TWI809317B

TWI809317B - 蕈毒鹼性促效劑眼用製劑及其用途

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Publication number: TWI809317B
Application number: TW109133799A
Authority: TW
Inventors: 羅倫波德米爾; 金明張
Original assignee: 美商百歐賽那生技公司
Priority date: 2020-09-29
Filing date: 2020-09-29
Publication date: 2023-07-21
Also published as: TW202211919A

Abstract

本發明提供一種穩定的蕈毒鹼性促效劑外用型眼用製劑以治療乾眼症。該組合物可包括一種多元不飽和脂肪酸。

Description

蕈毒鹼性促效劑眼用製劑及其用途

本發明是關於眼用製劑組合物包含蕈毒鹼性促效劑單獨或結合一或多種其它活性劑如類固醇、免疫調節劑、荷爾蒙、促分泌素、與/或多元不飽和脂肪酸(PUFA)，及其治療乾眼症的用途。

乾眼症(Dry eye disease，DED)，又稱乾性角結膜炎，是一種慢性疾病，可能使眼球表面損傷、發炎、與刺激性症狀。乾眼症是多因性的眼表疾病，在美國約影響兩千萬名病患。國際乾眼研討會(Dry Eye Workshop，DEWS)依據兩種基本致病機制而對乾眼分類：缺乏淚液與淚液異常快速蒸發，乾眼症也和眼球表面與周邊組織的局部發炎相關。目前對於慢性發炎與乾眼症的臨床表現的關係並不清楚。由於乾眼症致病因子複雜且缺乏了解乾眼症與發炎間的關聯性，所以嘗試尋找有效乾眼症療法皆不成功，從而導致病患與臨床醫師雙方都迫切希望能有有效的治療方法。

修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome，也稱"Mikulicz disease"與"Sicca syndrome")歸類為自體免疫失調，其發病時，免疫細胞會攻擊並摧毀唾液腺與淚腺。修格蘭氏症候群約影響四百萬人，僅次於風濕病。儘管任何年齡族群的男女都會受到影響，但90%的病患為年齡40歲以上的女性。其主因可能是罹患多年次發性修格蘭氏症候群的類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、原發膽汁性肝硬化等疾病。目前沒有方法治癒修格蘭氏症候群的乾眼症候群，而且治療只能減輕症狀。人工淚液、護目鏡可增加局部濕度、或置入淚管塞以協助保存淚液都能暫時緩解症狀。

缺乏淚液症狀是指淚腺失去維持分泌淚液的功能。其原因可歸咎為缺少部分淚腺、阻塞、損害淚線功能的全身性藥物、自體免疫疾病、或因年齡增長造成淚腺變化而使淚腺不再能產生淚液。長期配戴隱形眼鏡者以及接受過鐳射視力矯正手術的病患也可能因喪失角膜神經感覺而導致缺乏淚液。

由於多數淚液與淚液成份是從淚腺分泌，因此減少淚腺分泌會導致缺乏淚液而且進一步造成角膜上皮細胞損傷與發炎。此外，淚腺分泌的淚液包含必需酵素、蛋白質與抗菌成份，這些對於因眼睛乾燥而需要保護與修補角膜上皮細胞損傷至為重要。因此，理論上增加淚腺分泌為治療乾眼症的主要方法。

蒸發型乾眼症通常是因瞼板腺功能失調、導致淚水蒸發增加與淚膜穩定脂質降低所引起。因此即使淚液分泌正常，但蒸發型乾眼症也會有乾眼症。

缺乏淚液與/或瞼板腺功能失調會導致眼球表面發炎。一種免疫引起的發炎反應也會導致角膜上皮疾病與乾眼症。因此，我們認為乾眼症不僅是欠缺一或多種淚膜成份，而是一種眼球表面發炎症候群。多數病患帶有多種乾眼症的致病因素。一般而言，要指出一種致病的特定因素並非易事；相反的，乾眼是由一連串能造成乾眼症癥候與症狀的因素所引起。

乾眼症的典型症狀包括灼熱感、眼睛癢、感覺有外物、刺痛、眼乾、畏光、腫脹、眼睛疲勞、與/或眼睛發紅。在部分案例中，病患通報會發生短暫的視力模糊。這類症狀通常會變得更嚴重，且特定環境條件(例如濕度低的環境)會引發或加重這類症狀。

有數種檢測能用來診斷乾眼症的癥候。包括使用診斷染料來辨識與監控眼球表面的變化，使用淚液破裂時間(tear break-up time，TBUT)評估淚液的穩定性和表現，使用淚水試紙測試(Schirmer test)評估淚液的產量。一般而言，乾眼檢測與症狀間並無一定的關聯性，但這類檢測為臨床的主流，而醫師發現這些檢測結果是有用的。

目前治療乾眼包括非處方滴眼液、數量有限的處方滴眼液、淚管塞、治療瞼板腺失調的療程、與營養補充品。然而，這類治療的功效遠遠達不到最佳效果，因此開發能有效治療乾眼症的產品有很大需求。治療的目的在於緩解乾眼的癥候與/或症狀、增進病患舒適感、使眼球表面與淚膜恢復至正常狀態、以及預防角膜損傷。

非處方性滴眼液指的是潤滑性滴眼液，能用於治療因乾眼症而缺乏淚液產出相關之眼乾與刺激感。輕微病狀需要每天施用潤滑性滴眼液四次，但嚴重情形必須提高施用頻率至每天10~12次。

Restasis®(環孢黴素A外用乳劑)是一種免疫調節劑，為第一種通過核准可用於治療乾眼症的外用製劑，能預防活化T淋巴細胞並且進而降低結膜上皮內杯狀細胞增加的炎性細胞因子水平。

Diquas®(地夸磷索鈉配方)是一種促分泌素，能刺激液體輸送與黏蛋白分泌。促分泌素也能刺激瞼板腺內的油脂產出。Mucosta(瑞巴匹特配方)是另一種日本核准、可治療乾眼症的促分泌素。

Xiidra®，Lifitegrast(利非斯特)是最近開發能治療乾眼症的產品。它能經由綁定細胞間黏附分子1(ICAM-1)而抑制整合素與淋巴細胞功能相關抗原1(LFA-1)。該機制被認為是能抑制由T淋巴細胞所介導之發炎。

