，可举出聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、维生素E TPGS、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯等。从医药组合物的溶解稳定性及防腐效力的观点考虑，优选聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
作为聚氧乙烯蓖麻油，例如，可以使用环氧乙烷的聚合数不同的各种聚氧乙烯蓖麻油，环氧乙烷的聚合数优选为5～100，更优选为20～50，尤其优选为30～40，最优选为35。作为聚氧乙烯蓖麻油的具体例，可举出蓖麻油聚烃氧酯5、蓖麻油聚烃氧酯9、蓖麻油聚烃氧酯15、蓖麻油聚烃氧酯35、蓖麻油聚烃氧酯40等。
作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，例如，可以使用环氧乙烷的聚合数不同的各种聚氧乙烯氢化蓖麻油，环氧乙烷的聚合数优选为10～100，更优选为20～80，尤其优选为40～70，最优选为60。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的具体例，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。
作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如，可举出聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯等，最优选为聚山梨醇酯80。
维生素E TPGS也称为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
作为聚氧乙烯脂肪酸酯的例子，可举出硬脂酸聚烃氧酯40等。
作为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的例子，可举出聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作为蔗糖脂肪酸酯的例子，可举出蔗糖硬脂酸酯等。
本公开文本中，在医药组合物中包含非离子性表面活性剂的情况下，其含量没有特别限制。含量的下限优选为0.001％(w/v)，更优选为0.005％(w/v)，进一步优选为0.01％(w/v)，进一步更优选为0.02％(w/v)，尤其优选为0.03％(w/v)，尤其更优选为0.04％(w/v)，最优选为0.05％(w/v)。含量的上限优选为0.3％(w/v)，更优选为0.2％(w/v)，进一步优选为0.15％(w/v)，进一步更优选为0.1％(w/v)，尤其优选为0.09％(w/v)，尤其更优选为0.08％(w/v)，最优选为0.075％(w/v)。尤其是，从医药组合物的稳定性的观点考虑，非离子性表面活性剂的含量的下限优选为0.03％(w/v)，更优选为0.04％(w/v)，最优选为0.05％，从医药组合物的防腐效力的观点考虑，非离子性表面活性剂的含量的上限优选为0.09％(w/v)，更优选为0.08％(w/v)，最优选为0.075％(w/v)。非离子性表面活性剂的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，优选为0.001～0.3％(w/v)，更优选为0.005～0.2％(w/v)，进一步优选为0.01～0.15％(w/v)，进一步更优选为0.02～0.1％(w/v)，尤其优选为0.03～0.09％(w/v)，尤其更优选为0.04～0.08％(w/v)，最优选为0.05～0.075％(w/v)。尤其是，从医药组合物的稳定性及防腐效力的观点考虑，非离子性表面活性剂的含量优选为0.03～％0.09(w/v)，更优选为0.04～0.08％(w/v)，最优选为0.05～0.075％(w/v)。
一个实施方式中，相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言，本公开文本的医药组合物中的非离子性表面活性剂的含量的下限例如为0.001质量份，优选为0.005质量份，更优选为0.01质量份，进一步优选为0.03质量份，进一步更优选为0.05质量份，尤其优选为0.1质量份，最优选为0.15质量份。相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言，本发明的医药组合物中的非离子性表面活性剂的含量的上限例如为30质量份，优选为10质量份，更优选为5质量份，进一步优选为2.5质量份，进一步更优选为0.9质量份，尤其优选为0.8质量份，最优选为0.75质量份。非离子性表面活性剂的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言，例如为0.001～30质量份，优选为0.005～10质量份，更优选为0.01～5质量份，进一步优选为0.03～2.5质量份，进一步更优选为0.05～0.9质量份，尤其优选为0.1～0.8质量份，最优选为0.15～0.75质量份。
一个实施方式中，从本公开文本的医药组合物的长期的溶解稳定性/对性状变化的抑制的观点考虑，相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言，本公开文本的医药组合物中的非离子性表面活性剂的含量优选为0.05～5质量份，更优选为0.1～2.5质量份，进一步更优选为0.15～1质量份，进一步更优选为0.15～0.75质量份。
