KR102638112B1 - 폴리아프론 및 이의 안검 투여 - Google Patents

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코지 이나가키
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본원은 폴리아프론은 포함하는, 대상체의 위 및/또는 아래 눈꺼풀 상에 국소 투여용으로 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

폴리아프론 및 이의 안검 투여
본 발명은 생약 제형의 일반적인 영역 중 적용이 용이한 폴리아프론에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 국소 투여, 바람직하게는 안검 투여를 위한 적어도 하나의 폴리아프론 (polyaphron)을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
폴리아프론의 설명
폴리아프론은 분산물 (dispersion)이다. 본 발명의 의미에서, "분산물"이란, 액체 소구체 (globule) 또는 고체 입자가 연속상 중에 분산되어 있는 시스템을 의미한다. 본 발명에서, 용어 "폴리아프론"이란 연속상 중에 분산된 "아프론"이라 불리는 액체 소구체를 지칭하며, 여기서 아프론은 혼화성이 아니다. 분산상은 친수성 상 또는 소수성 상일 수 있으며, 단, 아프론은 연속상 중에 혼화성이 아닌 채로 유지된다. 연속상은 유체, 액체 또는 겔 일 수 있다.
보다 정확하게는, 분산상의 폴리아프론은 연속상 중에 분산된 복합 아프론으로 구성될 수 있으며, 상기 아프론은
- 연속상과 비-혼화성인 물질로 구성된 코어;
- 연속상과 동일한 물질로 구성된 중간 층;
- 계면활성제를 포함하는 외층
을 갖는다.
예를 들어, 수중유 폴리아프론 중에서, 아프론은 소수성 소구체인 내부 코어, 수성 용액으로 이루어진 중간 층 및 계면활성제를 포함하는 외층을 포함할 수 있다. 수중유 폴리아프론에서, 소수성 상은 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로 최대 98%를 나타낼 수 있고, 폴리아프론은 다량의 분산상에 비해, 매우 적은 양의 계면활성제 (전형적으로 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로 0.05 내지 5%, 또는 0.1 내지 3%의 범위)를 포함한다.
또 다른 예로써, 유중수 폴리아프론 중에서, 아프론은 수성 소구체인 내부 코어, 소수성 용액으로 이루어진 중간 층 및 계면활성제를 포함하는 외층을 포함할 수 있다. 유중수 폴리아프론에서, 친수성 상은 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로 최대 98%를 나타낼 수 있다.
단일 경계면으로 특징지어지는 에멀젼과는 반대로, 폴리아프론은 다중-층 구조 아키텍쳐를 가져 뛰어난 안정성을 가질 수 있다는 점이 주목할 만하다.
배경
폴리아프론은 40년 전에 처음 기술되었다. US　4,486,333은 폴리아프론, 특히, 소수성 상으로 등유, 석유 에테르, 4염화탄소, 4염화탄소-사이클로헥산 혼합물 및 친수성 상으로 물 또는 메탄올을 사용하는 수중유 폴리아프론의 제조 방법을 기재한다.
폴리아프론 조성물은 경구 약물 전달 시스템으로 알려진다. 예를 들어, WO　2005/011628은 폴리아프론 조성물로서 즉시 투여 형태의 친유성이고 난용성인 약물의 전달을 기재한다.
폴리아프론 조성물은 활성 성분을 수송하기 위한 국소 약물 전달 시스템으로 사용될 수 있다. 예를 들어, US　4,999,198은 땅콩 및 미네랄유 중에 용해된 스코폴라민의 또 다른 매질로의 전달을 기재하고; WO　2008/110826은 국소 적용을 통해 피부에 적용함으로 비타민 E와 조합된 코르티코스테로이드를 게재하며; EP　1　970　049은 건선 또는 피부염과 같은 다수의 피부 병태 치료에서의 비타민 D를 포함하는 조성물의 피부 사용을 위한 국소 조성물을 기재한다.
최근, 폴리아프론 분산물이 안과 목적을 위해 사용되고 있다. 예를 들어, WO　2012/123515은 항생제 (사이클로스포린, 반코마이신), 항-염증제 화합물 (플루르비프로펜, 플루티카손), 프로스타글란딘 (라타노프로스트)과 같은 상이한 활성 성분을 전달하는 방법을 기재한다. WO　2012/123515는 인간/동물 각막에 국소적으로 투여되는 점안액을 기재한다.
기술적 이슈
본 발명자는 점안액을 환자의 눈 표면에 직접 국소적으로 투여하는 경우 다양한 문제가 발생한다는 것을 관찰하였다. 먼저, 일부 환자는 스스로 점안액을 투여하지 못한다. 국소 투여의 문제점이 발생한다. 또한, 점안액을 분산시키는 경우, 환자는 적어도 한방울의 점안액이 표적 (각막 및/또는 결막)에 도달했는지의 여부를 궁굼해하며; 이러한 문제는 노인 및 소아일수록 증가한다. 결과적으로, 정확한 투여량에 관한 문제가 발생한다. 또한, 점안액이 눈 표면에 적절히 전달된다 하더라도, 환자는 어느 정도의 불편함을 느끼거나 시야가 흐릿해 지는 것을 경험할 수 있다. 안구 표면 상에 점안액을 점적하는 것은 보통 안검 반사를 유발하여, 몇 초 내에 대부분의 점안액이 씻겨져 나간다. 95% 초과의 점안액이 투여 후 2분 내에 안구 표면으로부터 씻겨지는 것으로 여겨진다.
보다 중요하게는, 조성물의 눈 표면으로의 직접 적용은 제형 중 자극성 성분의 존재로 인해 자극, 특히 각막 및/또는 결막 자극을 유발할 수 있다. 이러한 결과는 치료에서 주요 표적이 눈인 경우 발생하는 실제적 이슈일 수 있다.
눈 치료의 또 다른 주요 이슈는 투여 빈도이다. 점안액을 하루에 여러 차례 적용하는 것은 일부 환자에게는 실제로 부담일 수 있으며, 치료에 대한 환자의 적응이 심하게 저하될 수 있다.
눈 치료 조성물에 관한 이러한 상이한 이슈는, 본 발명자가 조성물의 직접 적용을 피하면서 눈과 각막을 표적화하며, 또한 불편함, 흐릿한 시야 및 자극을 예방할 수 있는 적용이 용이한 폴리아프론을 개발하는 것을 고안하도록 했다.
눈 치료에 관한 또 다른 이슈는, 치료제를 눈의 표적화된 부위에 서서히 전달하기 위하여 상기 치료제의 눈 상으로의 연장된 방출을 달성하는 것이다. 다량의 활성제를 눈 상에 단기간에 투여하는 것은 독성 농축을 야기할 수 있으며, 결과적으로 눈의 표적화된 부위에 해를 끼칠 수 있다.
따라서, 지속된 기간 동안 소정량의 치료제를 방출하는 것이 관심의 대상이며, 여기서 상기 소정량은 치료 효능을 달성하기에 충분한 양이고, 국소 독성을 유발할 수 있는 과량의 치료제를 방출하는 것은 아니어야 한다. 연장된 전달 기간의 또 다른 이점은 투여 빈도가 감소되고 결과적으로 적응이 개선될 수 있다는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자는 폴리아프론이 안검 (palpebral) 적용을 통해 대상체의 눈으로 약물을 지속 및/또는 조절되게 방출하는 효과적인 비히클일 수 있다는 것을 깨달았다. 이러한 발견은 본 발명자가 대상체의 눈 상에 지속 및/또는 조절되는 방식으로 약물을 연장하여 방출할 수 있는 폴리아프론을 개발하는 것을 고안하도록 했다.
제1 양태에서, 따라서 본 발명은 대상체의 적어도 하나의 눈꺼풀 상에 국소 투여하기 위한 조성물 또는 폴리아프론을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 폴리아프론은 활성 성분을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 폴리아프론을 대상체의 적어도 하나의 눈꺼풀 상에 국소 투여함으로써 성분을 대상체의 눈에 안검 투여에 사용하기 위한, 상기 성분을 포함하는 적어도 하나의 폴리아프론을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 상기 성분은 활성 성분이다.