上述是目前核准的治療乾眼外用製劑。但可惜的是由於未達到最佳的臨床結果，目前仍不能在全球各地買到。

除了上述治療乾眼症的藥劑外，口服大量的多元不飽和脂肪酸(PUFA)已證明能有益於眼睛。有報導指出長鏈型PUFA對正常人的視網膜功能和視力發展有著舉足輕重的角色，而且有部分流行病學研究暗示PUFA對於預防與年齡相關之老年黃斑部病變(AMD)的發病至關重要(J Lipid Res.2010 Nov；51(11)：3217-3229)。也有文獻報告指出高劑量PUFA能減緩乾眼的症狀(J Fr Ophtalmol.2006 Oct；29(8)：868-73)。另外，綜合分析相關的隨機對照試驗確認PUFA對乾眼的幫助(Nutr Rev.2014 Oct；72(10)：662-71.doi：10.1111/nure.12145.Epub 2014 Sep 18)。近來，由TRB Chemedica International S.A(US Patent 8957110)所開發多元不飽和Omega-3與Omega-6脂肪酸的多種人工滴眼液組合物，能達到將PUFA直接施用於眼睛。

兩種主要類型的PUFA是指omega-3與omega-6脂肪酸。由於人體不能製造omega-3與omega-6脂肪酸而且必須從飲食中才可獲取，omega-3與omega-6脂肪酸均歸類為必須脂肪酸。omega-3脂肪酸的實例包括α-亞麻酸 (ALA)、γ-亞麻酸(GLA)、二十碳五烯酸(EPA)、與二十二碳六烯酸(DHA)。亞麻酸(LA)與花生四烯酸(AA)則是omega-6脂肪酸的實例。

西維美林(cevimeline，CEV)(CAS 107233-08-9或CAS 153504-70-2(鹽酸鹽半水化合物)；(2R,2R)-2'-Methylspiro[4-azabicyclo[2.2.2]octane-2,5'-[1,3]oxathiolane]；cis-2'-Methyl-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,5'-[1,3]oxathiolane]hydrate hydrochloride)與毛果芸香鹼(pilocarpine)(CAS 92-13-7,54-71-7(鹽酸鹽)；(3S,4R)-3-Ethyl-4-((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)dihydrofuran-2(3H)-one)是膽鹼促效劑，能和蕈毒鹼性受體結合。充分劑量的蕈毒鹼性促效劑能提高外分泌腺(例如唾液腺與汗腺)的分泌。目前可買到獲FDA核准的西維美林與毛果芸香鹼口服製劑，為全身性蕈毒鹼性促效劑而治療罹患修格蘭氏症候群病患的口乾症狀。儘管這類口服劑產品並未核准用來治療乾眼症，但乾眼是與修格蘭氏症候群相關的問題，因此已有人研究是否能舒緩病患的乾眼症狀。西維美林口服製劑已核准用於治療修格蘭氏症候群的口乾症狀而且也被研究是否能治療乾眼症。但目前尚未開發為穩定的乾眼症外用型眼藥製劑。儘管口服型西維美林與毛果芸香鹼顯示能顯著改善治療乾眼症，但由於口服施用的全身性副作用之故，目前尚未受到廣泛接受。

目前含西維美林或毛果芸香鹼的專利配方如下：US20070053964、US20120003296、與US20160008337。專利公告US20070053964揭露適用在眼瞼外表面經皮施用的配方，由於經皮施用多量的吸收促進劑和很高的藥物濃度會引發明顯的眼睛刺激感，因此該配方不適合直接施用於眼睛表面。專利公告US20070053964包括直接施用於眼睛的數種毛果芸香鹼10%和20%滴眼液溶液配方與一種西維美林20%滴眼液溶液配方的比較實例。從淚液產生與副作用的角度來看，相較於各種經皮施用製劑，專利公告US20070053964建議不要將毛果芸香鹼或西維美林溶液直接施用在眼睛。專利公告US20120003296揭露需要胰島素或類似胰島素生長因子的眼用配方。專利公告US20160008337揭露需要睫狀肌麻痺劑的眼用配方。

市面上的毛果芸香鹼能用來當做外用型眼用製劑來治療青光眼，並且有報告指出能緩解乾眼症。然而，一直以來很難將毛果芸香鹼製備成穩定且舒適的眼用製劑。把商用型毛果芸香鹼眼用製劑施用在眼睛上時，會有刺痛感與刺激性。毛果芸香鹼外用製劑也非常不穩定，而且商用型毛果芸香鹼眼用產品內發現帶有不希望出現的高含量降解雜質。其關鍵問題是為了提高穩定性而降低pH值(約3-5)時刺激性也會提高，或降低刺激性而提高pH值(約7)時降低刺激性但是也降低穩定性，兩者間難以尋求平衡。

例如，將蕈毒鹼性促效劑毛果芸香鹼當做外用以治療青光眼。為了保持可接受的穩定性，毛果芸香鹼外用型眼用製劑是在對眼睛造成刺激性的酸性pH值範圍(3.5-5.5)下製備。此外，蕈毒鹼性促效劑會刺激括約肌收縮並造成瞳孔縮小。病患通常會感到不良反應，例如灼熱感或不舒適、暫時性或眼眶周圍的頭痛、睫狀肌痙攣、結膜血管阻塞、淺層角膜炎、與誘導性近視。

目前已有不同公司嘗試對乾眼症做許多治療但多年來仍未成功。有報告提及在會對眼睛造成刺激性的酸性pH值範圍(3.5-5.5)下製備的一種眼用蕈毒鹼性促效劑毛果芸香鹼已用於乾眼症。然而，尚未有報告提到能在中性pH值範圍下製備一種眼用蕈毒鹼性促效劑而且藥物濃度範圍適合直接施用於眼睛以治療乾眼症。

我們很清楚地知道開發醫藥上穩定、舒適、安全、最少刺激性或無刺激性、且基於有效蕈毒鹼性受體促效劑之製劑而且直接從外部對眼睛表面施用以治療乾眼有醫療上的迫切需要。

本發明提供多種穩定外用型眼用組合物，以治療乾眼症與角膜結膜炎。該組合物能促進淚液分泌並進而治療乾眼症。特別是本文所述組合物化合物提供多種穩定的組合物，其中包含適於眼用之有療效劑量的蕈毒鹼性促效劑。

本發明是依據一項令人振奮的發現，即能在一種穩定、可接受外用、與中性生理pH範圍眼用組合物中提供有效劑量之蕈毒鹼性受體促效劑，並能以最少劑量滴在眼睛表面而達到無刺激感並且用來緩解乾眼症的癥候或症狀。適合眼用表示該組合物可直接從外部對眼睛與/或眼眶的任何表面施用，例如鞏膜、角膜、結膜、結膜囊、以及其它表面。該組合物的目的不在於經皮施用於眼瞼的外表面。