一个实施方式中，在本公开文本的医药组合物中包含苯扎卤铵的情况下，相对于苯扎卤铵1质量份而言，本公开文本的医药组合物中的非离子性表面活性剂的含量的下限例如为0.1质量份，优选为1质量份，更优选为3质量份，最优选为5质量份。相对于苯扎卤铵1质量份而言，本发明的医药组合物中的非离子性表面活性剂的含量的上限例如为30质量份，优选为15质量份，更优选为13质量份，最优选为10质量份。非离子性表面活性剂的含量的优选范围可通过上述的下限值的例子及上限值的例子的组合来表示，相对于苯扎卤铵1质量份而言，例如为0.1～30质量份，优选为1～15质量份，更优选为3～13质量份，最优选为5～10质量份。
在本公开文本的医药组合物中包含2种以上的非离子性表面活性剂的情况下，非离子性表面活性剂的含量表示非离子性表面活性剂的合计含量。
一个实施方式中，本公开文本的医药组合物中的
熊去氧胆酸或其盐的含量为0.05～0.15％(w/v)(优选为0.07～0.13％(w/v))，
非离子性表面活性剂的含量相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言为0.05～0.95质量份(优选为0.15～0.9质量份)，并且，
非离子性表面活性剂的含量相对于苯扎卤铵1质量份而言为3～16质量份(优选为6～14质量份)。
一个实施方式中，本公开文本的医药组合物中的
熊去氧胆酸或其盐的含量为0.25～0.35％(w/v)(优选为0.27～0.33％(w/v))，
非离子性表面活性剂的含量相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言为0.05～0.2质量份(优选为0.15～0.18质量份)，并且，
非离子性表面活性剂的含量相对于苯扎卤铵1质量份而言为3～7质量份(优选为4～6质量份)。
本发明的一个实施方式中，从医药组合物的溶解稳定性及/或防腐效力的观点考虑，本公开文本的医药组合物中包含的非离子性表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在该情况下，在本公开文本的医药组合物中，除了含有聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯以外，还可以含有非离子性表面活性剂。或者，在本公开文本的医药组合物中，可以不包含其他非离子性表面活性剂。本公开文本的医药组合物中含有的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的优选含量如上述的非离子性表面活性剂的含量的例子所述。
作为一个实施方式，本公开文本提供医药组合物，其含有：
熊去氧胆酸或其盐(优选为0.00001～5％(w/v))，
苯扎氯铵(优选为0.0001～0.05％(w/v))，及水。
作为一个实施方式，本公开文本提供医药组合物，其含有：
熊去氧胆酸或其盐(优选为0.00001～5％(w/v))，
苯扎氯铵(优选为0.0001～0.05％(w/v))，
硼酸或其盐(优选为0.001～3％(w/v))，及水。
作为一个实施方式，本公开文本提供医药组合物，其含有：
熊去氧胆酸或其盐(优选为0.00001～5％(w/v))，
苯扎氯铵(优选为0.0001～0.05％(w/v))，
硼酸或其盐(优选为0.001～3％(w/v))，
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(优选为0.001～0.3％(w/v))，及水。
作为一个实施方式，本公开文本提供医药组合物，其含有：
熊去氧胆酸或其盐(优选为0.00001～5％(w/v))，
苯扎氯铵(优选为0.0001～0.05％(w/v))，
硼酸或其盐(优选为0.001～3％(w/v))，
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(优选为0.001～0.3％(w/v))，氨丁三醇或其盐(优选为0.001～2％(w/v))，及水。
在本发明的医药组合物中，可以根据需要使用其他添加剂。作为添加剂的例子，可举出等渗剂、稳定剂、抗氧化剂、高分子量聚合物、pH调节剂、基剂等。
在本发明的医药组合物中，可以适宜地配合可用作医药品的添加物的等渗剂。作为等渗剂的例子，可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。
作为离子性等渗剂，可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等，作为非离子性等渗剂，可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。从本发明的医药组合物的防腐效力的观点考虑，优选甘油。
在本公开文本的医药组合物中配合等渗剂的情况下的等渗剂的含量可以根据等渗剂的种类等而适宜地调整，但优选为0.1～5％(w/v)，更优选为0.5～4％(w/v)，进一步优选为1～3％(w/v)，尤其优选为0.1.2～2.5％(w/v)，最优选为1.5～2％(w/v)。
作为一个实施方式，本公开文本提供优选pH为8.0～10.0的医药组合物，其含有：
熊去氧胆酸或其盐(优选为0.00001～5％(w/v))，
苯扎氯铵(优选为0.0001～0.05％(w/v))，