제2 양태에서, 본 발명은 대상체의 눈 질환 또는 눈 병태를 치료하기 위해 폴리아프론 또는 이의 성분을 상기 대상체의 눈 상에 경피 전달하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 폴리아프론의 적어도 하나의 성분을 눈 표면 또는 안구 앞부분 (anterior segment)으로 전달하는데 유용하다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 폴리아프론의 제조 방법에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 대상체의 눈꺼풀 상에 사용하기 위한 조성물을 적용하는 장치에 관한 것이며, 상기 조성물은 장치 상에 침착되거나 (deposited) 주입되거나 (impregnated) 코팅된다.
제5 양태에서, 본 발명은 본 발명에 사용하기 위한 장치 및 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 대상체의 눈 질환 또는 눈 병태를 치료하기 위해 성분을 상기 대상체의 눈 상에 지속 및/또는 조절되게 방출하는 방법에 관한 것이다.
폴리아프론
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 친수성 상, 적어도 하나의 소수성 상, 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 폴리아프론에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 폴리아프론은
- 적어도 하나의 친수성 상;
- 적어도 하나의 소수성 상;
- 이온성 계면활성제 및/또는 비-이온성 계면활성제 중에서 선택되는 적어도 하나의 계면활성제;
- 임의로 항산화제, 삼투압제 (osmotic agent), 점도 조절제, pH 조절제, 완충제, 보존제, 가용화제, 킬레이트제 중에서 선택되는 적어도 하나의 첨가제;
- 임의로 적어도 하나의 활성 성분
을 포함한다.
친수성 상
일 실시형태에 따라서, 본 발명의 폴리아프론은 친수성 상이 수성 조성물 또는 물인, 폴리아프론이다.
수성 조성물은 물-혼화성 계면활성제 또는 폴리머, 및 물을 포함할 수 있다.
소수성 상
일 실시형태에 따라서, 본 발명의 폴리아프론은, 소수성 상이 글리세롤의 단쇄 (C4 내지 C6) 지방산 모노- 디- 및 트리에스테르, 글리세롤의 중쇄 (C8 내지 C12) 지방산 모노-, 디- 및 트리에스테르, 글리세롤의 장쇄 (C14 이상) 포화 지방산 모노-, 디- 및 트리에스테르, 글리세롤의 장쇄 (C14 이상) 불포화 지방산 모노-, 디- 및 트리에스테르, 식물성유, 아몬드유, 바바수유, 블랙커런트 종자유, 보리지유, 카놀라유, 피마자유, 코코넛유, 대구 간 유, 옥수수유, 면실유, 월견초유, 어유, 포도씨유, 겨자씨유, 귀리유, 올리브유, 야자핵유, 야자유, 땅콩유, 유채씨유, 홍화유, 참기름, 상어 간 유, 스쿠알란, 대두유, 해바라기유, 호두유, 밀 배아유, 수소화된 피마자유, 수소화된 코코넛유, 수소화된 면실유, 수소화된 야자유, 수소화된 대두유, 부분적으로 수소화된 대두유, 수소화된 식물성유, 지방산 에스테르 (예: 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트 등), 프로필렌 글리콜의 단쇄 (C4 내지 C6) 지방산 모노- 및 디에스테르, 프로필렌 글리콜의 중쇄 (C8 내지 C12) 지방산 모노- 및 디에스테르, 프로필렌 글리콜의 장쇄 (C14 이상) 포화 지방산 모노- 및 디에스테르, 프로필렌 글리콜의 장쇄 (C14 이상) 불포화 지방산 모노- 및 디에스테르, 지방 알콜 (예: 미리스틸 알콜, 올레일 알콜 등), 분지된 지방 알콜 (예: 옥틸도데카놀 등), 실리콘유, 미네랄유, 바셀린, 비타민 E, 비타민　E 아세테이트, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 포화 지방산, 불포화 지방산, 인지질 중에서 선택된 그룹 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 폴리아프론이다.
바람직하게는, 본 발명의 폴리아프론의 소수성 상은 약학적으로 허용가능한 오일 또는 약학적으로 허용가능한 오일의 혼합물이거나 이를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론의 소수성 상은 인지질이 없다.
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론의 소수성 상은 MCT를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론의 소수성 상은 MCT로 구성된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론의 소수성 상은 미네랄유을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론의 소수성 상은 미네랄유로 구성된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론의 소수성 상은 트리아세틴을 포함한다.
계면활성제
비-이온성 계면활성제
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론은 적어도 하나의 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 유리하게는, 적어도 하나의 비-이온성 계면활성제는 알킬 폴리글리콜 에테르, 알킬 폴리글리콜 에스테르, 에톡실화된 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 글리콜 피마자유, 소르비탄 지방산 에스테르 (예: 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 (예: 폴록사머 188, 폴록사머 407), 폴록사머, 틸록사폴, 폴리소르베이트, 슈크로스 알킬 에스테르, 슈크로스 알킬 에테르, 단쇄 (C4 내지 C6) 지방산 모노- 및 디에스테르의 글리세롤, 중쇄 (C8 내지 C12) 지방산 모노- 및 디에스테르의 글리세롤, 장쇄 (C14 이상) 포화 지방산 모노- 및 디에스테르의 글리세롤, 장쇄 (C14 이상) 불포화 지방산 모노- 및 디에스테르의 글리세롤, 단쇄 (C4 내지 C6) 지방산 모노에스테르의 프로필렌 글리콜, 중쇄 (C8 내지 C12) 지방산 모노에스테르의 프로필렌 글리콜, 장쇄 (C14 이상) 포화 지방산 모노에스테르의 프로필렌 글리콜, 장쇄 (C14 이상) 불포화 지방산 모노에스테르의 프로필렌 글리콜, 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리옥실에틸렌 에테르, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 알킬폴리글리코시드의 그룹 중에서 선택된다.
이온성 계면활성제
일 실시형태에서, 폴리아프론은 적어도 하나의 이온성 계면활성제를 포함한다. 이온성 계면활성제는 양이온성 계면활성제 또는 음이온성 계면활성제일 수 있다.
유리하게는, 적어도 하나의 계면활성제는 C10-C24 1차 알킬아민, 3차 지방족 아민, 4차 암모늄 화합물, 양이온성 지질 (예: 포스파티딜 콜린), 아미노 알콜, 비구아니드 염, 양이온성 폴리머 및 이의 2개 이상의 혼합물의 그룹 중에서 선택된 양이온성 계면활성제이다. 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 양이온성 작용제는, 벤잘코늄 할라이드, 라우랄코늄 할라이드, 세트리미드, 헥사데실트리메틸암모늄 할라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 도데실트리메틸암모늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤제토늄 할라이드, 베헤날코늄 할라이드, 세탈코늄 할라이드, 세테틸디모늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 벤조도데시늄 할라이드, 클로랄릴 메테나민 할라이드, 미리스탈코늄 할라이드, 스테아랄코늄 할라이드 또는 이의 2개 이상의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 바람직하게 선택된 4차 암모늄 화합물이며, 할라이드는 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 이온성 계면활성제는 인지질, 레시틴, 퍼플루오로옥타노에이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 알킬 설페이트 염, 나트륨 라우릴 에테르 설페이트, 알킬 벤젠 설포네이트, 소프 (soap) 또는 지방산 염 또는 이의 혼합물의 그룹 중에서 선택되는 음이온성 계면활성제이다.
계면활성제의 양
본 발명의 폴리아프론은 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 유리하게는 본 발명의 폴리아프론 중의 계면활성제의 양은 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로 0.005 내지 5%, 바람직하게는 0.05 내지 5%의 범위이다. 일반적으로, 종래의 에멀젼에서, 계면활성제 대 오일의 비는 1/10 내지 2/1이다. 본 발명의 폴리아프론에서, 폴리아프론 중 계면활성제 대 오일의 비는 1/50 내지 1/40의 범위이고; 따라서 계면활성제의 양은 종래 에멀젼에서 보다 본 발명의 폴리아프론 중에서 더 적다. 이러한 차이는 제한된 계면활성제-관련 부작용의 측면에서, 본 발명의 폴리아프론이 에멀젼보다 확실한 이점을 준다.