該眼用組合物是一種水性(表示含有的主要成分是水)液體或黏性液體組合物。在部分實施例中，該組合物不含藥膏組合物、乳脂組合物、植入劑組合物、栓塞組合物、膠布組合物、膏狀組合物、與/或非水性組合物。

較佳者，該組合物為無菌。較佳者，該組合物與淚液有大致相等的滲透壓，範圍約在200至400milliosmoles/liter(mOsm/L)之間、或較佳者約在240至360mOsm/L之間。

較佳者，該組合物呈現與淚液相同的pH值，意指該組合物的pH值範圍約在6至9之間、約在6至8之間、約在7至9之間、約在6.5至8.5之間、或約在7至8之間。

本發明一方面提供一種穩定的眼用組合物，該組合物包含(或本質上由以下物質組成、或由以下物質組成)有效劑量的至少一種蕈毒鹼性受體促效劑，其中該組合物有治療功效並且穩定在中性pH值。在部分實施例中，受試者患有乾眼症(失調)、修格蘭氏症候群、瞼板腺功能失調、眼睛發炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、與/或眼睛刺痛。

本發明也提供一種治療乾眼症的方法，該方法包含直接自外部對有需要之受試者的眼睛施用一或多劑包含至少一種蕈毒鹼性受體促效劑的眼用組合物。本發明著重於刺激淚腺產生淚液，以做為治療乾眼症的主要方式。

一種典型的蕈毒鹼性受體促效劑就是M3蕈毒鹼性受體促效劑(MRA)。該MRA可選自由醋克利定(aceclidine)、乙醯膽鹼(acetylcholine)、氨甲醯甲膽鹼(bethanechol)、卡巴膽鹼(carbachol)、西維美林(cevimeline)、氧化震顫素(oxotremorine)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、對治療乾眼症有療效之任何M3蕈毒鹼性受體促效劑、以及上述兩種或更多種物質之組合所構成之群組。

本發明另一方面提供一種穩定的眼用組合物配方，其包含(或本質上由以下物質組成、或由以下物質組成)有效劑量的至少一種蕈毒鹼性受體促效劑、以及一或多種其它活性成份。本發明也提供一種治療乾眼症的方法，該方法包含直接自外部對有需要之受試者的眼睛施用一或多劑包含至少一種蕈毒鹼性受體促效劑與一或多種其它活性成份的眼用組合物。

在部分實施例中，典型之一或多種其它活性成份可選自於由a)至少一種類固醇；b)至少一種免疫調節劑；c)至少一種荷爾蒙；d)至少一種促分泌素；e)一種淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑；與f)能有效治療瞼板腺功能失調之活性成份所組成的群組。在多個較佳實施例，典型之其它活性成份可選自由a)至少一種類固醇，例如氯替潑諾(loteprednol etabonate)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、氟替卡松(fluticasone)；b)至少一種免疫調節劑(免疫抑制劑)，例如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirlolimus)；c)至少一種荷爾蒙，例如睪丸激素、雌性激素；d)至少一種促分泌素，例如瑞巴匹特(rebamipide)或地夸磷索(diquafosol)；e)一種淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑所組成之群組。

在部分實施例中，該眼用組合物不含胰島素、IGF(類似胰島素之生長素)、生長調節素C、與睫狀肌麻痺劑。在部分實施例中，該眼用組合物不含本文尚未揭露之一種活性成份。

在部分實施例中，該眼用組合物包括做為唯一活性成份(藥物)的西維美林，除此之外，也包括一或多種醫藥上可接受的賦形劑。

本發明另一方面提供一種穩定的眼用組合物，該組合物包含(或本質上由以下物質組成、或由以下物質組成)有效劑量的至少一種蕈毒鹼性受體促效劑、以及至少一種多元不飽和脂肪酸(PUFA)，其中該組合物有治療功效並且穩定在中性pH值範圍。在部分實施例中，受試者患有乾眼症(失調)、修格蘭氏症候群、瞼板腺功能失調、眼睛發炎、與/或眼睛刺痛。

該PUFA是一種脂肪酸，且每個分子包含約12至26個碳原子。本發明範圍詳細檢視該PUFA的多種同系物與衍生物。本發明範圍詳細檢視二或多種PUFA混合物。在部分實施例中，該PUFA選自omega-3脂肪酸與omega-6脂肪酸所組成的群組。典型的PUFA包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸(ALA)、γ-亞麻酸(GLA)、或以上物質的混合物。

製備該眼用組合物時，該PUFA可當作MRA外的獨立成份而添加。或者，該PUFA可做為含有該MRA與該PUFA的一種離子對的部分而包括在內。

本發明也提供一種眼用組合物，該組合物包含至少一種PUFA與至少一種MRA的混合物。在部分實施例中，本發明也提供一種眼用組合物，該組合物包含至少一種離子對複合物，其中含有至少一種PUFA與至少一種MRA而且其劑量具有療效。該些含PUFA組合物可用來治療眼睛疾病或失調，例如本文所述疾病、或另外發現能對MRA有療效上反應的疾病。

在部分實施例中，該MRA是指西維美林、一或多種西維美林鹽。在部分實施例中，該MRA是選自由西維美林、一或多種西維美林鹽、與以上物質組合所構成之群組。在部分實施例中，該MRA是選自毛果芸香鹼、一或多種毛果芸香鹼鹽、與以上物質組合所構成之群組。在部分實施例中，該MRA是選自西維美林、一或多種西維美林鹽、毛果芸香鹼、一或多種毛果芸香鹼鹽、與以上物質組合所構成之群組。

本發明之MRA在本發明組合物中呈現出一或多種形式。該MRA的形式可根據每次發生游離鹼形式與鹽形式而單獨選取。一種組合物可包含游離鹼形式的MRA、鹽形式的MRA、或游離鹼形式與鹽形式的組合。該MRA之醫藥上可接受的各種鹽形式包括以PUFA所製做的鹽形式。

在部分實施例中，該眼用組合物包含做為唯一活性成份的西維美林(CEV)。西維美林呈現濃度為0.1%至10.0%(w/v)。

在另一特定實施例中，本發明提供以MRA結合氯替潑諾(類固醇)以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的一種穩定眼用組合物。在多個特定實施例中，該組合物中的西維美林呈現濃度為0.1%至10.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。在多個特定實施例中，該組合物中的氯替潑諾(類固醇)呈現濃度為0.1%至1.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值、或大約0.5% w/v。

在另一特定實施例中，本發明提供以MRA結合環孢素(免疫抑制劑、免疫調節劑)以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑的一種穩定眼用組合物。在多個特定實施例中，該組合物中的西維美林呈現濃度為0.1%至10.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。在多個特定實施例中，該組合物中的環孢素(免疫抑制劑)呈現濃度為0.05%至0.1%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。