硼酸或其盐(优选为0.001～3％(w/v))，
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(优选为0.001～0.3％(w/v))，
氨丁三醇或其盐(优选为0.001～2％(w/v))，
甘油(优选为0.1～5％(w/v))，及水。
在本发明的医药组合物中，可以适宜地配合可用作医药品的添加物的稳定剂。
作为稳定剂的例子，可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
在本发明的医药组合物中配合稳定剂的情况下的稳定剂的含量可以根据稳定剂的种类等而适宜地调整，但优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.05～3％(w/v)，最优选为0.1～2％(w/v)。
在本发明的医药组合物中，可以适宜地配合可用作医药品的添加物的抗氧化剂。
作为抗氧化剂的例子，可举出生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠等。
在本发明的医药组合物中配合抗氧化剂的情况下的抗氧化剂的含量可以根据抗氧化剂的种类等而适宜地调整，但优选为0.0001～1％(w/v)，更优选为0.0005～0.1％(w/v)，进一步优选为0.001～0.02％(w/v)，最优选为0.005～0.010％(w/v)。
在本发明的医药组合物中，可以适宜地配合可用作医药品的添加物的高分子量聚合物。
作为高分子量聚合物的例子，可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。本发明中，高分子量聚合物优选为羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)。
在本发明的医药组合物中配合高分子量聚合物的情况下的高分子量聚合物的含量可以根据高分子量聚合物的种类等而适宜地调整，但优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01～1％(w/v)，最优选为0.1～0.5％(w/v)。
在本公开文本的医药组合物中，可以适宜地配合可用作医药品的添加物的pH调节剂。
作为pH调节剂的例子，可举出盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾等。
在本公开文本的医药组合物中配合pH调节剂的情况下的pH调节剂的含量可以根据pH调节剂的种类等而适宜地调整，但优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01～1％(w/v)，进一步优选为0.1～0.5％(w/v)。
本公开文本的医药组合物中含有水作为基剂。其量没有特别限定，可以依据其他成分的量进行调整而使用。所添加的水的级别只要是医药上允许的级别即可，没有特别限定。例如可举出纯化水。
关于本公开文本的医药组合物的形态，只要是含有水作为基剂的组合物的形态即可，没有特别限定。可以例示糊剂、摩丝、啫哩、溶液、乳液、悬浮液、霜膏。
一个实施方式中，本公开文本的医药组合物的形态为溶液。本公开文本中，所谓“溶液”，是指在通过目视观察时澄明或透明的液体。
一个实施方式中，本公开文本的医药组合物不包含麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精等水可溶性淀粉转化物。
一个实施方式中，本公开文本的医药组合物不包含麦芽糊精。
一个实施方式中，本公开文本的医药组合物不包含羟丙基-β-环糊精。
本发明的医药组合物的一个方式不包含等渗剂。本发明的医药组合物的一个方式不包含稳定剂。本发明的医药组合物的一个方式不包含抗氧化剂。本发明的医药组合物的一个方式不包含高分子量聚合物。
本公开文本的医药组合物中包含的熊去氧胆酸或其盐能够提高晶状体的弹性，因此作为老视的治疗或预防药是有用的。一个实施方式中，本公开文本的医药组合物可以包含熊去氧胆酸或其盐以外的有效成分。
一个实施方式中，仅通过熊去氧胆酸或其盐也能发挥充分的药理效果，因此不包含熊去氧胆酸或其盐以外的有效成分。
本公开文本的医药组合物可以经口或非经口施予。作为施予途径，可举出经口施予、静脉内施予、经皮施予、眼局部施予(例如，滴眼施予、结膜囊内施予、玻璃体内施予、结膜下施予、特农氏囊下施予)等，最优选为滴眼施予。
本公开文本的医药组合物的剂型只要是可作为医药品使用的剂型即可，没有特别限制，例如，可举出滴眼剂、眼凝胶剂、注射剂等。本发明的医药组合物特别优选为滴眼剂。它们可以按照该技术领域中的通常的方法制造。
本公开文本的医药组合物可以装入由各种原材料制造的容器中保存。
本公开文本中，所谓“老视”，是指基于医生或专家所使用的通常的基准而判断为老视的症状/疾病。例如，作为老视的诊断基准，可举出：“在双眼检查中具有近看视力降低作为自觉症状，并且在双眼生活视力(在与日常生活相同的条件下测定的双眼远看视力)下，40cm视力低于0.4”(临床老视)及/或“与自觉症状的有无无关，单眼完全矫正下(单眼的矫正视力(小数视力)为1.0以上)、调节力低于2.5屈光度”(医学老视)。其中，在不具有眼调节测量仪(accommodometer)等的情况下，作为简便法，可以采用40cm视力低于0.4。
本公开文本中，所谓“伴随晶状体的弹性降低的眼病”，在眼科领域中是指认为伴随晶状体的弹性降低的眼病，例如可举出老视(例如因年龄增长而导致的老视)及由药剂等诱发的晶状体硬化。