첨가제
일 실시형태에서, 폴리아프론은 항산화제, 삼투압제, 점도 조절제, pH 조절제 또는 완충제, 보존제, 가용화제, 킬레이트제의 그룹 중에서 선택된 첨가제를 포함한다. 첨가제의 양은 숙련가에 의해 약전 및 생물학적 기준 (Pharmacopeia and biological criteria)에 따라 계산될 수 있다.
항산화제
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론은 비타민 E, 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타설파이트, 나트륨 티오설페이트 무수물, 시트르산 일수화물, 아스코르빌 팔미테이트 및 아스코르브산, 부틸히드록실톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필갈레이트의 그룹 중에서 선택되는 항산화제를 포함한다. 이러한 항산화제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 항산화제의 양은 숙련가에 의해 약전 및 생물학적 기준에 따라 계산될 수 있다.
삼투압제
일 실시형태에서, 폴리아프론은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 포함한다. 또한, 삼투압제의 양은 약전 및 생물학적 기준에 따라 결정된다.
점도 조절제 - 본 발명의 폴리아프론의 점도
일 실시형태에서, 폴리아프론은 카르보머 (carbomer), 폴리카르보필, 셀룰로오스 유도체 (예: 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등), 포비돈, 코포비돈, 천연 검 (예: 젤라틴 검, 구아 검, 크산탄 검, 한천, 크실로글루칸 등), 폴록사머 등의 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 점도 조절제를 포함한다. 이러한 점도 조절제는 약전 (유럽 및 미국) 및 생물학적 기준의 요구를 충족하는 양으로 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론은 매우 낮은 전단속도 (0.1 s-1 미만)에서 1 Pa.s 초과의 점도를 나타낸다. 일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론은 0의 전단속도에서 1 Pa.s 초과의 점도를 나타낸다.
폴리아프론의 점도는 25 내지 35 ℃, 1 atm에서 당업자에 의해 공지된 유동계 장비 (예: Rotational rheometer Kinexus, Malvern UK)를 사용하여 측정된다.
일 실시형태에서, 폴리아프론은 전단 유동화 거동 (shear thinning behavior) 및 요변성 (tixotropic) 물질의 특성을 나타내어, 보다 쉽고 보다 편리하게 대상체의 적어도 하나의 눈꺼풀 상에 적용할 수 있다.
pH 조절제 또는 완충제
일 실시형태에서, 폴리아프론은 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕산, 붕소, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등 중에서 선택되는 적어도 하나의 pH 조절제 또는 완충제을 포함한다. pH 조절제의 양은 3.5 내지 7.5의 최종 pH 값의 함수이다. 또한, pH 조절제의 양은 약전 및 생물학적 기준에 따라 사용된다.
보존제
일 실시형태에서, 폴리아프론은 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 수은 염, 티오메르살, 클로르헥시딘, 붕산 및/또는 이의 염, 예컨대 또는 이의 조합 중에서 선택되는 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 또한, 보존제의 양은 약전 및 생물학적 기준에 따라 사용된다.
가용화제
일 실시형태에서, 폴리아프론은 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, N-메틸 피롤리돈, 글리코푸롤, 디메틸 이소소르비드 중에서 선택되는 적어도 하나의 가용화제를 포함한다. 또한, 가용화제의 양은 약전 및 생물학적 기준에 따라 사용된다.
킬레이트제
일 실시형태에서, 폴리아프론은 에데트산 및 이의 염, 에틸렌 글리콜 테트라아세트산 및 이의 염, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피트산, 및 이의 염; 보다 바람직하게는 에데트산, 시트르산, 메타인산, 폴리인산, 및 이의 염 중에서 선택되는 적어도 하나의 유형; 및 특히 바람직하게는 에데트산의 염 중에서 선택되는 적어도 하나의 킬레이트제를 포함한다. 또한, 킬레이트제의 양은 약전 및 생물학적 기준에 따라 사용된다.
수중유 (oil-in-water) 폴리아프론 및 제조 공정
일 실시형태에서, 폴리아프론은, 연속상이 물 또는 친수성 상을 포함하거나 이로 구성되고, 분산상이 소수성 내부 코어를 갖는 아프론을 포함하거나 이로 구성되는, 수중유 폴리아프론이다. 이러한 실시형태에서, 연속상의 양은 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로 2% 내지 50%, 바람직하게는 2% 내지 20%의 수성 조성물의 범위일 수 있고; 아프론의 양은 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로 50% 내지 98% w/w, 바람직하게는 70% 내지 98% w/w, 보다 바람직하게는 80% 내지 98% w/w의 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 수중유 폴리아프론은 0.1 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는 아프론을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 수중유 폴리아프론은 수성 용액을 교반하고, 이어서 소수성 상을 적가하는 공정에 따라 제조된다. 바람직하게는, 수성 용액은 실온에서 자석 교반 또는 프로펠러를 사용하여 200 rpm 내지 1000rpm으로 교반되고, 소수성 상은 아프론의 자가 촉매적 형성이 일어나는 특정한 속도로 첨가된다.
유중수 (water-in-oil) 폴리아프론 및 제조 공정
일 실시형태에서, 폴리아프론은, 연속상이 소수성 상이고, 분산상이 친수성 내부 코어를 갖는 아프론을 포함하거나 이로 구성되는, 유중수 폴리아프론이다. 이러한 실시형태에서, 연속상의 양은 폴리아프론의 총 중량의 따른 중량으로 2% 내지 50%, 바람직하게는 2% 내지 20%의 소수성 상의 범위일 수 있고; 아프론의 양은 폴리아프론의 총 중량의 따른 중량으로 50% 내지 98% w/w, 바람직하게는 70% 내지 98% w/w, 보다 바람직하게는 80% 내지 98% w/w의 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 유중수 폴리아프론은 0.1 내지 100 ㎛의 범위의 직경을 갖는 아프론을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 유중수 폴리아프론은 유성 상을 교반하고, 이어서 수성 용액을 적가하는 공정에 따라 제조된다. 바람직하게는 수성 용액은 실온에서 자석 교반 또는 프로펠러를 사용하여 200 rpm 내지 1000 rpm으로 교반되고, 유성 상은 아프론의 자가 촉매적 형성이 일어나는 특정한 속도로 첨가된다.
활성 성분이 없는 폴리아프론
일 실시형태에서, 폴리아프론은 임의의 활성 성분, 예를 들어, 약물을 포함하지 않는다.
이러한 실시형태에서, 폴리아프론은 약학적으로 허용가능한 비히클로서 간주될 수 있다.
이러한 실시형태에서, 폴리아프론은 건조한 안구 병태, 예컨대, 건성 각막결막염 (keratoconjunctivitis sicca: KCS)으로도 임상적으로 알려진, 안구건조증 (Dry Eye Syndrome) 또는 만성 안구건조증 (CDED)의 치료에 특히 유용하다.
활성 성분을 갖는 폴리아프론
일 실시형태에서, 폴리아프론은 활성 성분을 포함한다. 일 실시형태에서, 활성 성분은 관심있는 치료제 분자이다.