在另一特定實施例中，本發明提供以MRA結合荷爾蒙(雄性激素，例如睪丸激素)與一或多種醫藥上可接受之賦形劑的一種穩定眼用組合物。在多個特定實施例中，該組合物中的西維美林呈現濃度為0.1%至10.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。在多個特定實施例中，該組合物中的荷爾蒙呈現濃度為0.01%至0.5% w/v、0.03%至0.5% w/v、0.05%至0.5% w/v。

在另一特定實施例中，本發明提供以MRA結合促分泌素(例如，地夸磷索或地夸磷索鹽)與一或多種醫藥上可接受之賦形劑的一種穩定眼用組合物。在多個特定實施例中，該組合物中的西維美林呈現濃度約為0.1%至10.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。在多個特定實施例中，該組合物中的地夸磷索呈現濃度約為1.0%至5.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。在多個特定實施例中，該組合物中的lifitegrast呈現濃度約為1.0%至5.0%、或約1.0%至10.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。

在部分實施例中，該組合物包含該指定之活性成份、以及含有一或多種醫藥上可接受之賦形劑的載體，例如至少一種滲透壓調整劑、至少一種緩衝劑、至少一種穩定劑、至少一種表面活性劑、至少一種增溶劑、至少一種增黏劑、至少一種抗氧化劑、至少一種酸、至少一種鹼、至少一種螯合劑、至少一種防腐劑、或以上任意兩種或多種物質的組合。

本發明包括本文所揭露該些方面的全部內容、實施例、與次要實施例。所屬技術領域之專業人士可遵循下列說明、附帶實例、與申請專利範圍而更加明瞭其它特性、優點、與本發明的多個實施例。

眼用組合物包含至少一種MRA與一或多種醫藥上可接受的賦形劑並置放於一種水性載體內，而該水性載體表示主要為含水之載體。該水性載體能以純水、淚液、與/或自身血清的形式存在。

本發明部分是基於以下的發現：西維美林(cevimeline)可製備成一種穩定且令人感覺舒適的中性酸鹼值組合物而特別適用於治療眼睛的乾眼症。該配方帶有中性酸鹼值並且能按照外用給藥方式而適用於眼睛。該含MRA之組合物，例如西維美林，在室溫下(例如15至25℃)會呈現高儲存穩定性。在部分實施例中，該MRA在溫度25℃下存放18至24月期間只會造成少於3% w的降解。

本發明的特性為：新型外用型眼用組合物在醫藥上可接受製劑內包含有效劑量的西維美林，而西維美林可做為游離鹼與/或一種醫藥上可接受之游離鹼的鹽。在特定實施例中，本發明提供多種穩定的西維美林眼用製劑，而且西維美林做為該些製劑中的唯一活性劑。本發明也具備以下特性：各種西維美林眼用製劑結合選自環孢素、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、睪丸激素、地夸磷索(diquafosol)或地夸磷索鹽、與/或lifitegrast之一或多種其它活性成份。

在製備該眼用組合物時，該PUFA可當作MRA外的獨立成份而添加。在部分實施例中，該PUFA呈現濃度約0.1%至10.0% w/v、較佳者為0.2%至5.0% w/v、或更佳者為0.5%至2.0% w/v。或者，該PUFA可當作部分包含以形成MRA與該PUFA間的離子對。該PUFA對MRA的克分子比範圍介於約2：1至1：2、或約1：1。

本發明也提供一種醫藥上穩定的外用型眼用製劑，其包含多元不飽和脂肪酸離子搭配蕈毒鹼性促效劑胺類藥物而用於治療眼睛病狀，特別是乾眼症。

該PUFA可選自於多種必需脂肪酸所組成之群組，其中該些必需脂肪酸在其主鏈中包含一種以上的雙鍵。典型適用的PUFA包括omega-3脂肪酸與omega-6脂肪酸。典型的omega-3脂肪酸包括α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)與其它已知該類酸的同系物與衍生物。典型的omega-6脂肪酸包括亞油酸(LA)、γ-亞麻酸(GLA)、與其它已知該類酸的同系物與衍生物。

在部分實施例中，本發明提供的多種眼用製劑包含一種有效劑量的西維美林與環孢素。該些較佳組合製劑能進一步有效減輕乾眼症的癥候與症狀。

在另一實施例中，本發明提供一種眼用製劑，其中包含一種有效劑量的西維美林與睪丸激素。

在另一實施例中，本發明提供一種眼用製劑，其中包含一種有效劑量的西維美林與地夸磷索。

在另一實施例中，本發明提供一種眼用製劑，其中包含一種有效劑量的西維美林與lifitegrast。

在另一實施例中，本發明提供一種PUFA離子搭配西維美林的穩定眼用製劑。在多個特定實施例中，西維美林在該製劑中所呈現的濃度介於約0.1%至10.0%(w/v)、或該範圍內的任何濃度值。

所屬技術領域之專業人士無法預知本發明之該些眼用製劑的穩定性、舒適性、安全性、與效用。

本發明揭露之多種藥用組合物只包含有效劑量的西維美林、或包含西維美林結合氯替潑諾、環孢素、睪丸激素、地夸磷索或調配可對眼睛施用之地夸磷索鹽。該些製劑可用於治療乾眼症。

可調配出一種對眼睛施用的製劑，使該製劑能從眼睛的外部施用。儘管有時候基於製劑方面的各種考慮(例如，藥物的穩定性)而可能會達不到最佳舒適性，但仍盡可能的做到最大的舒適性。

除非另外說明，否則所有成份的濃度單位是以%重量/體積(%w/v)所表示。

在多個特定組合物中，西維美林的濃度範圍介於約0.1%至10.0%之間。

在多個特定組合物中，西維美林的濃度範圍介於約0.1%至10.0%之間，而氯替潑諾的濃度範圍介於約0.1%至0.5%之間。

在多個特定組合物中，西維美林的濃度範圍介於約0.1%至10.0%之間，而環孢素的濃度範圍介於約0.05%至0.1%之間、約0.01%至0.1%之間、或約0.03%至0.1%之間。

