TW534816B - Preservative system for topically administrable pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

534816 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 本發明背景 β =發明一般係有關於藥學組成物的保存。特別的 疋’發明係有關一些與—抗黴菌酸及一螯合劑結合之 :肪酸/胺基酸息的使用’以當成一種供局部投藥之藥 子組成物的保存劑系統。 多劑量的藥學產物，特別是該傾向於對眼睛、富子 或耳朵的局部投藥，其通常包含或必須包含—保存:。 該產物在製造時滅g，但包含該保存劑以萬—在使用期 間/7木時可防止或抑制微生物的生長。該最常用於局部 =、多劑量之眼科產物的保存劑是季銨保存劑，諸如演 卞烧按及聚季化合物'1(p〇lyquaternium])。其他已知用 於局部的、多劑量眼之眼科產物的保存劑係為氯丁醇； 氯己炔；對羥苯甲酸[甲、丙]酯；以及水揚乙汞（雖然 水揚乙汞並非如一般常使用的，因為調控及環境的考 量，其涉及該物含有汞的事實）。 在一些狀況下，單獨的保存劑並不足以達到保存劑 效能的控制標準。在這些例子中，需使用保存劑助劑及 添加劑。該保存劑促進添加物的例子包含該螯合劑 EDTA (乙二胺四乙酸鈉）及該抗黴菌劑硼酸。其他的 保存劑促進添加物的例子包含一些肌氨酸基及乳酸基 (lactylate)之界面活性劑。 U.S· Patent No· 5,520,920 ( Castillo, et al)中揭露 一些改良過的肌氨酸基及乳酸基（lactylate)的使用，可 增進眼科組成物中的抗微生物效果，特別在陽離子保存 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇\ 297公釐） •4- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 534816 A7 B7 五、發明說明（2 ) 劑結合到陰離子多電解質的例子中。典型之改良過的肌 氨酸基，包含商標名Hamposyl®所販售的，諸如，月桂 醯基肌氨酸（Hamposyl® L)，油醯基肌氨酸（Hamposyl® Ο)，十四烷基肌氨酸（Hamposyl⑫Μ)，可可醯基肌氨酸 (Hamposyl® C)，硬脂醯肌氨酸（Hamposyl⑨S)，以及 壬烷基（pelargodoyl)肌氨酸（Hamposyl® P)。典型的 乳酸基（lactylate)包含辛醯基乳酸鈉（Pationic® 122A)。 以陰離子胺基酸為基礎之界面活性劑，並非該 Hamposyl®之界面活性劑，係為已知且其包含，例如 商標名AmiliteTM及AmisoftTM所販售的之該等界面活 性劑（Ajinomoto Co.，Inc·，東京，曰本）。依據其產 物假訂本，一種如此的界面活性劑，AmiliteTM GCK-12， 當成一種清潔劑、泡沫劑、乳化劑、助溶劑，以及一種 分散劑。AmiliteTM GCK-12之施用的例子包含美容用 品及化妝品（洗髮精及身體清潔劑）、臉部清潔（洗面 乳、洗面霜、洗面液、及卸妝劑）、洗面皂、牙膏、隱 形眼鏡清潔劑，以及家庭清潔劑。AmisoftTM界面活性 劑被喻為皮膚及頭髮的溫和清潔劑。AmisoftTM界面活 性劑主要的應用包含臉部及身體的清潔劑、洗髮精、合 成清潔劑、身體保護及皮膚的產品。 另一種可選擇之供局部投藥之藥學組成物的保存劑 系統是需要的，特別當傳統保存劑，諸如氣化苯甲烴銨， 與該組成物中的其他成份不相容時的例子當中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------!·裝!1 訂·！ I!