일 실시형태에서, 상기 활성 성분은
- 항알레르기제, 예컨대, 나트륨 크로모글리케이트, 안타졸린, 클로르페니라민, 세티리진, 올로파타딘, 에피나스틴, 케토티펜, 아젤라스틴, 에메다스틴, 레보카바스틴, 테르페나딘, 및 로라타딘;
- 항-염증제, 예컨대, 코르티손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 덱사메타손 팔미테이트, 플루오로퀴놀론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메톨론, 트리암시놀론, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루메타손, 베클로메타손, 디플루프레드네이트 및 트리암시놀론 아세토나이드 및 이의 유도체;
- 비-스테로이드성 항-염증제, 예컨대, 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥시캄, 피록시캄 및 COX2 억제제, 예컨대, 로페콕시브, 니메술리드, 네파페낙;
- 베타 아드레날린 차단제, 예컨대, 티몰롤 및 티몰롤 말레에이트를 비롯한 이의 염, 레보부놀롤 히드로클로라이드 및 베탁솔롤 히드로클로라이드, 베탁솔롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 메티프라놀롤, 포르스콜린, 카르테올롤;
- 시토카인 , 인터류킨 , 프로스타글란딘 (또한 항프로스타글란딘, 및 프로스타글란딘 전구체), 예컨대, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트 또는 트라보프로스트;
- 사이클로스포린, 시롤리무스 , 타크롤리무스;
- 항산화제, 예컨대, 루테인, 비타민, 특히 비타민 A, 코엔자임 Q10, 다중불포화 지방산 및 이의 유도체;
- 탄산 무수화효소의 억제제, 예컨대, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 디클로르페나미드;
- 항바이러스제, 예컨대, 이독수리딘, 트리플루오로티미딘, 아시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르 및 인터페론;
- 항생제, 예컨대, 아미노글리코시드, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 설폰아미드, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 카나마이신, 리팜피신, 토브라마이신, 젠타마이신, 시프로플록사신, 아미노시드, 에리트로마이신, 세프타지딤, 반코마이신, 이미페넴; 마크롤라이드, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 플루오로퀴놀론;
- 항세균제, 예컨대, 설폰아미드, 설파디아진, 설파세타미드, 설파메티졸, 설피속사졸, 니트로푸라존 및 나트륨 프로피오네이트;
- 및/또는 이의 유도체; 및/또는 이의 전구약물; 및/또는 이의 전구체; 및/또는 이의 허용가능한 염; 단독 또는 이의 조합
중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 활성 성분은 라타노프로스트, 타플루프로스트, 티몰롤, 도르졸라미드, 올로파타딘, 에피나스틴, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 사이클로스포린 A 및 시롤리무스, 덱사메타손, 덱사메타손 팔미테이트 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 활성 성분은 올로파타딘이다. 일 실시형태에서, 상기 활성 성분은 에피나스틴이다. 일 실시형태에서, 상기 활성 성분은 클라리트로마이신이다. 일 실시형태에서, 상기 활성 성분은 사이클로스포린 A이다. 일 실시형태에서, 상기 활성 성분은 덱사메타손 팔미테이트이다.
일 실시형태에서, 폴리아프론은 활성 성분을 안정화시키고/시키거나 보호한다.
멸균
일 실시형태에서, 폴리아프론은 멸균될 수 있다.
멸균 방법의 비-제한적인 예로는, 예컨대, 오토클레이빙, 필터링 또는 여과, 조사, 및 가스 멸균이 있다.
형태
일 실시형태에서, 본 발명의 폴리아프론은 액체, 유체, 겔, 분말, 연고, 패치, 필름 제형, 또는 안검 투여에 적합한 임의의 전달 제형일 수 있다.
바람직하게는, 폴리아프론은 눈꺼풀 피부 상에 국소 투여용으로 적합한 점도을 갖고, 겔 또는 크림, 또는 연고, 또는 패치, 또는 안검 투여로써 안과 사용에 적합한 임의의 형태로 분산되거나 대상체에게 투여된다.
패키지
일 실시형태에서, 폴리아프론은 단일용량으로 포장되고; 또 다른 실시형태에서, 폴리아프론은 적당한 다중용량 용기에 포장된다.
방법
눈꺼풀 상으로의 적용 - 키트
일 양태에서, 본 발명은 폴리아프론을 대상체의 위 눈꺼풀 및/또는 아래 눈꺼풀 상에 국소적으로 적용하기 위한 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 폴리아프론은 대상체의 눈 주위 피부에 국소적으로 펴 바름으로써 (spreding) 적용된다. 일 실시형태에서, 폴리아프론은 대상체의 눈꺼풀에 펴 바름으로써 적용된다. 일 실시형태에서, 폴리아프론은 대상체의 위 눈꺼풀에 펴 바름으로써 적용된다. 일 실시형태에서, 폴리아프론은 대상체의 아래 눈꺼풀에 펴 바름으로써 적용된다.
또 다른 실시형태에서, 폴리아프론은 펴 바르는 장치, 예컨대 브러쉬 또는 도포 주걱을 사용하여 적용된다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리아프론을 함유하는 용기를 포함하는 키트 및 상기 기재된 바와 같은 펴 바르는 장치에 관한 것이다.
경피 전달
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 눈 질환 또는 눈 병태를 치료하기 위해 폴리아프론 또는 이의 성분을 상기 대상체의 눈 상에 경피 전달하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 폴리아프론 또는 이의 성분을 눈 표면 또는 안구 앞부분에 전달하는데 유용하다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 눈 관리에 유용하다.
일 실시형태에서, 폴리아프론은 첨가제로서 경피흡수 촉진제 (penetration enhancer), 즉, 폴리아프론 또는 이의 성분의 눈 표면 또는 안구 앞부분으로의 경피 투과성을 촉진시키는 화합물을 포함한다.
성분의 지속 및/또는 조절되는 방출
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 눈 질환 또는 눈 병태를 치료하기 위해 성분을 상기 대상체의 눈 상에 성분을 지속 및/또는 조절되게 방출하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 지속 및/또는 조절되는 방출은 성분을 함유하는 본 발명의 폴리아프론을 대상체의 적어도 하나의 눈꺼풀, 위 눈꺼풀 및/또는 아래 눈꺼풀 상에 적용함으로써 수득된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 치료제의 지속 및/또는 조절되는 투여를 효과적으로 달성한다.
일 실시형태에서, 성분은 지속 및/또는 조절되는 방식으로 방출된다. 1시간 내지 2주, 바람직하게는 6시간 내지 1주, 바람직하게는 12시간 내지 5일의 기간 동안 지속 및/또는 조절되는 방식으로 방출된다. 구체적 실시형태에서, 성분은 1 내지 3일 동안 지속 및/또는 조절되는 방식으로 방출된다.
일 실시형태에서, 상기 지속 및/또는 조절되는 방출 동력학 (kinetic)은 폴리아프론 제형에 따라 다를 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 방출 속도는 폴리아프론의 친수성 상의 성질에 따라 다르다. 구체적인 실시형태에서, 방출 속도는 폴리아프론의 소수성 상의 성질에 따라 다르다. 구체적인 실시형태에서, 방출 속도는 폴리아프론 중에 포함될 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물의 성질에 따라 다르다. 구체적인 실시형태에서, 방출 속도는 폴리아프론 중에 포함될 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물의 농도에 따라 다르다.
일 실시형태에서, 상기 지속 및/또는 조절되는 방출 동력학은 폴리아프론의 점도에 따라 다를 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 방출 속도는 폴리아프론의 점도가 증가하는 경우 감소한다.
일 실시형태에서, 상기 지속 및/또는 조절되는 방출 동력학은 폴리아프론의 평균 소구체 크키에 따라 다를 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 방출 속도는 폴리아프론의 평균 소구체 크기가 감소하는 경우 감소한다.
실시형태에서, 상기 지속 및/또는 조절되는 방출 동력학은 대상체의 눈 상에 적용된 폴리아프론의 부피에 따라 다를 수 있다.
일 실시형태에서, 지속 및/또는 조절되는 방출 동력학은 대상체의 정확한 필요에 따라 조정될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 방출 동력학은 폴리아프론 중에 포함될 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 선택함으로써 대상체의 정확한 필요에 따라 조정될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 방출 동력학은 폴리아프론 중에 포함될 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물의 적절한 농도를 선택함으로써 대상체의 정확한 필요에 따라 조정될 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 방출 동력학은 폴리아프론의 점도 및/또는 평균 소구체 크기를 변경함으로써 대상체의 정확한 필요에 따라 조정될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 성분의 눈 표면 또는 안구 앞부분으로의 지속 및/또는 조절되는 방출에 유용하다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 눈 관리에 유용하다.