在多個特定組合物中，西維美林的濃度範圍介於約0.1%至10.0%之間，而睪丸激素的濃度範圍介於約0.01%至0.1%之間。

在多個特定組合物中，西維美林的濃度範圍介於約0.1%至10.0%之間，而地夸磷索的濃度範圍介於約1%至3.0%之間、或約1%至5% w/v之間。

在特定實施例中，本發明之該眼用組合物的pH值介於6至9之間、或較佳者介於7至8之間。該淚液的pH值大約是7.4。應理解酸或鹼可視需要而用來調整該組合物的pH值。

該眼用組合物可能滿足或也可能不滿足等張性。在部分實施例中，本發明之該眼用組合物的滲透壓介於約200至400mOsm/L之間、或較佳者介於約240至360mOsm/L之間。在部分實施例中，該組合物包含濃度約0.9%的NaCl、或濃度約0.7%至1.5%的NaCl。

根據本發明的一種藥用組合物(配方)可包括一或多種醫藥上可接受的賦形劑，該賦形劑是從以緩衝劑、滲透壓調節劑、表面活性劑、增溶劑、增黏劑、pH值調整劑(例如，酸與/或鹼)、螯合劑、防腐劑、抗氧化劑、或以上其中任意二者或更多所組合的群組中選出。

各種典型的緩衝劑包括但不限於磷酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硼酸多元醇複合物、硼酸、醋酸鈉、氨基酸、三羥甲基氨基甲烷、碳酸氫鹽、BIS-Tris或BIS-Tris鹽、以上各物質的組合等。該緩衝劑的劑量範圍介於約5至200mM、或約10至100mM之間。

各種滲透壓調節劑的實例包括但不限於甘露醇、山梨醇、氯化鉀、氯化納、木糖醇、甘油、海藻糖、牛磺酸、赤蘚糖醇、或以上物質的組合等。該組合物中滲透壓調節劑的劑量會依需要而得到該等滲透壓組合物，例如與淚液的滲透壓相等。

各種表面活性劑實例包括但不限於泊咯沙姆(poloxamers)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯(例如：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、去水山梨醇酯、與以上物質的組合等。該組合物通常包含少於5%、少於2%、或少於1%的表面活性劑。本發明的部份實施例不含表面活性劑。

各種增溶劑的實例包括但不限於solutol®、soluplus®、環糊精、蔬菜油、與以上物質的組合等。該組合物通常包含少於5%、少於2%、或少於1%的增溶劑。本發明的部分實施例不含增溶劑。

各種增黏劑是指添加至各種眼用溶液之親水聚合物，其主要的兩項理由如下：(1)控制液滴流出容器的速率(並因而強化應用的方便性)；以及更重要的是(2)控制溶液在角膜前環境內的停留時間。該眼用組合物的黏度少於約55mPa/s或少於約30mPa/s。

各種增黏劑的實例包括但不限於羧甲基纖維素、透明質酸、硫酸軟骨素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚賴氨酸、聚丙烯酸、聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)、黃原膠、果膠、殼聚糖、右旋糖酐、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、卡拉膠、關華豆膠、聚乙二醇酯40、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、與以上物質的組合等。

羥丙基甲基纖維素(美國藥典Hypromellose)。羥丙基甲基纖維素(HPMC)是指其部分結構加入甲基與O-(2-羥丙基)纖維素衍生物。在各種水性眼用配方中，HPMC所使用的濃度為0.45至1.0% w/w(實際濃度取決於所用聚合物的分子量)。

聚乙烯醇。聚乙烯醇是一種水溶性乙烯聚合物，有三種等級可供使用：(1)高黏度(平均分子量為200 000g/mol)；(2)中黏度(平均分子量130 000g/mol)；與(3)低黏度(平均分子量20 000g/mol)。使用濃度範圍介於0.25%至3.00% w/w之間(實際濃度取決於所用聚合物的分子量)的聚乙烯醇能強化各種眼用配方的黏度。

聚丙烯酸。聚丙烯酸是一種水溶性丙烯酸酯類聚合物，丙烯酸酯類聚合物會和季戊四醇的烯丙基蔗糖或烯丙醚發生交聯。聚丙烯酸主要用於各種眼用水性配方以治療乾眼症狀。然而，也可以使用聚丙烯酸來增加含有治療藥劑之各種眼用配方的黏度。

各種典型的防腐劑包括但不限於苯扎氯銨、芐索氯銨、對羥基苯甲酸盐(例如：對羥基苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸乙酯)、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸或山梨酸鹽、檸檬酸或檸檬酸鹽、硫柳汞、三氯叔丁醇、季胺、葡萄糖酸氯己定、穩定的氯氧化合物、與以上物質的組合等。倘若包括該些防腐劑時，該些防腐劑的劑量必須能通過美國藥典與/或歐洲藥典對眼睛滴劑抗菌防腐劑效果檢驗的要求。

各種苯扎氯銨用於眼用溶液/懸浮液的濃度應介於0.002%與0.02% w/v之間(通常介於0.005至0.01% w/v之間)。習慣上使用苯扎氯銨的各種眼用配方會包括濃度0.01-0.1% w/v的乙二胺四乙酸二鈉(disodium EDTA)。芐索氯銨(與苯扎氯銨不同)是一種純化合物(而且並非各種化合物的混合物)。常用於各種眼用配方之芐索氯銨的濃度介於0.01至0.02% w/v之間(儘管有報導稱芐索氯銨的抗菌活性會低於苯扎氯銨)。可使用對羥苯甲酸酯(parabens)。通常使用於各種眼用配方內的對羥基苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯混合物的結合濃度為0.2% w/w。各種無刺激性(表示對眼睛無刺激性)有機醇可當作眼用配方的防腐劑使用：(1)三氯叔丁醇；與(2)苯乙醇。用於各種眼用配方之三氯叔丁醇的濃度大約是0.5% w/v。苯乙醇的屬性類似於三氯叔丁醇。各種眼用製劑所用之典型濃度為0.25至0.50% v/v。防腐劑的典型濃度為不超過要求的有效劑量，以通過美國藥典與/或歐洲藥典對眼睛滴劑抗菌防腐劑效果檢驗。

可添加抗氧化劑至該眼用組合物。本文所採用「抗氧化劑」一詞的目的在於表示一種能抑制氧化作用的藥劑，因而可用於預防各種製劑因氧化過程而劣化。典型的各種抗氧化劑包括但不限於抗壞血酸、蘋果酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯(BHT)、五倍子酸丙酯、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、胺基酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、次磷酸、硫代甘油、五倍子酸丙酯、甲醛次硫酸氫鈉、以及所屬技術領域一般能力者所已知其它材料與以上物質的混合物。倘若使用抗氧化劑時，抗氧化劑的劑量(濃度)應足以使一或多種活性成份的氧化降解達到最小。

可做為pH值調整劑之各種鹼劑的實例包括但不限於氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氨丁三醇、乙醇胺、碳酸氫鈉(NaHC03)、與其它有機和無機鹼。