本公开文本中，所谓“眼的调节力”，是指在远看时及/或近看时自动地对焦的眼的功能。所谓“伴随眼的调节力降低的眼病”，在眼科领域中是指认为伴随眼的调节力降低的眼病，例如可举出老视(例如因年龄增长而导致的老视)、由药剂等诱发的晶状体硬化、及因长时间的近距离观看而诱发的调节力降低。
本公开文本中，所谓“患者”，并不仅限于人，还指其他动物，例如，狗、猫、马等。患者优选为哺乳动物，更优选为人。
本公开文本中，“治疗”及“预防”除了治疗疾病以及预防疾病之外，还可包括缓和疾病的症状、延缓疾病的进展、抑制疾病的症状、以及诱发疾病的症状的改善。
本公开文本中，所谓“治疗及/或预防上的有效量”，是指带来治疗及/或预防疾病及其症状的效果的量、或者能导致疾病及其症状的进展的延迟的量等。
本公开文本中，所谓“熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性”，是指熊去氧胆酸或其盐向组织、尤其是眼组织(例如，角膜、结膜、葡萄膜、眼睑、前房、睫状体、虹膜、晶状体、玻璃体、视网膜、脉络膜等)中的迁移。关于熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性是否得以提高，例如，可以表示与施予了不含防腐剂的组合物时相比、熊去氧胆酸或其盐的组织迁移量增加。熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性例如可利用本申请的试验例1的方法来评价。
本公开文本中，所谓“医药组合物的溶解稳定性的提高”，至少是指可得到溶液的医药组合物，可进一步包括溶液状态得以继续。此外，即使是溶液状态，有时无法通过目视确认的那样的粒子的数量在组合物中也增加，“医药组合物的溶解稳定性的提高”也可包括抑制这样的粒子数的增加。熊去氧胆酸原本是水难溶性的化合物，根据使用的防腐剂等、条件的不同，有时医药组合物产生白浊/析出。本公开文本中，通过添加非离子性表面活性剂，从而医药组合物能成为溶解状态，另外，医药组合物能维持溶解状态。尤其是在使用阳离子性防腐剂的情况下，可能在组合物中产生白浊/析出等，但通过选择苯扎卤铵作为阳离子性防腐剂，并添加非离子性表面活性剂，从而可得到溶液状态的含有熊去氧胆酸的水性组合物。此时，优选该组合物中不包含苯扎卤铵以外的阳离子性防腐剂，但从溶解稳定性的观点考虑，也可以在允许的范围内包含其他阳离子性防腐剂。
本公开文本中，所谓“医药组合物的性状变化的抑制”，是指抑制医药组合物的颜色等性状的经时变化。就医药组合物而言，例如，即使在制备时为无色澄明的液体，根据条件的不同，也存在经时性地发生白浊化等的情况，“医药组合物的性状变化的抑制”也可包括抑制这样的白浊化等性状变化。本公开文本中，通过在含有非离子性表面活性剂、及水的医药组合物中进一步添加熊去氧胆酸或其盐，从而医药组合物的经时性的性状变化、尤其是白浊化被抑制，能维持制备时的状态。在该组合物中，可以包含苯扎卤铵等防腐剂，另外，也可以不包含苯扎卤铵等防腐剂。
根据本公开文本的提高医药组合物的溶解稳定性的方法，不会产生白浊、析出物，医药组合物能够在长期(例如，于室温为1个月，优选为3个月，更优选为6个月，进一步优选为1年，尤其优选为2年，最优选为3年)内维持溶解状态。
本公开文本中，“医药组合物的防腐效力”的评价方法没有特别限定，例如，可以通过欧州药典(EP)、日本药典(JP)、美国药典(USP)以及中国药典(CP)等的保存效力试验、本申请试验例的防腐效力评价试验的方法来评价。
本公开文本中，“医药组合物的防腐效力的提高”例如可以表示：与不含缓冲剂的情况相比，防腐效果提高。
根据本公开文本的提高医药组合物的防腐效力的方法，能够发挥优异的防腐效力，例如满足欧州药典(EP)、日本药典(JP)、美国药典(USP)以及中国药典(CP)等的防腐效力试验的基准。
本公开文本的医药组合物的详细的说明也可适用于本说明书中公开的方法的方式等其他方式。
实施例
以下示出制剂例及试验结果，但它们是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
制剂例
以下示出使用了本发明的医药组合物的代表性的制剂例。需要说明的是，下述制剂例中，各成分的配合量为组合物100mL中的含量。
[制剂例1]
[制剂例2]
[制剂例3]
向苯扎氯铵、聚山梨醇酯80、硼酸、氨丁三醇、甘油中加入纯化水80mL，搅拌溶解。进一步添加熊去氧胆酸并搅拌。加入适量的氢氧化钠溶液或稀盐酸来调节pH，向其中加入适量的纯化水，使总量为100mL，从而制备上述制剂例1～3的溶液。
1.迁移性评价试验
对本发明有效成分向房水中的迁移性进行评价。
1-1.受试制剂的制备
熊去氧胆酸试样的制备
向硼砂0.7g、熊去氧胆酸0.1g中加入纯化水80mL并搅拌。加入适量的氢氧化钠溶液或稀盐酸来调节pH，向其中加入适量的纯化水，使总量为100mL，从而制备实施例1的制剂，通过目视确认制备后的制剂的外观。另外，通过同样的方法制备实施例2～7的制剂。
1-2.试验方法
将各受试试样(实施例1～7)分别以50μL向兔(雄性日本白色种)滴眼1次。在滴眼1、2、4小时后对兔眼球实施局部麻醉，然后采集房水(各时间点为2～9只眼)。使用高效液相色谱·串联质谱仪(LC-MS/MS)，对房水中的熊去氧胆酸浓度进行测定。
1-3.试验结果及讨论
将试验结果示于下表1-1～1-2。