-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534816 A7 五、發明說明（3 ) 本發明的概要說明 本發明係提供一種用於可局部投藥之藥學組成物的 保存系統。該保存劑系統係必要地由丨）至少一種如以 下之化學式I及化學的陰離子界面活性劑，⑴一或 多種蕖予上了接受之抗徽菌酸，以及iii) 一或多種藥學 上可接受之螯合劑所組成。 〇 X Η^ Η I I R-C-N-C—C IΥ 〇 〇 Μ+ ⑴ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：R = -Cs-C24之飽和或不飽和的氫化碳； X = =Η 或 CH3 ; Y = =Η，（ch2)4nh2 或（ch2)3nhc(nh2) =n+h2 ; 且 M+ ==Η或一種藥學上可接受之鹽類。 〇 II Η 0 Η π- 1 II i V Ri—C一0~C一C一0一C一C,

CK CH. Ό Μ+ (II) ---------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 534816 A7 ----— —_B7______ -五、發明說明（4 ) 其中：R1 == C8-C24之飽和或不飽和的氫化碳；且 • M+係如上所界定之。 如本發明，局部投藥之藥學組成物不需一傳統的保 . 存劑成份來保存。因此，本發明的組成物不包含任何選 自於由季銨保存劑，諸如氣化苯甲烴銨、溴苄烷銨，以 及聚季化合物-l(p〇lyqUaternium-l);氯己炔；氯丁醇； ^ 氯化十六烷咄啶；對羥苯甲酸[甲、丙]酯；以及水楊乙 汞所構成的群組中。 本發明也有關於保存一局部投藥之藥學組成物的方 法’其中該方法包含添加如上所述之保存劑系統到該組 ^ 成物中。 - 在其他因素之中，本發明基於該局部投藥之藥學組 成物可利用由一或多種的脂肪酸/胺基酸皂、一或多種 藥學上可接受的抗徽菌酸以及一或多種藥學上可接受的 螯合劑所構成的保存劑系統來保存的發現，而不需要一 • 傳統保存劑成份的使用。 本發明詳細說明 除非有其他的標示，否則所有以百分比名詞表示之 - 組成物成份的量係為重量/重量的表示。 . 本發明之陰離子界面活性劑係可用已知的方法製 得，在一些例子中，其係為商業上可獲得的。例如， AmiliteTM GCK-12係可商業上地自 Ajin〇m〇t〇 &， (東京，日本）而獲得。當R係選擇為可可醯基；父為Η ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----111!1! ^^ ·! I 1 I I I 訂·---— II-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

534816 五、發明說明（5) Y為Η ;且M+為K+ (例如，可可醯基甘氨酸鈉）時， AmiliteTM GCK-12係利用以上之化學式I來描述。月桂 醢基肌氣酸可自W.R· Grace ( Lexington，MA )獲得， 即為Hamposyl® L。當R係選擇為月桂醯基；X為cH3 ; Y為Η ;且M+為H+時，月桂醯基肌氨酸係利用以上之化 學式 II 來描述。Pationic ® 122Α 可自 RITA，Corp (Woodstock，IL)獲得。當Ri係選擇為一 C9的飽和石炭 氫化物，且M+為Na+時，Pationic® 122A係利用以上之 化學式II來描述。 化學式I之較佳的陰離子脂肪酸/胺基酸界面活性劑 包含’ Cl2-C1S之飽和或不飽和破氫化物的R，以及選自 於由H+、Na+、K+，以及三乙醇胺所組成之族群中的M+。 化學式II之較佳的陰離子脂肪酸/胺基酸界面活性 劑包含’ Cu-C!8之飽和或不飽和碳氮化物的Rl，以及選 自於由H+、Na+、K+，以及三乙醇胺所組成之族群中的 M+ 〇 一般來說’在本發明中，化學式I之陰離子脂肪酸/ 胺基酸界面活性劑在組成物中的含量係自約〇·〇〇1到約 1 % ’較佳是自約0 · 〇 1到約〇 · 2 % ^在本發明中之化學式11 的陰離子脂肪酸/胺基酸界面活性劑在組成物中的含量 是自約0.05到約1.5%，較佳是自約〇·1到約1%，最佳是 自約0.1到0.5%。