눈 질환 또는 눈 병태
본 발명의 의미에서, 눈 질환 또는 눈 병태는 건조한 안구 병태, 예켠대, 안구건조증 또는 만성 안구건조증, 예컨대, 건성 각막결막염 (KCS), 아토피성 각막결막염 (AKC) 및 봄철 각결막염 (VKC), 녹내장, 안구 염증성 병태, 예컨대, 각막염, 각막 상피 미란 (corneal epithelium erosion), 앞 포도막염 (anterior uveitis)을 비롯한 포도막염, 안구내 염증, 알레르기 및 안구건조증 안구 감염, 안구 감염, 안구 알레르기, 각막 또는 결막 병변, 암성 성장 (cancerous growth), 당뇨성 황반 부종 (diabetic macular edema), 나이-관련 황반 변성, 각막 마비, 동공 확대이다.
일 실시형태에서, 눈 병태는 눈꺼풀염, 녹내장, 마이봄샘 (Meibomian glands) 장애, 예컨대, 마이봄샘 기능장애 (MGD) 및 건조한 안구 병태, 예컨대, 안구건조증 또는 만성 안구건조증, 당뇨성 각막병태 또는 신경영양 각막병태일 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 병태는 모낭충 감염에 관한 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 병태는 녹내장이다. 일 실시형태에서, 상기 벙증은 앞 포도막염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 폴리아프론은 눈 질환 또는 눈 병태의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 폴리아프론은 눈 질환 또는 눈 병태의 치료를 위한 의약 또는 약물의 제조에서의 사용을 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 눈 질환 또는 눈 병태의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 치료학적 활성량의 치료제가 상기 치료제를 포함하는 폴리아프론의 국소 적용을 통해 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 폴리아프론을 포함하는 조성물을 대상체의 위 및/또는 아래 눈꺼풀에 국소 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 국소 적용은 안검 적용이다.
일 실시형태에서, 폴리아프론은 1일 1회 4주 동안 투여된다.
일 실시형태에서, 폴리아프론에 의한 안검 투여는 환자 치료의 독성 및/또는 부작용을 감소시킨다.
정의
본 발명에서, 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다:
- " 아프론 "은 연속상으로서 동일한 물질로 구성된 중간층을 둘러싼 계면활성제를 포함하는 외층으로 이루어지며, 그 자체가 비-혼화성 상과 연속상으로 구성된 코어를 둘러싸고 있는, 복합 소구체를 지칭한다.
- " 연속상 "은 분산상을 둘러싼 상을 지칭한다.
- " 분산상 "은 연속상 중에 분산된 소구체를 지칭한다.
- "눈꺼풀"은 눈썹부터 시작하여 속눈썹 끝으로 확인되는 하한까지의 위 눈꺼풀, 및 눈-아래 부위부터 시작하여 속눈썹 끝으로 확인되는 하한까지의 아래 눈꺼풀을 포함한다.
- " MCT "는 중쇄 트리글리세리드를 의미한다.
- " 관심있는 치료제 분자"는 병리, 질환을 치료하기 위한 특정 입자를 갖는 임의의 분자를 의미한다.
- "ND"는 "측정되지 않음"을 의미한다.
- " 안검 투여"는 대상체의 적어도 하나의 눈꺼풀의 외측 표면 상에 국소 적용함을 의미한다.
- " 폴리아프론 "은 연속상 중에 분산된 아프론이라 일컫는 액체 소구체를 지칭한다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 클라리트로마이신 로딩된 폴리아프론 #28, 유성 용액 #29 및 연고 #30의 시험관내 유효성 시험의 결과를 도시한 그래프이다 (실시예 6).
도 2는 덱사메타손 로딩된 폴리아프론 #31 내지 #33의 시험관내 유효성 시험의 결과를 도시한 그래프이다 (실시예 7).
도 3은 올로파타틴 HCl 로딩된 폴리아프론 #21 내지 #23의 시험관내 피부 투과 시험의 결과를 도시한 그래프이다 (실시예 8).
도 4는 클라리트로마이신 로딩된 폴리아프론 #34 내지 용액 #39의 생체내 유효성 시험의 결과를 도시한 히스토그램이다 (실시예 10).
도 5는 클라리트로마이신 로딩된 폴리아프론 #34 및 연고 #40의 생체내 유효성 시험의 결과를 도시한 히스토그램이다 (실시예 11).
도 6은 클라리트로마이신 로딩된 폴리아프론 #34 및 에멀젼 #41의 생체내 유효성 시험의 결과를 도시한 히스토그램이다 (실시예 12).
실시예
본 발명은 하기의 실시예로 추가로 설명된다.
실시예 1: 약물이 없는 본 발명의 수중유 폴리아프론
조성물 # 1 2 3 4 5 6
MCT 90 90 90 90 90 45
트리아세틴 45
폴록사머 188 0.1 1.0
폴록사머 407 0.1 1.0
폴리옥실 -40 스테아레이트 1.0 0.1
소르비탄 올레에이트 0.9
물 Qs 100 Qs 100 Qs
100 		Qs
100 		Qs
100 		Qs
100
폴리아프론 #1 내지 #6의 조성물 (양은 % w/w로 나타냄).
실시예 2: 사이클로스포린 A를 포함하는 본 발명의 수중유 폴리아프론
조성물 # 7 8 9 10 11 12 13 14 15
사이클로스포린 A 1 1 1 1 1 1 1 1 1
MCT 88.1 88.1 88.1 88.1 88.1 89 88.1 77.2 88.1
폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르 0.9
소르비탄 올레에이트 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 1.8 0.9
폴록사머 188 0.1
폴리옥실 -40 스테아레이트 0.1 1
슈크로스 라우레이트 0.1
슈크로스 팔미테이트 0.1
슈크로스 스테아레이트 0.1
알킬 폴리글리코시드 0.1
폴리소르베이트 80 0.2
비타민 E TPGS 0.1
물 qs
100 		qs 100 qs
100 		qs
100 		qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 qs 100
폴리아프론 #7 내지 #15의 조성물 (양은 % w/w로 나타냄).
실시예 3: 덱사메타손 팔미테이트를 포함하는 본 발명의 수중유 폴리아프론
조성물 # 16 17 18
덱사메타손 팔미테이트 0.8 0.8 0.8
MCT 88.3 89.2 89.2
소르비탄 올레에이트 0.9
폴록사머 407 1 0.1
폴리옥실 -40 스테아레이트 0.1
물 qs 100 qs 100 qs
100
폴리아프론 #16 내지 #18의 조성물 ( 양은 % w/w로 나타냄).
실시예 4: 친수성 마커로서 플루오레세인 나트륨 또는 약물로서 올로파타딘 HCl을 포함하는 본 발명의 유중수 폴리아프론
조성물 # 19 20 21 22 23
플루오레세인 나트륨 0.0005 0.05
올로파타딘 HCl 0.5 0.5 0.5
경질 미네랄유 19 19 17.9 17.9 17.9
소르비탄 올레에이트 1 1 2 2 2
슈크로스 트리스테아레이트 0.1 0.1 0.1
글리세롤 5.0
PEG 400 5.0
물 qs 100 qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100
폴리아프론 #19 내지 #23의 조성물 ( 양은 % w/w로 나타냄).
실시예 5: 약물로서 에피나스틴을 포함하는 본 발명의 유중수 폴리아프론
조성물 # 24 25 26 27
에피나스틴 HCl 0.5 0.5 0.5 0.5
경질 미네랄유 17.9 17.9 16.9 17.9
소르비탄 올레에이트 2 2 2 2
슈크로스 트리스테아레이트 0.1 0.1 0.1 0.1
이소프로필 미리스테이트 1
글리세롤 5
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 2.5
PEG 400 5 2.5 5
물 Qs
100 		Qs
100 		Qs 100 Qs 100
폴리아프론 #24 내지 #27의 조성물 ( 양은 % w/w로 나타냄).