由表1-1～1-2可知，含有至少1种防腐剂(苯扎氯铵、硼酸、硼砂、聚季铵盐-1)的实施例1～7显示出优异的熊去氧胆酸的组织迁移性(房水迁移性)。尤其是在含有苯扎氯铵的情况下，显示出更优异的组织迁移性。
2.外观评价试验
2-1.外观评价试验(1)
对包含本发明有效成分的组合物的外观进行评价。
2-1-1.受试制剂的制备
通过与实施例1的制备方法同样的方法制备表2或表3所示的实施例8～15。
2-1-2.试验方法
通过目视确认刚制备后的试样的外观。
关于实施例8及实施例9，针对保存开始前、60℃2周及60℃1个月保存后的各试样，通过目视实施外观观察，并且使用遮光型微粒测定装置(Beckman Coulter Life Science公司制)，对5μm以上的微粒数进行测定。
2-1-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表2及表3。
如表2所示的那样，实施例8及实施例9的于60℃保存1个月后的外观与试验开始时相比无变化，为无色澄明溶液。
关于微粒测定结果，在含有UDCA、硼酸、硼砂、EDTA、氨丁三醇、浓甘油的实施例9中，确认到微粒的增加。另一方面，在还含有苯扎氯铵和聚山梨醇酯80的实施例8中，未确认到微粒的增加。
如表3所示的那样，在含有UDCA和阳离子性防腐剂(苯扎氯铵、氯己定葡糖酸盐、聚季铵盐-1、或聚六亚甲基双胍)而不含聚山梨醇酯80的实施例10、12～14中，均确认到白浊或析出物的产生。
含有UDCA、苯扎氯铵、聚山梨醇酯80的实施例11为无色澄明溶液。
在含有UDCA、聚六亚甲基双胍、聚山梨醇酯80的实施例15中，确认到析出物的产生。
2-2-1.外观评价试验(2)
对包含本发明有效成分的组合物的外观进行评价。
2-2-1.受试制剂的制备
通过与实施例1的制备方法同样的方法制备表4所示的实施例39～42及比较例1。
2-2-2.试验方法
通过目视确认刚制备后的试样的外观。
针对保存开始前、于25℃保存1个月、3个月、6个月、8个月后、于40℃保存1个月、3个月、6个月后的各试样，通过目视进行外观观察。下文中示出判断基准。
-：无色澄明的液体(为无色澄明)
+：略微白浊的液体(略微白浊，并非无色澄明)
2-2-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表4。
如表4所示的那样，在含有苯扎氯铵和聚山梨醇酯80而不含U DCA的比较例1中，确认到溶液的白浊化。另一方面，在含有苯扎氯铵和聚山梨醇酯80、并且还含有UDCA的实施例39中，溶液的白浊化被抑制，在含有较多的UDCA的实施例40～42中，与试验开始时相比无变化，为无色澄明的液体。
3.防腐效力评价试验
对包含本发明有效成分的组合物的防腐效力进行评价。
3-1.受试制剂的制备
熊去氧胆酸试样的制备
通过与实施例1的制备方法同样的方法制备下表所示的实施例16～38。在制备后进行外观的观察。
3-2.试验方法
(菌种)
作为接种菌，使用以下的菌株。
细菌：
大肠杆菌(Escherichia Coli)
绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)
酵母菌及霉类：
白假丝酵母(Candida albicans)
巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)
(试验步骤)
依照欧州药典(EP)中规定的抗菌防腐功效(Efficacy of anti microbialpreservation)来进行试验。即，以成为107～108cfu/mL的方式制备接种菌液，以使该接种菌液成为105～106cfu/mL的方式，向实施例16～38的制剂中无菌地接种各接种菌液，混合均匀而制成试样。在遮光下，于20～25℃保存这些试样，在细菌中，在第6小时、24小时及28天，从各试样采集1mL，在酵母菌及霉类中，在第7天及第28天，从各试样采集1mL，测定活菌数。
细菌、酵母菌及霉类的活菌数的测定依照第17次修订版日本药典的微生物限度试验法中规定的最确数法来实施。
(判定方法)
依照EP的判定基准(基准A(The A criteria))，在细菌中，第6小时、24小时及28天时的活菌数满足下表的基准的情况下，记为“符合”，在酵母菌及霉类中，第7天及第28天时的活菌数满足下表的基准的情况下，记为“符合”。另外，各采样点的结果均为“符合”的情况下，判定防腐效力的综合判定为“符合”。
3-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表5-1～5-5。需要说明的是，仅在实施例36～38的白假丝酵母的菌接种后7天的结果中用对数下降值示出了活菌数相较于初始菌数的减少。
NA；未分析
由表5-1及5-2可知，实施例16～24至少对细菌、酵母菌及霉类中的任一者显示出防腐效力，尤其是，实施例17～19及23～24显示出实用上充分的防腐效力。
根据表5-1及5-2的结果，暗示了与pH8.3的组合物相比，pH8.4、pH8.5及pH9.0的组合物的防腐效力更高。
根据实施例20与实施例21的结果的比较，暗示了与单独包含苯扎氯铵作为防腐剂的情况相比，在并用了硼酸/硼砂的情况下对酵母菌及霉类的防腐效力更高。
由表5-3可知，实施例25～29至少对细菌、酵母菌及霉类中的任一者显示出防腐效力。尤其是，实施例25～27显示出实用上充分的防腐效力。
由表5-4可知，实施例30～35至少对细菌、酵母菌及霉类中的任一者显示出防腐效力，尤其是，实施例30～33及35显示出实用上充分的防腐效力。