可做為pH值調整劑之各種酸劑的實例包括但不限於實例氫氯酸(HCl)、檸檬酸、酒石酸、乳酸、醋酸、與其它有機和無機酸等、以及以上物質的混合物。

各種螯合劑的實例包括但不限於乙二胺四乙酸鈉(EDTA，乙二胺四乙酸鹽)、檸檬酸鈉、濃縮磷酸鈉、與以上物質的組合等。各種螯合劑的劑量通常介於約0.01至0.2% w/v之間。

除非另有說明，否則西維美林一詞用於表示游離鹼形式、鹽形式、或游離鹼形式與鹽形式的混合物。除非另有說明，否則毛果芸香鹼一詞用於表示游離鹼形式、鹽形式、或游離鹼形式與鹽形式的混合物。除非另有說明，否則MRA一詞用於表示游離鹼形式、鹽形式、或游離鹼形式與鹽形式的混合物。

接下來特別考慮以下各實施例：

實施例1：一種穩定、水性、外用型眼用組合物包含濃度約0.1%至10%、中性pH值介於6至9之間的西維美林，以及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。

實施例2：實施例1中的該組合物，其中該西維美林呈現為游離鹼形式、鹽形式、或游離鹼與鹽形式的組合。

實施例3：實施例1或2中的該組合物，其中該西維美林呈現濃度約在0.1%至10% w/v之間、約在0.5%至5% w/v之間、或約在0.2%至2% w/v之間。

實施例4：上述實施例中任一者之組合物進一步包含至少一種PUFA。

實施例5：實施例4中的該組合物，其中該PUFA呈現濃度約在0.1%至10% w/v之間、約在0.5%至5% w/v之間、或約在0.2%至2% w/v之間。

實施例6：實施例4或5中的該組合物，其中該PUFA的每個分子包含約12至26個碳原子。

實施例7：實施例4、5、或6中的該組合物，其中該PUFA選自omega-3脂肪酸、omega-6脂肪酸、以及omega-3脂肪酸和omega-6脂肪酸混合物所組成的群組。

實施例8：實施例4、5、6、或7中的該組合物，，其中該PUFA選自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸(ALA)、γ-亞麻酸(GLA)、以及二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亞麻酸與γ-亞麻酸之混合物所組成的群組。

實施例9：上述實施例中任一者之組合物進一步包含緩衝劑、滲透壓調節劑、與水分。

實施例10：實施例9之該組合物可選擇進一步包含至少一種防腐劑、至少一種螯合劑、至少一種增黏劑、至少一種表面活性劑、至少一種增溶劑、與/或至少一種抗氧化劑中的一種或多種。

實施例11：上述實施例中任一者之組合物，其中該組合物的滲透壓介於200至400mOsm/L之間，而且pH值介於約6至9之間。

實施例12：上述實施例中任一者之組合物進一步包含一或多種其它活性成份，而該其它活性成份選自以a)至少一種類固醇；b)至少一種免疫調節劑(免疫抑制劑)；c)至少一種荷爾蒙(雄性激素)；d)一種淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑；以及f)至少一種能有效治療瞼板腺功能失調之活性成份所組成的群組。

實施例13：實施例12之組合物，其中a)該類固醇呈現濃度約在0.1%至1% w/v之間；b)該免疫調節劑呈現濃度約在0.05%至0.1% w/v之間；c)該荷爾蒙呈現濃度約在0.01%至0.5% w/v之間；或d)該促分泌素呈現濃度約在1%至5% w/v之間；或e)該淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑呈現濃度約在1%至5% w/v之間。

實施例14：實施例12或13之該組合物，其中a)該類固醇是指氯替潑諾(loteprednol etabonate)、乙酸培尼皮質醇(prednisolone acetate)、氟替卡松(fluticasone)、或氯替潑諾、乙酸培尼皮質醇、與氟替卡松的組合物；b)該免疫調節劑是指環孢素、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirlolimus)、或環孢素、他克莫司、與西羅莫司的組合物；c)該荷爾蒙是指睪丸激素、雌性激素、或睪丸激素與雌性激素的組合物；d)該促分泌素是指瑞巴派特(rebamipide)、地夸磷索(diquafosol)、或瑞巴派特與地夸磷索的組合物；或e)該淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑是指lifitegrast。

實施例15：上述實施例中任一者之該組合物，其中該組合物不含藥膏組合物、乳脂組合物、膠布組合物、膏狀組合物、與非水性組合物。

實施例16：上述實施例中任一者之該組合物，其中該組合物不含胰島素、IGF(類似胰島素之生長素)、生長調節素C、與睫狀肌麻痺劑。

實施例17：上述實施例中任一者之該組合物，其中西維美林可置換為毛果芸香鹼、醋克利定(aceclidine)、乙醯膽鹼(acetylcholine)、氨甲醯甲膽鹼(bethanechol)、卡巴膽鹼(carbachol)、氧化震顫素(oxotremorine)、或具有對治療乾眼症有療效之任何蕈毒鹼性受體促效劑。

實施例18：一種醫藥上可接受之離子對包含一種蕈毒鹼性受體促效劑胺類藥物、以及由用於治療乾眼症之多種多元不飽和脂肪酸(PUFA)組成之群組所選出的一種脂肪酸成份。

實施例19：實施例18中的該離子對，其中PUFA對蕈毒鹼性受體促效劑胺類藥物的克分子比的範圍介於2：1至1：2之間、或大約1：1。

實施例20：實施例18或19中的該離子對，其中a)該PUFA的每個分子包含約12至26個碳原子或以上碳原子數的混合；b)其中該PUFA選自以omega-3脂肪酸、omega-6脂肪酸、或omega-3脂肪酸和omega-6脂肪酸混合物所組成的群組；或c)該PUFA選自以二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸(ALA)、γ-亞麻酸(GLA)、或二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亞麻酸與γ-亞麻酸之混合物所組成的群組。

