DE69913559T2

DE69913559T2 - Konservierungssystem für topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69913559T2
Application number: DE69913559T
Authority: DE
Inventors: J. Ernesto CASTILLO; Howard Steven GERSON; Wehsin Wesley HAN
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd
Current assignee: Alcon Research LLC
Priority date: 1998-10-27
Filing date: 1999-09-21
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2019-09-22
Also published as: AU6398299A; TW534816B; AR020964A1; BR9914813A; EP1124582A1; DK1124582T3; PT1124582E; DE69913559D1; EP1124582B1; ES2209515T3; WO2000024425A1; AU758450B2; CA2340226A1; JP2002528423A; US6211238B1; ATE255909T1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Konservierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung bestimmter anionischer Tenside in Kombination mit einer Antipilzsäure und einem Komplexbildner als konservierendem System für topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen.
Pharmazeutische Mehrfachdosisprodukte, insbesondere solche, die für die topische Verabreichung in Augen, Nase oder Ohren vorgesehen sind, enthalten oft ein Konservierungsmittel oder müssen dieses enthalten. Solche Produkte werden sterilisiert, wenn sie hergestellt werden, enthalten aber Konservierungsmittel, um mikrobielles Wachstum für den Fall zu verhindern oder zu hemmen, dass sie während der Verwendung kontaminiert werden. Die häufigsten Konservierungsmittel für topische ophthalmische Mehrfachdosisprodukte sind quaternäre Ammoniumkonservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid und Polyquaternium-1. Andere bekannte Konservierungsmittel für topische ophthalmische Mehrfachdosisprodukte sind Chlorbutanol; Chlorhexidin; Parabene und Thimerosal (obwohl Thimerosal nicht so häufig verwendet wird wie früher aufgrund von Regelungen und Umweltbedenken aufgrund der Tatsache, dass es Quecksilber enthält).
In einigen Fällen reichen Konservierungsmittel allein nicht aus, um die regulatorischen Standards für die Wirksamkeit des Konservierungsmittels zu erfüllen. In solchen Fällen werden konservierende Hilfsstoffe oder Adjuvantien verwendet. Beispiele für konservierend verstärkende Additive schließen den Komplexbildner EDTA (Edetatdinatrium) und die Antipilzsäure Borsäure ein. Zusätzliche Beispiele für konservierend verstärkende Additive schließen bestimmte Sarcosinat- und Lactylattenside ein.
U.S.-Patent Nr. 5 520 920 (Castillo et al.) offenbart die Verwendung bestimmter modifizierter Sarcosinate und Lactylate, um die antimikrobielle Wirksamkeit von ophthalmischen Zusammensetzungen zu verbessern, insbesondere in dem Fall, wo kationische Konservierungsmittel ansonsten an anionische Polyelektrolyte binden. Beispielhafte modifizierte Sarcosinate schließen solche ein, die unter dem Markennamen Hamposyl^® vertrieben werden, wie Lauroylsarcosin (Hamposyl^® L), Oleoylsarcosin (Hamposyl^® O), Myristoylsarcosin (Hamposyl^® M), Cocoylsarcosin (Hamposyl^® C), Stearoylsarcosin (Hamposyl^® S) und Pelargodoylsarcosin (Hamposyl^® P). Beispielhafte Lactylate schließen Natriumcapryllactylat ein (Pationic^® 122A).
Auf einer anionischen Aminosäure basierende Tenside außer den Hamposyl^®-Tensiden sind bekannt und schließen z. B. solche Tenside ein, die unter den Markennamen Amilite^TM und Amisoft^TM vertrieben werden (Ajinomoto Co., Inc., Tokio, Japan). Gemäß der Produktbroschüre wird ein solches Tensid, Amilite^TM GCK-12 als Detergenz, Schäumungsmittel, Emulgator, Solubilisator und Dispersionsmittel verwendet. Beispiele für Anwendungen von Amilite^TM GCK-12 schließen Kosmetika und Toilettenartikel (Haarshampoo und Körperpflegeprodukte), Gesichtswaschprodukte (Gesichtswaschschaum, Gesichtswaschcreme, Gesichtswaschflüssigkeit und Make-up-Entferner), Gesichtsseife, Zahnpasta, Badeseife, Kontaktlinsenreiniger und Haushaltsreiniger ein. Amisoft^TM-Tenside werden als milde Reiniger für Haut und Haar beschrieben Hauptanwendungen für Amisoft^TM-Tenside schließen Gesichts- und Körperreinigungsmittel, Haarshampoos, Syndetseifen, Körperpflege- und dermatologische Produkte ein.