由表5-5可知，实施例36～38显示出强的防腐效力。
但是，在不含有氨丁三醇的实施例36中，与含有氨丁三醇的实施例37及实施例38相比，对C.arbicans的防腐效力弱。该结果暗示氨丁三醇有助于防腐效力的提高。
4.药效评价试验(1)
评价了包含UDCA的悬浮组合物对晶状体弹性的作用。参考评价了EV06对晶状体弹性的作用的InvestOphthalmol Vis Sci,57,2851-2863,2016中记载的方法，进行熊去氧胆酸的评价试验。EV06是硫辛酸胆碱酯(别名，UNR844)，已公开了其对于老视的治疗有用，含有硫辛酸胆碱酯的滴眼剂正在美国进行临床开发。其为下述式表示的化合物，用于熊去氧胆酸的试验的比较。
[化学式2]
4-1.受试制剂的制备
1)基剂的制备
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、及纯化水(适量)的基剂(pH6.7)。
2)熊去氧胆酸试样的制备
向熊去氧胆酸中加入基剂并进行超声处理，制备3.0％(w/v)的悬浮液(pH6.7)。将所制备的3.0％(w/v)悬浮液用基剂稀释，制备1.0％(w/v)悬浮液(pH6.7)。进一步，将所制备的1.0％(w/v)悬浮液用基剂稀释，制备0.3％(w/v)悬浮液(pH6.7)。分别于使用时制备1天的量。
3)EV06试样的制备
向EV06中加入基剂并进行超声处理，制备1.5％(w/v)溶液(于使用时制备1天的量)。
4-2.试验方法
1)针对8个月龄的C57BL/6J小鼠，将各受试试样以1天1次(QD)、2次(BID)或3次(TID)(1次以9:00为标准，2次以9:00、17:00为标准，3次以9:00、13:00、17:00为标准)、14天、2.5μL/眼，使用自动移液器对右眼进行滴眼。
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)进行冲洗。
3)用刮刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在HBSS中。
4)将晶状体放置于载玻片上，使用一体化荧光显微镜BZ-9000(KEYENCE)获得晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1片盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，关于平均值，基剂组为5例的平均，各熊去氧胆酸试样组及EV06试样组为10例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各受试试样的图像b的晶状体直径-各受试试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各受试试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
4-3.试验结果及讨论
将试验结果示于下表6。
由表6可知，包含UDCA的悬浮组合物从1％起显示出强效的晶状体弹性改善作用。
5.药效评价试验(2)
评价了包含UDCA的溶液组合物对晶状体弹性的作用。
5-1.受试制剂的制备
1)基剂的制备
基剂A
制备含有0.3％(w/v)硼砂、0.0075％(w/v)苯扎氯铵、0.075％(w/v)聚山梨醇酯80、0.3％(w/v)氨丁三醇、2.0％(w/v)浓甘油、氢氧化钠(适量)、稀盐酸(适量)及纯化水(适量)的基剂A(pH8.5)。
基剂B
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、及纯化水(适量)的基剂B(pH6.7)。
2)熊去氧胆酸溶液的制备
向0.3％(w/v)硼砂、0.0075％(w/v)苯扎氯铵、0.075％(w/v)聚山梨醇酯80、0.3％(w/v)氨丁三醇、2.0％(w/v)浓甘油中加入熊去氧胆酸，进行搅拌。利用氢氧化钠(适量)、稀盐酸(适量)调节pH后，用纯化水(适量)定容，由此制备0.003％(w/v)、0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)的熊去氧胆酸溶液(pH8.5)。
向0.3％(w/v)硼砂、0.01％(w/v)苯扎氯铵、0.05％(w/v)聚山梨醇酯80、0.3％(w/v)氨丁三醇、2.0％(w/v)浓甘油中加入熊去氧胆酸，进行搅拌。利用氢氧化钠(适量)、稀盐酸(适量)调节pH后，用纯化水(适量)定容，由此制备0.3％(w/v)的熊去氧胆酸溶液(pH8.5)。
3)EV06试样的制备
向EV06中加入基剂B并进行超声处理，制备1.5％(w/v)溶液(于使用时制备1天的量)。
5-2.试验方法
1)针对8个月龄的C57BL/6J小鼠，将各受试试样以1天1次(QD)、2次(BID)或3次(TID)(1次以9:00为标准，2次以9:00、17:00为标准，3次以9:00、13:00、17:00为标准)、14天、2.5μL/眼，使用自动移液器对右眼进行滴眼。
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)进行冲洗。
3)用刮刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在HBSS中。