實施例21：實施例1至17中任一者之該組合物進一步包含實施例18至20中任一者之該離子對。

實施例22：一種治療眼睛乾澀失調、乾眼症、或眼睛乾澀狀況的方法包含對有需要之受試者眼睛外部施用根據實施例1至17中任一者之組合物。

實施例23：一種治療眼睛乾澀失調、乾眼症、或眼睛乾澀狀況的方法包含對有需要之受試者眼睛外部施用根據實施例18至20中任一者之一種離子對。

典型組合物1A：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水分；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1B：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、類固醇(濃度約0.1%至1% w/v)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1C：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、免疫抑制劑(濃度約0.05%至0.1% w/v、約0.1至1mg/mL、或約0.5mg/mL)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1D：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、雄性激素(濃度約0.01%至0.5% w/v)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1E：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、促分泌素(濃度約1%至5% w/v)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1F：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、AARA(濃度約0.01%至0.1% w/v，且大約是0.025% w/v)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1G：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、PUFA(濃度約0.1%至10.0%)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1H：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、類固醇(濃度約0.1%至1% w/v)、多元不飽和脂肪酸(濃度約0.1%至10.0%)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH 值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1J：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、免疫抑制劑(濃度約0.05%至0.1% w/v、約0.1至1mg/mL、或約0.5mg/mL)、PUFA(濃度約0.1%至10.0%)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1K：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、雄性激素(濃度約0.01%至0.5% w/v)、PUFA(濃度約0.1%至10.0%)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1L：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、促分泌素(濃度約1%至5% w/v)、PUFA(濃度約0.1%至10.0%)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1M：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、AARA(濃度約0.01%至0.1% w/v，且大約是0.025% w/v)、PUFA(濃度約0.1%至10.0%)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

典型組合物1N：包含西維美林(濃度約0.1%至10.0% w/v)、lifitegrast(濃度約1%至10%、或約5% w/v)、緩衝劑、滲透壓調節劑、與水份；滲透壓的範圍介於約200至400mOsm/L之間，pH值的範圍介於約6至9之間；可進一步選擇包含防腐劑、螯合劑、增黏劑、表面活性劑、增溶劑、與/或抗氧化劑。

我們應理解藥劑工藝所採用之各類化合物通常能發揮一種賦形劑的各種功能或目的。因此，倘若本文所指出的某種化合物僅提到一次、或用於定義不只本文中的一種用語時，其目的或功能不應解釋為僅限定於指出的目的或功能。例如，檸檬酸可當做一種抗氧化劑、螯合劑、緩衝劑、防腐劑或抗菌劑而使用。

本文中所採用之一種「鹽」的活性成份表示一種醫藥上可接受的鹽。本文中所採用之一種「醫藥上可接受的鹽」表示該活性成份與一種酸的組合。醫藥上可接受的鹽之實例包括但不限於該活性成份的礦物質或有機酸鹽，例如，MRA。該醫藥上可接受的鹽包括由無毒性無機酸或有機酸形成之常見的無毒鹽。例如，該些常見的無毒鹽包括由各種無機酸所得到的鹽類：例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨機磺酸、磷酸、硝酸、與具普通技術者所已知的其它無機酸；以有機酸製備之鹽類：例如胺基酸、醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、順丁烯二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺苯磺酸、柳酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、與具普通技術者所已知的其它有機酸。有興趣者可在雷明頓藥學大全第17版(Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p.1418)可找到適用鹽類列表，此處以引用方式併入本文。

本文所用措詞「醫藥上可接受的」表示各種化合物、材料、組合物、與/或劑型，其可在充分醫學判斷範圍內用於接觸人體與動物組織，且無過量毒性、刺激性、過敏反應、或與合理效益風險比相稱之其它問題或併發症。

各組合物(或含該組合物之劑型)所包含之治療性化合物的用量為至少一劑或多劑，而且可依據已知的藥學原理而選定。我們特別斟酌治療性化合物的有效用量。應理解「有效用量」一詞是指考慮關於藥物之醫藥有效劑量。醫藥有效劑量指活性成份(藥物)的用量，該用量可充分得出需要或希望的治療反應，或是換言之，當對病患施用藥物時，該用量能充分得出可感知的生物反應。

以下提供實例以進一步說明本發明的優點與特性，但該些實例的目的並非用來限制本發明的範圍。該些實例僅做為說明用途。製備下列配方採用多種藥用等級成份。下表顯示該些實例的定量組合物。

各配方包含如實施例1至實施例4所述而實質製備之西維美林。下表詳細列舉典型配方Cevi-1至Cevi-8的組合物。

在部分實施例中，本發明的一種配方包含濃度介於約0.1至10% w/w之間的至少MRA游離鹼等效物(活性成份)、濃度介於約10至100mM之間的檸檬酸與/或至少一種緩衝劑、濃度介於約0.01至0.2% w/w之間的至少一種螯合劑(EDTA)、至少一種滲透壓調節劑以調整等滲透壓範圍到大約200至400mOsm、與水分(剩餘量達到100%重量平衡)。可選擇加入一種防腐劑，其存在之量能足以通過依據美國藥典與/或歐洲藥典對眼睛滴劑之抗菌效果檢驗的要求。

可依據Schirmer測試、淚膜裂散時間(TBUT)、lissamine角膜染色法(Van Bijsterveld評分)、角膜螢光素染色法(Oxford量表)、與眼瞼檢驗對本發明的該些配方進行評估。科學文獻中也會說明各種適用的測試。

以下實施例僅用來說明本發明的部分特定實施例，且以下實例不應解釋為限定本發明的整個範圍。

實施例1

西維美林組合物Cevi-1與Cevi-2是如以下所述而製備。將西維美林鹽酸鹽加入並溶解於含有做為緩衝劑之檸檬酸與磷酸納、做為滲透壓劑之氯化納、做為防腐劑之苯扎氯銨的水溶液中。加入濃度0或0.01%的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。必要時可加入氫氯酸與/或氫氧化鈉以調整pH值為大約7.4。可經由0.22微米的過濾器對該組合物做進一步的殺菌過濾。測試如上所製備之該組合物的物理外觀、含量、雜質、pH值、與滲透壓，並測試在25℃、40℃下儲存六個月、以及在60℃下儲存三個月的穩定性。觀察發現並無顯著的含量損耗以及測試參數的變化。該製劑在室溫下儲存時可視為穩定。

實施例2

西維美林組合物Cevi-3與Cevi-4是如以下所述而製備。將西維美林鹽酸鹽加入並溶解於含有做為緩衝劑之檸檬酸與磷酸納、做為滲透壓劑之山梨醇、做為防腐劑之苯扎氯銨的水溶液中。加入濃度0至0.01%的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。必要時可加入氫氯酸與/或氫氧化鈉以調整pH值為大約7.4。可經由0.22微米的過濾器對該組合物做進一步的殺菌過濾。測試如上所製備之該組合物的物理外觀、含量、雜質、pH值與滲透壓，並測試在25℃下儲存達27 個月、在40℃下儲存六個月、以及在60℃下儲存六個月的穩定性。觀察發現並無顯著的含量損耗以及測試參數的變化。該製劑在室溫下儲存時可視為穩定。