Alternative konservierende Systeme für topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind erwünscht, insbesondere in solchen Fällen, in denen übliche Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, mit anderen Inhaltsstoffen in der Zusammensetzung nicht kompatibel sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein konservierendes System für topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen. Das konservierende System besteht im Wesentlichen aus i) mindestens einem anionischen Tensid der Formel I oder Formel II unten, ii) einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Antipilzsäuren und iii) einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Komplexbildnern.
worin
R = gesättigter oder ungesättigter C₈-C₂₄-Kohlenwasserstoff;
X = H oder CH₃;
Y = H, (CH₂)₄NH₂ oder (CH₂)₃NHC(NH₂)=N⁺H₂ und
M⁺ = H oder pharmazeutisch annehmbares Salz.
worin
R¹ = gesättigter oder ungesättigter C₈-C₂₄-Kohlenwasserstoff und
M⁺ wie oben definiert ist.
Erfindungsgemäß werden topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen konserviert ohne die Notwendigkeit für einen üblichen konservierenden Inhaltsstoff. Somit enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen keine Konservierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus quaternären Ammoniumkonservierungsmitteln, wie Benzalkoniumchlorid, Benzalkoniumbromid und Polyquaternium-1; Chlorhexidin; Chlorbutanol; Cetylpyridiniumchlorid; Parabenen und Thimerosal.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Konservierung einer topisch verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst, dass das oben beschriebene konservierende System der Zusammensetzung zugegeben wird.
Unter anderem basiert die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis, dass topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen konserviert werden können unter Verwendung eines konservierenden Systems, das aus einem oder mehreren anionischen Tensiden der Formel I oder Formel II, einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Antipilzsäuren und einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Komplexbildnern besteht, ohne die Notwendigkeit für einen üblichen konservierenden Inhaltsstoff.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengen der Zusammensetzungsinhaltsstoffe, die in Prozent ausgedrückt sind, auf Gewicht/Gewicht.
Die anionischen Tenside der vorliegenden Erfindung können mit bekannten Methoden hergestellt werden und sind in einigen Fällen im Handel erhältlich. Z. B. ist Amilite^TM GCK-12 erhältlich von Ajinomoto Co., Inc. (Tokio, Japan). Amilite^TM GCK-12 wird durch Formel I oben beschrieben, wenn R so ausgewählt ist, dass es Cocoyl ist (abgeleitet von Cocosnussöl); X H ist; Y H ist und M⁺ K⁺ ist (d. h. Kaliumcocoylglycinat). Lauroylsarcosin ist erhältlich von W. R. Grace (Lexington, MA) als Hamposyl^® L. Lauroylsarcosin wird durch Formel I oben beschrieben, wenn R so ausgewählt wird, dass es Lauroyl ist; X CH₃ ist, Y H ist und M⁺ H⁺ ist. Pationic^® 122A ist erhältlich von RITA Corp. (Woodstock, IL). Pationic^® 122A wird durch Formel II oben beschrieben, wenn R¹ so ausgewählt ist, dass es ein gesättigter C₉-Kohlenwasserstoff ist und M⁺ Na⁺ ist.
Bevorzugte anionische Fettsäure/Aminosäuretenside der Formel I schließen solche ein, worin R ein gesättigter oder ungesättigter C₁₂-C₁₈-Kohlenwasserstoff ist und M⁺ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H⁺; Na⁺; K⁺ und Triethanolamin.
Bevorzugte anionische Tenside der Formel II schließen solche ein, worin R¹ ein gesättigter oder ungesättigter C₁₂-C₁₈-Kohlenwasserstoff ist und M⁺ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H⁺; Na⁺; K⁺ und Triethanolamin.
Allgemein ist die Menge an anionischem Aminosäure/Fettsäuretensid der Formel I in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen etwa 0,001 bis etwa 1%, bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 0,2%. Die Menge an anionischem Tensid der Formel II in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist etwa 0,05 bis etwa 1,5%, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1% und am meisten bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 0,5%. Für topische ophthalmische Präparate sollte die Konzentration an anionischem Tensid (Formel I oder II) nicht so hoch sein, dass sie ein starkes Unbehagen erzeugt.
Die konservierenden Systeme der vorliegenden Erfindung enthalten auch ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Antipilzsäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Borsäure; Benzoesäure; Salicylsäure; Sorbinsäure; Milchsäure; Essigsäure und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Borsäure ist die am meisten bevorzugte Antipilzsäure. Im Allgemeinen ist die Menge an Antipilzsäure, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden ist, etwa 0,01 bis etwa 1%, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 0,6% und am meisten bevorzugt etwa 0,3 bis etwa 0,4%. Die Antipilzsäurekomponente kann den pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes zugegeben werden.