4)将晶状体放置于载玻片上，使用一体化荧光显微镜BZ-9000(KEYENCE)获得晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1片盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂组A相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，关于平均值，基剂A组为5例的平均，各熊去氧胆酸试样组及EV06试样组为10例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各受试试样的图像b的晶状体直径-各受试试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各受试试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂A组的晶状体直径的变化量的平均值
5-3.试验结果及讨论
将试验结果示于下表7。
由表7可知，包含UDCA的溶液组合物从0.01％起显示出晶状体弹性改善作用，在0.03％以上时显示出强效的晶状体弹性改善作用。可知包含UDCA的溶液组合物与包含UDCA的悬浮医药组合物相比，从低浓度起显示出晶状体弹性改善作用。
6.药效评价试验(3)
评价了包含UDCA的水可溶性淀粉转化物溶液对晶状体弹性的作用。
6-1.受试制剂的制备
1)基剂的制备
基剂C
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.27％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.43％(w/v)磷酸氢二钠(Na2H PO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、5％(w/v)羟丙基-β-环糊精、氢氧化钠(适量)、稀盐酸(适量)及纯化水(适量)的基剂C(pH7.0)。
基剂D
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.27％(w/v)磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.43％(w/v)磷酸氢二钠(Na2H PO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、0.2％(w/v)蓖麻油聚烃氧酯35(以下也称为CO35)、氢氧化钠(适量)、稀盐酸(适量)及纯化水(适量)的基剂D(pH7.0)。
2)熊去氧胆酸试样的制备
向熊去氧胆酸中加入基剂C，制备1％(w/v)溶液(pH7.0)。向熊去氧胆酸中加入基剂D，制备1％(w/v)悬浮液(pH7.0)。
6-2.试验方法
1)针对8个月龄的C57BL/6J小鼠，将各受试试样以1天1次(以13:30为标准)、7天、2.5μL/眼，使用自动移液器对两眼进行滴眼。
2)在最终滴眼的约24小时后，使小鼠吸入二氧化碳而使其安乐死，摘出眼球，用Hank’s平衡盐溶液(HBSS)进行冲洗。
3)用刮刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘出晶状体，将摘出的晶状体浸泡在HBSS中。
4)将晶状体放置于载玻片上，使用一体化荧光显微镜BZ-9000(KEYENCE)获得晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1片盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm见方)，同样地获取晶状体的厚度因重量而发生变动的图像(图像b)。
6)从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径，由下述计算式1算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出与基剂D组相比较的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，平均值为各组10例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各受试试样的图像b的晶状体直径-各受试试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各受试试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂D组的晶状体直径的变化量的平均值
6-3.试验结果及讨论
将试验结果示于下表8。
由表8可知，与包含UDCA的水可溶性淀粉转化物溶液的医药组合物相比，包含UDCA的悬浮医药组合物显示出更强的晶状体弹性改善作用。
产业上的可利用性
本公开文本的医药组合物的熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性优异，因此作为医药是有用的。

Claims (39)

1.医药组合物，其含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其中，该防腐剂选自苯扎卤铵、硼酸或其盐、及它们的组合中。
3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其中，该防腐剂包含苯扎卤铵，并且任意地包含硼酸或其盐。