각각의 폴리아프론의 소구체 크기 분포를 최첨단 레이져 회절 장비 (laser diffraction equipment) (Helos Sympatec, Germany)를 사용하여 측정하였다. 입자 크기 분포를 대량 측정하였다 (Dv). 각각의 폴리아프론의 점도을 최첨단 유동계 (Kinexus, Malvern UK)를 사용하여 측정하였다.
표 6에 나타난 조성물의 물리적 특성에 근거하여, 소구체 크기 분포와 시스템의 점도 사이의 상관관계를 나타낸다: 소구체 크기 분포는 조성물이 보다 점성인 경우 더 작다. 이러한 특징은 폴리아프론의 정성적 또는 정량적 조성물에 따라 달라질 수 있다.
조성물 # 24 25 26 27
소구체 크기 분포 ( ㎛ )
D( v,10 ) (㎛) 1.8 2.9 2.5 1.8
D( v,50 ) (㎛) 7.2 16.7 12.3 7.7
D( v,90 ) (㎛) 37.9 48.8 38.3 33.6
점도 (Pa.s)
초기 점도 θ 0 (Pa.s) 4549 3398 5662 6744
폴리아프론 #24 내지 #27의 물리적 특성
실시예 6: 클라리트로마이신을 포함하는 수중유 폴리아프론의 투과성에 대한 시험관내 평가
클라리트로마이신의 경피 투과성을 Millipore로부터 구매한 Strat-M 멤브레인이 구비된 프란츠-셀 장비 (Franz-cell equipment)를 사용하여 평가하였다. Strat-M 멤브레인은 피부 투과성을 자극하는 시험관내 시험에 사용되는 합성 멤브레인이다.
폴리아프론으로부터의 클라리트로마이신의 확산 (조성물 #28)을 유성 용액(조성물 #29) 및 연고 (조성물 #30)로부터의 확산과 비교하였다. 72시간 동안 수용 구획 중의 클라리트로마이신의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)로 측정하였다.
하기 제형을 평가하였다:
조성물 # 28 29 30
클라리트로마이신 1 1 1
Capmul PG8 50 56
MCT 39 43
경질 미네랄유 25
중질 미네랄유 25
바셀린 49
CKC 0.005
폴리소르베이트 80 1
물 Qs 100
폴리아프론 #28 내지 #30의 조성물 ( 양은 % w/w로 나타냄).
도 1에 나타난 바와 같이, 연고 #30의 적용은 경피 투과를 야기하지 않으나, 클라리트로마이신은 폴리아프론 #28로부터 확산되었다. 따라서, 이러한 실험은 치료제의 피부 투과에 있어서 폴리아프론이 연고보다 우수하다는 것을 명확히 입증한다.
클라리트로마이신은 멤브레인을 통해 유성 용액 #29으로부터 확산되나, 이의 점도 (25-33 mPa.s)가 유성 용액을 눈꺼풀에 머무르게 하기에 충분히 높지 않기 때문에, 이러한 조성물은 눈꺼풀 상에 국소 적용하기에 적합하지 않다. 유성 용액은 눈꺼풀을 따라 및/또는 눈으로 유입될 것이다. 반대로, 폴리아프론 #28의 점도 (> 1 Pa.s)은 눈꺼풀에 머무르기에 충분히 높기 때문에 안검 투여에 적합하다.
또한, 도 1에 나타난 바와 같이, 폴리아프론 #28은 72시간 이상 놀랄만큼 효과적으로 클라리트로마이신을 방출할 수 있으나, 유성 용액 #29는 클라리트로마이신을 즉시 방출한다. 이는 폴리아프론의 사용이 치료제의 피부를 통한 지속가능하고 조절된 방출을 야기할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 7: 덱사메타손을 포함하는 수중유 폴리아프론의 투과성에 대한 시험관내 평가
덱사메타손의 경피 투과성을 Millipore로부터 구매한 Strat-M 멤브레인이 구비된 프란츠-셀 장비를 사용하여 평가하였다. Strat-M 멤브레인은 피부 투과성을 자극하는 시험관내 시험에 사용되는 합성 멤브레인이다.
각각의 폴리아프론의 소구체 크기 분포를 최첨단 레이져 회절 장비 (laser diffraction equipment) (Helos Sympatec, Germany)를 사용하여 측정하였다. 입자 크기 분포를 대량 측정하였다 (Dv). 각각의 폴리아프론의 점도를 최첨단 유동계 (Kinexus, Malvern UK)를 사용하여 측정하였다.
상이한 조성물 (조성물 #31-33)을 갖는 폴리아프론으로부터의 덱사메타손의 확산을 비교하였다. 48시간 동안 수용 구획 중의 덱사메타손의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)로 측정하였다.
하기 제형을 평가하였다:
조성물 # 31 32 33
덱사메타손 0.024 0.024 0.024
MCT 89 90 90
소르비탄 올레에이트 0.9
폴록사머 407 1 0.1
PEG-40 스테아레이트 0.1
물 Qs 100 Qs 100 Qs 100
폴리아프론 #31 내지 33의 조성물 (양은 % w/w로 나타냄).
표 9에 나타난 조성물의 물리적 특성에 근거하여, 소구체 크기 분포와 시스템의 점도 사이의 상관관계를 나타낸다: 소구체 크기 분포는 조성물이 보다 점성인 경우 더 작다. 이러한 특징은 폴리아프론의 정성적 또는 정량적 조성물에 따라 달라질 수 있다.
조성물 # 31 32 33
소구체 크기 분포 ( ㎛ )
D( v,10 ) (㎛) 4.7 1.5 14.9
D( v,50 ) (㎛) 20.3 3.8 32.7
D( v,90 ) (㎛㎛ 29.3 8.7 51.5
점도 (Pa.s)
초기 점도 θ 0 (Pa.s) 22 300 5
폴리아프론 #31 내지 33의 물리적 특성.
도 2에 나타낸 결과는 폴리아프론이 48시간 이상 피부를 통해 덱사메타손을 지속가능하게 방출할 수 있다는 것을 명확히 입증한다. 또한, 이는 폴리아프론의 조성물이 덱사메타손의 방출 프로파일에 영향을 끼친다는 것을 입증한다.
놀랍게도, 방출 동력학은 계면활성제의 성질에 따라 다르다. 계면활성제가 혼합물 또는 PEG-40 스테아레이트 및 소르비탄 올레에이트인, 폴리아프론 #31의 방출은 계면활성제가 폴록사머인 조성물 #32 및 #33보다 빠르다.
놀랍게도, 방출 동력학은 또한 조성물의 점도 및 소구체 크기 분포와 상관관계가 있다. 조성물 #32 및 #33을 비교한 결과, 계면활성제의 상대 농도의 증가는 소구체 크기 분포를 감소시키고 점도를 증가시킨다. 이는 더 작은 입자 크기를 갖는 보다 점성인 폴리아프론 #32를 사용하는 것이, 보다 큰 입자 크기를 갖는 덜 점성인 폴리아프론 #33을 사용하는 것보다 더 느린 동력학을 야기한다.
따라서, 폴리아프론으로부터의 방출 동력학은 폴리아프론의 정량적 및/또는 정성적 제형을 변경함으로써, 즉, 계면활성제의 성질 및/또는 농도에 영향을 미침으로써 조절될 수 있다.
실시예 8: 올로파타딘 HCl을 포함하는 유중수 폴리아프론의 투과성에 대한 시험관내 평가
올로파타딘 HCl의 경피 투과성을 Millipore로부터 구매한 Strat-M 멤브레인이 구비된 프란츠-셀 장비를 사용하여 평가하였다. Strat-M 멤브레인은 피부 투과성을 자극하는 시험관내 시험에 사용되는 합성 멤브레인이다.