Zusätzlich zu dem/den anionischen Tensiden) und der/den Antipilzsäure(n) enthält das konservierende System ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Komplexbildner. Solche Komplexbildner werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); Ethylenglycolbis-(b-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA); 1,2-Bis-(2-aminophenoxy)ethan-N,N,N',N'-tetraessigsäure (BAPTA); Ethylen-N,N'-diglycin (EDDA); 2,2'-(Ethylendiimino)dibuttersäure (EDBA) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Der am meisten bevorzugte Komplexbildner ist EDTA. Die Komplexbildner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form eines pharmazeutisch armehmbaren Salzes zugegeben werden. Z. B. kann EDTA in Form von Edetatdinatrium zugegeben werden. Im Allgemeinen ist die Menge an Komplexbildner, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden ist, etwa 0,001 bis etwa 1%, bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 0,2% und am meisten bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 0,1%.
Das konservierende System der vorliegenden Erfindung kann in allen Arten von topisch verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gelen), wird aber bevorzugt für topisch verabreichbare ophthalmische, für die Ohren bestimmte, nasale oder dermale Zusammensetzungen angewendet. Am meisten bevorzugt sind topisch verabreichbare ophthalmische Zusammensetzungen oder für die Ohren bestimmte Zusammensetzungen.
Die topisch verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten gegebenenfalls zusätzlich zu dem oben beschriebenen konservierenden System übliche Inhaltsstoffe, vorausgesetzt, dass die Zusammensetzungen kein übliches Konservierungsmittel enthalten. Z. B. können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere aktive Wirkstoffe enthalten (obwohl in einigen Fällen, wie im Fall von Produkten für trockenes Auge, kein Arzneimittel vorhanden ist). Andere fakultative Inhaltsstoffe schließen pharmazeutisch annehmbare Puffer, Tonizitätsmittel, Wirkstoffträger, Mittel für verzögerte Freisetzung, die Viskosität modifizierende Mittel, den Komfort verbessernde Mittel, solubilisierende Hilfsstoffe, den pH-Wert einstellende Mittel, Antioxidantien und andere stabilisierende Mittel ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
Der aktive Inhaltsstoff oder die Inhaltsstoffe, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein können, schließen alle für Augen, Haut, Ohren oder Nase bestimmte Mittel ein, die topisch aufgebracht werden können. Z. B. schließen solche für die Augen bestimmte oder ophthalmische Mittel Antiglaukommittel, wie β-Blocker (z. B. Betaxolol und Timolol), Muscarinika (z. B. Pilocarpin), Prostaglandine, Carboanhydrasehemmer (z. B. Acetazolamid, Methazolamid und Ethoxzolamid), dopaminerge Agonisten und Antagonisten und α-adrenerge Rezeptoragonisten, wie para-Aminoclonidin (auch als Apraclonidin bekannt) und Brimonidin; Antiinfektiva, wie Ciprofloxazin, nicht steroidale und steroidale entzündungshemmende Mittel, wie Suprofen, Keterolac, Dexamethason, Rimexolon und Tetrahydrocortisol; Proteine; Wachstumsfaktoren, wie EGF, und antiallergische Mittel, wie Cromolynnatrium, Emedastine und Olopatadine ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch Kombinationen von aktiven Inhaltsstoffen enthalten.
Mittel zur verzögerten Freisetzung schließen anionische Polyelektrolyte, wie anionische mucomimetische Polymere mit hohem Molekulargewicht (z. B. 50.000 bis 6 Millionen) (z. B. Carboxyvinylpolymere, wie Carbopol^® und Xanthangummi), Polystyrolsulfonsäurepolymere, Kationenaustauschharze (z. B. Amberlite^® oder Dowex^®) und dgl. ein.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um weitere verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung zu erläutern, nicht aber den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Hinsicht zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung
0,28 g Betaxololhydrochlorid und 0,250 g Amberlite IRP69 werden in ~25 ml Wasser ~15 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension werden 22,5 g einer 2%igen Vorratsaufschlämmung von Carbomer 974P, 0,40 g Borsäure, 4,15 g Mannit und 0,01 g Dinatrium-EDTA zugegeben. Der pH-Wert der Mischung wird auf ~6,0 eingestellt durch Zugabe von 11 ml 10% Tromethaminlösung gefolgt von 30-minütigem Rühren. 0,15 g Amilite GCK-12 (30% Kaliumcocoylglycinat) werden darin zugegeben. Schließlich wird der pH-Wert wieder mit 10% Tromethamin auf 6,5 eingestellt und die Formulierung durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf 100 g gebracht.