4.如权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其中，该防腐剂包含苯扎卤铵及硼酸或其盐。
5.如权利要求2～4中任一项所述的医药组合物，其中，该苯扎卤铵选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、及它们的组合中。
6.如权利要求2～5中任一项所述的医药组合物，其中，该苯扎卤铵为苯扎氯铵。
7.如权利要求2～6中任一项所述的医药组合物，其中，该硼酸或其盐选自硼酸、硼砂、及其组合中。
8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其pH为8.0以上。
9.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其pH为8.3～9.3。
10.如权利要求1～9中任一项所述的医药组合物，其还含有非离子性表面活性剂。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
12.如权利要求11所述的医药组合物，其中，该聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯为聚山梨醇酯80。
13.如权利要求1～12中任一项所述的医药组合物，其还含有缓冲剂。
14.如权利要求13所述的医药组合物，其中，该缓冲剂选自磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸或其盐、氨丁三醇或其盐、及它们的组合中。
15.如权利要求13所述的医药组合物，其中，该缓冲剂为氨丁三醇或其盐。
16.如权利要求1～15中任一项所述的医药组合物，其中，该熊去氧胆酸或其盐在该医药组合物中的含量为0.00001～5％(w/v)。
17.如权利要求1～16中任一项所述的医药组合物，其中，该熊去氧胆酸或其盐在该医药组合物中的含量为0.0003～0.9％(w/v)。
18.如权利要求1～17中任一项所述的医药组合物，其中，该防腐剂在该医药组合物中的含量为0.0001～3.5％(w/v)。
19.如权利要求2～18中任一项所述的医药组合物，其中，该苯扎卤铵在该医药组合物中的含量为0.0001～0.05％(w/v)。
20.如权利要求2～19中任一项所述的医药组合物，其中，该硼酸或其盐在该医药组合物中的含量为0.001～3％(w/v)。
21.如权利要求10～20中任一项所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂在该医药组合物中的含量相对于熊去氧胆酸或其盐1质量份而言为0.001～30质量份。
22.如权利要求10～21中任一项所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂在该医药组合物中的含量为0.001～0.3％(w/v)。
23.如权利要求10～22中任一项所述的医药组合物，其中，该非离子性表面活性剂在该医药组合物中的含量为0.03～0.09％(w/v)。
24.如权利要求13～23中任一项所述的医药组合物，其中，该缓冲剂在该医药组合物中的含量为0.001～5％(w/v)。
25.如权利要求14～24中任一项所述的医药组合物，其中，该氨丁三醇或其盐在该医药组合物中的含量为0.001～2％(w/v)。
26.如权利要求14～25中任一项所述的医药组合物，其中，该氨丁三醇或其盐在该医药组合物中的含量为0.05～0.9％(w/v)。
27.如权利要求1～26中任一项所述的医药组合物，其还含有甘油。
28.如权利要求1～27中任一项所述的医药组合物，其为溶液。
29.如权利要求1～28中任一项所述的医药组合物，其用于向眼施予。
30.如权利要求1～29中任一项所述的医药组合物，其为滴眼剂。
31.如权利要求1～30中任一项所述的医药组合物，其用于老视、伴随晶状体的弹性降低的眼病、或者伴随眼的调节力降低的眼病的治疗及/或预防。
32.权利要求1～30中任一项所述的医药组合物在用于治疗及/或预防老视、伴随晶状体的弹性降低的眼病、或者伴随眼的调节力降低的眼病的药剂的制造中的用途。
33.老视、伴随晶状体的弹性降低的眼病、或者伴随眼的调节力降低的眼病的治疗及/或预防方法，其包括向患者施予权利要求1～30中任一项所述的医药组合物的治疗及/或预防上的有效量。
34.通过在含有熊去氧胆酸或其盐及水的医药组合物中还含有防腐剂从而提高熊去氧胆酸或其盐的组织迁移性的方法。
35.通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中还含有非离子性表面活性剂从而提高该医药组合物的溶解稳定性的方法。
36.通过在含有非离子性表面活性剂、及水的医药组合物中含有熊去氧胆酸或其盐从而抑制该医药组合物的性状变化的方法。
37.通过在含有非离子性表面活性剂、防腐剂、及水的医药组合物中含有熊去氧胆酸或其盐从而抑制该医药组合物的性状变化的方法。
38.如权利要求35或37所述的方法，其中，防腐剂包含苯扎卤铵。
39.通过在含有熊去氧胆酸或其盐、防腐剂、及水的医药组合物中还含有缓冲剂从而提高该医药组合物的防腐效力的方法。
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