실시예 4의 표 4에 나타낸 상이한 조성물을 갖는 폴리아프론으로부터의 올로파타딘 HCl의 확산 (조성물 #21-23)을 비교하였다. 48시간 동안 수용 구획 중의 올로파타딘 HCl의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)로 측정하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, 지속 및 조절되는 방출은 또한 폴리아프론을 통해 올로파타딘 HCl을 확산시키는 경우 가능하다.
놀랍게도, 친수성 공-용매 (예: 글리세롤, PEF 400)의 첨가는 투과 증진제로서 작용하여 시험관내 Strat-M 멤브레인을 통한 투과성을 증진시킨다.
실시예 9: 폴리아프론 #34 내지 38의 제조 방법
클라리트로마이신을 포함하는 폴리아프론 #34 내지 38을 생체내 평가에 사용하였다 (하기의 실시예 10-13).
하기 표 10의 폴리아프론 #34를 하기의 절차에 따라 제조하였다: 200 rpm에서 교반된 폴리소르베이트 80SR (1g)를 함유하는 수성 상 (8.995g)을 CKC (0.005g), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (50g) 및 클라리트로마이신 (1g)을 함유하는 유성 상 MCT (39g)에 적가하였다. 절차 시작시 유성 상의 첨가 속도는 느렸으나 (약 7초 마다 1 방울), 20%의 유성 상이 첨가되면 속도를 올려 폴리아프론을 제조하는 총 시간은 약 20분이었다.
하기 표 10의 폴리아프론 #35 내지 38을 동일한 제조 절차에 따라 제조하였다.
34 35 36 37 38
클라리트로마이신 1 0.3 0.25 0.5 -
MCT 39 39 47.88 47.75 39
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 50 50 41.89 41.78 50
폴리소르베이트 80 SR 1 1 0.2 0.2 1
물 qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 qs 100
폴리아프론 #34 내지 38의 조성물 ( 양은 % w/w로 나타냄).
하기 표 11의 클라리트로마이신 #39 내지 42을 포함하는 에멀젼 및 연고를 비교용으로 제조하였다.
용액
39 		연고 40 에멀젼 41 에멀젼 42
클라리트로마이신 1 3 1 0.5
MCT 39 -
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 50 - 25 25
백색 바셀린 - 77.5 - -
미네랄유 - 12.1 - -
폴리소르베이트 80 SR - 2.5 2.5
PEG-40 스테아레이트 0.1 - - -
소르비탄 모노올레에이트 - - 2.5 2.5
나트륨 히드로겐포스페이트 0.1
글리세롤 2 - 1.2 1.2
물 qs 100 - qs 100 qs 100
제형 #39 내지 42의 조성물 ( 양은 % w/w로 나타냄).
실시예 10: 생체내 실험 - 폴리아프론 #34의 안검 적용과 각막 상의 용액 #34 적용의 비교
마이봄샘 폐색 (Occlusion of meibomian gland)은 마이봄샘 기능장애 (MGD)이며, 종종 눈을 건조하게 하고, 눈꺼풀염을 발생시킬 수 도 있다.
폴리아프론 #34 (1%의 클라리트로마이신 w/w)를 1일 1회 4주 동안 폐색된 마이봄샘이 나타난 대상체의 눈꺼풀 상에 국소적으로 적용하였다. 비교를 위하여, 용액 #39 (1% 클라리트로마이신 w/w)를 1일 3회 4주 동안 대상체의 각막 상에 적용시켰다. 6개 눈 상에서 각각의 제형을 평가하였다 (n=6). 결과를 도 4에 도시한다.
폴리아프론 #34 (1%의 클라리트로마이신 w/w)은 치료 4주 후 용액 #39 (1% 클라리트로마이신 w/w)를 각막 상에 분산시킨 것과 동일한 비율로 폐색된 샘의 수를 감소시켰다.
게다가, 눈꺼풀 상에 국소적으로 적용된 폴리아프론 #34의 독성이 각막 상에 분산된 용액 #39의 독성보다 더 낮다는 것을 임상적으로 관찰하였다. 각막 상으로 주입된 용액이 자극을 일으키고 각막 상피의 괴사를 유발했던 반면, 폴리아프론 #34를 안검 적용한 경우, 각막 독성의 징후가 없었던 것으로 보고되었다.
실시예 11: 생체내 실험 - 폴리아프론 #34의 안검 적용과 연고 #40의 안검 적용 비교
폴리아프론 #34 (1% 클라리트로마이신 w/w)를 1일 1회 4주 동안 폐색된 마이봄샘이 나타난 대상체의 눈꺼풀 상에 국소적으로 적용하였다. 비교를 위하여, 연고 #40 (3% 클라리트로마이신 w/w)을 1일 1회 4주 동안 대상체의 눈꺼풀 상에 국소적으로 적용하였다. 6개 눈 상에서 각각의 제형을 평가하였다 (n=6). 결과를 도 5에 도시한다.
폴리아프론 #34는 치료 4주 후 연고 #40과 동일한 비율로 폐색된 샘의 수를 감소시켰다. 그러나, 폐색된 세포 수가 감소한 것은 연고 #40이 폴리아프론 #34보다 3배 더 농축된다는 사실로 평가해야 한다. 결과적으로, 폴리아프론 #34을 사용하는 경우, 연고 #40과 동일한 효능을 유도하는데 폴리아프론 중 감소된 양의 클라리트로마이신이 요구된다.
연고 #40이 폴리아프론 #34보다 클라리트로마이신 중에 3배 더 농축됨에도 불구하고, 상기 폴리아프론의 독성 프로파일은 상기 연고 #40의 독성 프로파일과 유사하다. 폴리아프론 #34를 사용한 경우, 각막 독성은 관찰되지 않았다.
따라서, 폴리아프론 #34의 안검 적용은 감소된 양의 클라리트로마이신을 사용하게 하며, 보다 나은 안전 프로파일을 제공한다.
실시예 12: 생체내 실험 - 폴리아프론 #34의 안검 적용과 에멀젼 #41의 각막 적용 비교
폴리아프론 #34 (1% 클라리트로마이신 w/w)를 1일 1회 4주 동안 폐색된 마이봄샘이 나타난 대상체의 눈꺼풀 상에 국소적으로 적용하였다. 비교를 위하여, 에멀젼 #41 (1% 클라리트로마이신 w/w)을 1일 3회 4주 동안 대상체의 눈꺼풀 상에 국소적으로 적용하였다. 6개 눈 상에서 각각의 제형을 평가하였다 (n=6). 결과를 도 6에 도시한다.
폴리아프론 #34는 치료 1주 후 에멀젼 #41보다 훨씬 뛰어나게 폐색된 샘의 수를 감소시켰다.
또한, 폴리아프론 #34는 각막 상에 주입된 에멀젼 #41에 비해 개선된 안전 프로파일을 나타낸다. 사실, 눈꺼풀 상으로 폴리아프론 #34를 적용한 후 각막 독성의 징후가 보고되지 않은 반면, 에멀젼 #41의 주입 후 심각한 독성 (즉, 각막 상피 괴사)이 보고되었다.
실시예 13: 폴리아프론 # 37 중 및 수중유 에멀젼 # 42 중 클라리트로마이신의 정량 분석에 의한 안정성 측정
폴리아프론 #37 (0.5% 클라리트로마이신 w/w) 및 수중유 에멀젼 #42 (0.5% 클라리트로마이신 w/w)을 40 ℃ 및 60 ℃에서 1주 동안 가열하였다. 클라리트로마이신의 양을 실험 마지막에 측정하고, 초기의 양과 비교하였다. 결과를 클라리트로마이신의 초기 량의 백분율로 나타내고 표 12에 나타낸다.