實施例3

西維美林組合物Cevi-5與Cevi-6是如以下所述而製備。將西維美林鹽酸鹽加入並溶解於含有做為緩衝劑之檸檬酸與磷酸納、做為滲透壓劑之海藻糖、做為防腐劑之苯扎氯銨的水溶液中。加入濃度0至0.01%的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。必要時可加入氫氯酸與/或氫氧化鈉以調整pH值為大約7.4。可經由0.22微米的過濾器對該組合物做進一步的殺菌過濾。測試如上所製備之該組合物的物理外觀、含量、雜質、pH值與滲透壓，並測試在25℃下儲存達27個月、在40℃下儲存六個月、以及在60℃下儲存六個月的穩定性。觀察發現並無顯著的含量損耗以及測試參數的變化。該製劑在室溫下儲存時可視為穩定。

實施例4

西維美林組合物Cevi-7與Cevi-8是如以下所述而製備。將西維美林鹽酸鹽加入並溶解於含有做為緩衝劑之檸檬酸與磷酸納、做為滲透壓劑之氯化納、做為防腐劑之苯扎氯銨的濃度0.2%與2.0%水溶液中。加入濃度0至0.01%的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。必要時可加入氫氯酸與/或氫氧化鈉以調整pH值為大約7.4。可經由0.22微米的過濾器對該組合物做進一步的殺菌過濾。測試如上所製備之該組合物的物理外觀、含量、雜質、pH值與滲透壓，並測試在25℃下儲存達27個月、在40℃下儲存六個月、以及在60℃下儲存六個月的穩定性。觀察發現並無顯著的含量損耗以及測試參數的變化。該製劑在室溫下儲存時可視為穩定。

實施例5

各配方包含如本文實施例1至實施例4所述而實質製備之西維美林，且西維美林能符合實際時間(25℃)與加速(40℃與60℃)穩定條件。執行高效液相色譜法(HPLC)檢測以評估西維美林與雜質(降解)含量以及其它品質屬性(pH值、滲透壓、與物理外觀)。我們發現全部配方均保持穩定。

實施例6

藉由文獻上已充分明瞭之兔子Draize眼睛測試來評估本文所述之各種配方的刺激性。兔子眼球表面對各配方反覆執行的滴注有不錯的耐受性，而且沒有任何明顯的各種中毒症候。

實施例7

依據實施例1至4中任一者、但進一步包含另一種期望或本文所述劑量(濃度)的活性成份而製備包含MRA與該另一種活性成份之一種配方。

實施例8

以下製備一種PUFA與MRA混合物、或含有組合物之離子對。通常以下列方式製備各種西維美林PUFA配方。添加西維美林鹽酸鹽並使其溶解在一種含PUFA的水性溶液內以製備一種濃縮西維美林PUFA混合物。該步驟可連同PUFA一起添加一或多種表面活性劑。在高剪切均質機內攪勻該濃縮混合物以形成一種半透明至牛奶狀的混合物。然後將一種含有檸檬酸與磷酸納(緩衝劑)、氯化納(滲透壓劑)、與苯扎氯銨(防腐劑)的儲存溶液和該離子對混合物進行混合，使西維美林的濃度達到0.1%至10%。可添加濃度為0.01至0.2%的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。可添加至少一種適合的抗氧化劑。可添加至少一種表面活性劑。可將至少一種增黏劑添加至該儲存溶液。必要時可加入氫氯酸與/或氫氧化鈉以調節pH值達到約7.4。該組合物可經由一個0.22微米過濾器做殺菌過濾。

因此，本發明之該水性眼用組合物可在中性pH值範圍下保持穩定。

本文所揭露的所有數值可具有±10%的標準技術測量誤差(標準差)。詞彙“約”的目的是表示相對某給定值的±10%、±5%、±2.5%、或±1%，也就是說，“約”20%代表20±2%、20±1%、20±0.5%、或20±0.25%。

以上為詳細說明本發明的特定實施例。必須理解的是：儘管本文為了達到說明的目的而描述本發明的特定實施例，但各種修改並不脫離本發明的精神與範圍。因此，本發明並非僅限定於申請專利範圍。依照本專利說明書所揭露之內容，在無過度不當實驗下可執行本文所揭露並要求專利之實施例。

Claims

一種穩定的水性溶液外用型眼用組合物，包含西維美林、一種緩衝劑、一種滲透壓調節劑、水分與一或多種醫藥上可接受的賦形劑，其中該西維美林的濃度介於0.2%至5% w/v，該組合物的pH值範圍介於6至9，該組合物的滲透壓範圍介於200至400mOsm/L。
如請求項1所述的組合物，其中西維美林呈現為游離鹼形式、鹽形式、或游離鹼與鹽形式的組合，而且該組合物進一步包含一種第二活性成份，其中該第二活性成份包含一種類固醇、一種免疫調節劑、一種免疫抑制劑、一種荷爾蒙、一種雄性激素、一種促分泌素、一種淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑、一種能有效治療瞼板腺功能失調的活性成份、或以上物質的組合。
如請求項1或2所述的組合物，其中該西維美林呈現的濃度介於0.2%至2% w/v。
如請求項1或2所述的該組合物，進一步包含一種防腐劑、一種螯合劑、一種增黏劑、一種表面活性劑、一種增溶劑、一種抗氧化劑、或以上物質的組合。
如請求項2所述的組合物，其中a)該類固醇呈現濃度在0.1%至1% w/v；b)該免疫調節劑呈現濃度在0.05%至0.1% w/v；c)該荷爾蒙呈現濃度在0.01%至0.5% w/v；或d)該促分泌素呈現濃度在1%至5% w/v；或e)該淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑的濃度在1%至5% w/v。
如請求項2或5所述的組合物，其中a)該類固醇是指氯替潑諾、乙酸培尼皮質醇、氟替卡松、或氯替潑諾、乙酸培尼皮質醇、與氟替卡松的組合物；b)該免疫調節劑是指環孢素、他克莫司、西羅莫司、或環孢素、他克莫司、與西羅莫司的組合物；c)該荷爾蒙是指睪丸激素、雌性激素、或睪丸激素與雌性激素的組合物；d)該促分泌素是指瑞巴派特、地夸磷索、或瑞巴派特與地夸磷索的組合物；或e)該淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)拮抗劑是指利非斯特。
如請求項1所述的組合物，其中該組合物不含藥膏組合物、乳脂組合物、膠布組合物、膏狀組合物、與/或非水性組合物。
如請求項1所述的組合物，其中該組合物不含胰島素、IGF(類似胰島素之生長素)、生長調節素C、與睫狀肌麻痺劑。
一種如請求項1或2所述之組合物作為製備醫藥組合物之用途，其中，該用途係為用於治療眼乾失調及乾眼症。