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12
Vergleichsbeispiel 1
Vergleichsbeispiel 2
Vergleichsbeispiel 3
Beispiel 13
Die antimikrobiell konservierende Wirksamkeit wurde bestimmt unter Verwendung eines Organismus-Herausforderungstests gemäß den in der US-Pharmokopöe (USP) und der Europäischen Pharmakopöe (Ph.Eur.) beschriebenen Methoden. Proben wurden mit bekannten Anteilen von einem oder mehreren der folgenden Organismen geimpft: Gram-positive (Staphylococcus aureus ATCC 6538) und Gram-negative (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 und Escherichia coli ATCC 8739) vegetative Bakterien, Hefe (Candida albicans ATCC 10231) und Schimmel (Aspergillus niger ATCC 16404). Die Proben wurden dann zu angegebenen Intervallen gezogen, um zu bestimmen, ob das antimikrobiell konservierende System die Verbreitung der Organismen, die absichtlich in das Präparat eingeführt worden waren, töten oder hemmen konnte. Die Rate oder der Anteil der antimikrobiellen Aktivität bestimmt die Erfüllung der USP- und/oder Ph.Eur.-Konservierungswirksamkeitsstandards für ophthalmische Präparate.
Die zusammnengefassten Konservierungsmittelstandards für ophthalmische Präparate sind unten angegeben: Für Bakterien
Für Pilze

NR: Kein Organismus gewonnen
NI: Keine Erhöhung zu diesem oder irgendeinem der folgenden Entnahmezeitpunkte
-: Kein Erfordernis zu diesem Entnahmezeitpunkt

Die Ergebnisse der Mikroorganismentests sind in den Tabellen 1 und 2 unten gezeigt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Die Erfindung in ihren breiteren Aspekten ist nicht beschränkt durch die spezifischen gezeigten und oben beschriebenen Details. Abweichungen können von solchen Details erfolgen innerhalb des Schutzbereichs der beigefügten Ansprüche, ohne von den Prinzipien der Erfindung abzuweichen und ohne ihre Vorteile zu opfern.

Claims

Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff und ein konservierendes System, wobei das konservierende System im Wesentlichen aus i) mindestens einem anionischen Tensid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin R = gesättigter oder ungesättigter C₈-C₂₄-Kohlenwasserstoff; X = H oder CH₃; Y = H, (CH₂)₄NH₂ oder (CH₂)₃NHC(NH₂)=N⁺H₂ und M⁺ = H oder pharmazeutisch annehmbares Salz und
worin R¹ = gesättigter oder ungesättigter C₈-C₂₄-Kohlenwasserstoff und M⁺ wie oben definiert; ii) einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Antipilzsäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Borsäure; Salicylsäure; Sorbinsäure; Milchsäure; Essigsäure und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und iii) einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Komplexbildnern ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylendiamintetraessigsäure; Ethylenglycolbis-(b-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure; 1,2-Bis-(2-aminophenoxy)ethan-N,N,N',N'-tetraessigsäure; Ethylen-N,N'-diglycin; 2,2'-(Ethylendiimino)dibuttersäure und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, besteht und wobei die Zusammensetzung keine quaternären Ammoniumkonservierungsmittel enthält.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das anionische Tensid (i)
ist, worin R = gesättigter oder ungesättigter C₈-C₂₄-Kohlenwasserstoff; X = H oder CH₃; Y = H, (CH₂)₄NH₂ oder (CH₂)₃NHC(NH₂)=N⁺H₂ und M+ = H oder pharmazeutisch annehmbares Salz.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin R ein gesättigter oder ungesättigter C₁₂-C₁₈-Kohlenwasserstoff ist und M⁺ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H⁺; Na⁺; K⁺ und Triethanolamin.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das anionische Tensid (i)
ist, worin R¹ = gesättigter oder ungesättigter C₈-C₂₄-Kohlenwasserstoff und M⁺ wie oben definiert.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei R¹ ein gesättigter oder ungesättigter C₁₂-C₁₈-Kohlenwasserstoff ist und M⁺ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H⁺; Na⁺; K⁺ und Triethanolamin.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Menge an anionischem Tensid etwa 0,001 bis etwa 1% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Menge an anionischem Tensid etwa 0,01 bis etwa 0,2% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Menge an anionischem Tensid etwa 0,05 bis etwa 1,5% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Menge an anionischem Tensid etwa 0,1 bis etwa 1% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Menge an anionischem Tensid etwa 0,1 bis etwa 0,5% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Antipilzsäure Borsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Antipilzsäure etwa 0,01 bis etwa 1% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Menge an Antipilzsäure etwa 0,1 bis etwa 0,6% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Menge an Antipilzsäure etwa 0,3 bis etwa 0,4% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Komplexbildner EDTA oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Komplexbildner etwa 0,001 bis etwa 1% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die Menge an Komplexbildner etwa 0,01 bis etwa 0,2% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Menge an Komplexbildner etwa 0,01 bis etwa 0,1% ist.
Konservierte topisch verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus für Augen und Ohren bestimmten Zusammensetzungen.