온도 (℃) 클라리트로마이신
용량
(% vs T0)
폴리아프론 #37
(0,5% 클라리트로마이신 w/w)		 40 98.8
60 96.0
수중유 에멀젼 #42
(0,5% 클라리트로마이신 w/w)		 40 90.2
60 71.7
실험 1주 후 폴리아프론 #37 및 에멀젼 #42의 안정성
40 ℃에서, 실험 1주 후 폴리아프론 #37 중의 활성 성분 99%가 회수되고, 이에 반해 수중유 에멀젼 #42 중에서는 단 90%만이 회수된다. 60 ℃에서는, 수중유 에멀젼 #42 중 단 72%의 활성 성분만이 회수된 반면, 폴리아프론 #37은 여전히 96%의 활성 성분을 함유한다.
따라서, 폴리아프론 #37은 수중유 에멀젼 #42와 비교하여 클라리트로마이신의 안정성을 증강시킨다 .

Claims (23)

  1. 폴리아프론을 포함하는, 대상체의 위 또는 아래 눈꺼풀의 외측 표면 상에 국소 투여용으로 사용하기 위한 조성물로서,
    상기 폴리아프론은,
    수성 조성물 및 물에서 선택되는 적어도 하나의 친수성 상;
    글리세롤의 중쇄 지방산 모노-, 디- 및 트리에스테르, 프로필렌 글리콜의 중쇄 지방산 모노- 및 디에스테르, 및 미네랄유에서 선택되는 적어도 하나의 소수성 상;
    폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리소르베이트, 및 슈크로스 알킬 에스테르에서 선택되는 적어도 하나의 비-이온성 계면활성제; 및
    임의로, 항산화제, 삼투압제, 점도 조절제, pH 조절제, 완충제, 보존제, 가용화제, 및 킬레이트제에서 선택되는 적어도 하나의 첨가제
    를 포함하고,
    상기 폴리아프론은,
    - 수중유(oil-in-water) 폴리아프론으로서, 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로, 친수성 상의 양은 2% 내지 50% w/w 범위이고 소수성 상의 양은 50% 내지 98% w/w 범위인, 수중유 폴리아프론이거나, 또는
    - 유중수(water-in-oil) 폴리아프론으로서, 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로, 소수성 상의 양이 2% 내지 50% w/w 범위이고 친수성 상의 양이 50% 내지 98% w/w 범위인 유중수 폴리아프론이고,
    상기 폴리아프론의 계면활성제의 양은 폴리아프론의 총 중량에 따른 중량으로, 0.005 내지 5% w/w의 범위인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    사용이 안과 사용인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    폴리아프론이 액체, 유체, 겔, 분말, 연고, 크림, 패치, 또는 필름 제형인 것인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    폴리아프론이 0.1 내지 100 ㎛ 범위의 평균 크기를 갖는 소구체를 포함하는 것인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 비-이온성 계면활성제가 폴록사머에서 선택되는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 비-이온성 계면활성제가 폴록사머 188 및 폴록사머 407에서 선택되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 비-이온성 계면활성제가 폴리옥실 40 스테아레이트, 소르비탄 올레에이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 80, 슈크로스 라우레이트, 슈크로스 팔미테이트, 슈크로스 스테아레이트, 및 슈크로스 트리스테아레이트에서 선택되는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 상이 중쇄 트리글리세리드(MCT), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 경질 미네랄유, 및 이의 혼합물에서 선택되는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 적어도 하나의 활성 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 조성물은, 대상체의 위 또는 아래 눈꺼풀 상에 조성물을 국소 투여함으로써 상기 활성 성분을 대상체의 눈에 투여하기 위한 것인, 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 활성 성분이, 항알레르기제; 항-염증제; 비-스테로이드성 항-염증제; 베타 아드레날린 차단제; 시토카인, 인터류킨, 프로스타글란딘, 및 항프로스타글란딘; 사이클로스포린; 항산화제; 탄산 무수화효소의 억제제; 항바이러스제; 항생제; 항세균제; 이들의 전구약물; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에서 단독 또는 조합으로 선택되는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 활성 성분이,
    나트륨 크로모글리케이트, 안타졸린, 클로르페니라민, 세티리진, 올로파타딘, 케토티펜, 아젤라스틴, 에메다스틴, 테르페나딘, 및 로라타딘;
    코르티손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 덱사메타손 팔미테이트, 플루오로퀴놀론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메톨론, 트리암시놀론, 베타메타손, 로테프레드놀, 플루메타손, 베클로메타손, 디플루프레드네이트 및 트리암시놀론 아세토나이드;
    살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥시캄, 피록시캄 및 COX2 억제제;
    티몰롤, 베탁솔롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 메티프라놀롤, 포르스콜린, 및 카르테올롤;
    라타노프로스트, 비마토프로스트, 및 트라보프로스트;
    사이클로스포린 A, 시롤리무스, 및 타크롤리무스;
    루테인, 비타민, 코엔자임 Q10, 및 다중불포화 지방산;
    브린졸라미드, 도르졸라미드, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 및 디클로르페나미드;
    이독수리딘, 트리플루오로티미딘, 아시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 및 인터페론;
    아미노글리코시드, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 페니실린, 폴리펩티드, 퀴놀론, 설폰아미드, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 카나마이신, 리팜피신, 토브라마이신, 젠타마이신, 시프로플록사신, 에리트로마이신, 세프타지딤, 반코마이신, 이미페넴; 마크롤라이드, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 및 플루오로퀴놀론;
    설폰아미드, 설파디아진, 설파세타미드, 설파메티졸, 설피속사졸, 니트로푸라존, 및 나트륨 프로피오네이트;
    이들의 전구약물; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염
    에서 단독 또는 조합으로 선택되는, 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 활성 성분이 로페콕시브, 니메술리드, 네파페낙; 티몰롤 말레에이트, 레보부놀롤 히드로클로라이드, 베탁솔롤 히드로클로라이드; 및 비타민 A에서 선택되는, 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 활성성분이 라타노프로스트, 티몰롤, 도르졸라미드, 올로파타딘, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 사이클로스포린 A, 시롤리무스, 덱사메타손, 및 덱사메타손 팔미테이트에서 선택되는 것인, 조성물.
  15. 제9항에 있어서,
    활성 성분이 조절 또는 지속되는 방식으로 12시간 내지 5일 범위의 기간 동안 방출되는 것인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    활성 성분이 조절 또는 지속되는 방식으로 1일 내지 3일 범위의 기간 동안 방출되는 것인, 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    소수성 상이 중쇄 트리글리세리드(MCT)이고, 비-이온성 계면활성제가 소르비탄 올레에이트, 폴록사머 407, 폴리옥실 40 스테아레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는, 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    소수성 상이 경질 미네랄유이고, 비-이온성 계면활성제가 소르비탄 올레에이트, 슈크로스 트리스테아레이트, 및 이의 혼합물에서 선택되는, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상체의 위 또는 아래 눈꺼풀의 외측 표면 상에 투여하기 위한 장치로서, 상기 장치가 브러쉬 및 도포 주걱(applicator)에서 선택되는 펴 바르는 장치이고, 상기 조성물이 장치 상에 침착되거나 주입되거나 코팅되는 것인, 장치.
  20. 키트로서,
    (i) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는
    (ii) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상체의 위 또는 아래 눈꺼풀의 외측 표면 상에 투여하기 위한 장치로서, 상기 장치가 브러쉬 및 도포 주걱에서 선택되는 펴 바르는 장치이고, 상기 조성물이 장치 상에 침착되거나 주입되거나 코팅되는 것인 장치
    를 포함하는, 키트.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 대상체의 눈 질환 또는 눈 병태를 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 조성물이 대상체의 위 또는 아래 눈꺼풀의 외측 표면 상에 국소 투여되는, 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물이 대상체의 위 또는 아래 눈꺼풀의 외측 표면 상에 국소 투여되어 폴리아프론 또는 이의 활성 성분을 대상체의 눈 상에 경피 전달하는, 약학 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 조성물이, 대상체의 눈 상에 활성 성분이 지속 또는 조절 방출되도록 하기 위해 대상체의 위 또는 아래 눈꺼풀의 외측 표면 상에 국소 투여되는, 약학 조성물.
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