用於局部之眼科製備物的陰離子界面 活性劑（化學式I或II)的濃度不可過高，而使得其造 成嚴重的不適感。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -I---- 丨訂------- — · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534816

五、發明說明（6 ) f 聲 r i 才 本發明之保存劑系統也包含一或多種藥學上可接受 之杬黴菌酸，其選自於由硼酸、苯甲酸、水揚酸、山梨 酸、乳酸、乙酸，以及其等藥學上可接受之鹽類所構成 的族群中。硼酸為最佳的抗黴菌酸。一般來說，存在於 本發明之組成物中的抗黴菌酸的量係自約〇·〇1到約i % ，較佳是約0·1到約〇·6% ,且最佳的是自約〇·3到約〇·4 % 。該抗黴菌酸的成份可以一藥學上可接受之鹽類形 式’添加到藥學的組成物中。 除了該（等）陰離子界面活性劑及抗黴菌酸外，該保 存劑系統也包含一或多種藥學上可接受之螯合劑。該螯 合劑係選自於由乙烯二胺四乙酸（EDTA);乙烯乙二醇· 雙-(b-胺基乙醚）N，N，N’，N，—四乙酸（EGTA); Li雙（2· 胺基苯氧基）乙烷-N，N，N，，N’-四乙酸（BAPTA);乙烯_ n，n，-二胺基乙酸（EDDA) ; 2,2，_(乙烯二亞胺）_二丁酸 (EDBA);以及其等藥學上可接受之鹽類所構成的族群 中該最佳的螯合劑為EDT A。該整合劑可以^^举學上 可接受之鹽類开> 式’添加到藥學的組成物中。例如， EDTA可以乙二胺四乙酸鈉的形式添加。一般來說，存 在於本發明之組成物中的螯合劑的量係自約〇〇〇1到約1 ^ ，較佳的疋約〇·01到約0·2% ，且最佳的是自約〇·〇 1到 約 0.U 〇 本發明之保存劑系統可使用於所有種類之局部投藥 之藥學的組成物（例如，溶液、懸浮液、乳狀液、凝膠）， 但較佳使用於局部投藥之眼科、耳朵、鼻子或皮膚的組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Μ--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 534816 A7 B7 五、發明說明（7) 成物。最佳的係為局部投藥之眼科的或耳朵的組成物。 除了上述之保存劑李 W糸、，充外’本發明之局部投藥的藥 二、组成物任擇地包切統的成份1提供Μ含傳統保 存劑的組成物。例如’本發明之組成物可包含一或多種 活性成份（雖然’在—些例子中，諸如在乾眼產物的例 子中/又有藥物需被保存）。其他任擇的成份包含，但 非限制於，藥學上可接受之緩衝劑、張力劑、藥物載體、 持久釋放劑、純改良劑、舒適增進劑、可溶性助劑、 ΡΗ調整劑、抗氧化劑以及其他的穩定劑。 該包含於本發明之組成物巾的活性成份或或該等活 性成份係包含所有可局部施用之眼科的，皮膚的，耳朵 或鼻腔劑。例如，該眼科劑包含（但不限定）：抗青光眼 劑，例如沒-阻斷劑（例如，貝塔克斯心安（betax〇1〇i)及 塞嗎心安（timolol));毒蕈鹼（例如毛果芸香鹼）；前列腺 素，礙酸肝酶抑制劑（例如，乙醯嗤胺、甲醋唾胺及乙 氧苯唑胺）；度巴明（dopaminergic)興奮劑及拮抗劑；以 及<2腎上腺素激導性之接受器的興奮劑，諸如對胺基可 樂亭（para-amino clonidine)(亦稱之為阿泊可樂亭 (apraclonidine))及布來莫尼定（brimonidine);抗感染劑， 諸如，西普魯氟氯辛（ciprofloxacin);非類固醇及類固 醇之抗發炎劑，諸如舒普魯芬（suprofen)、_樂雷可 (ketorolac)、地塞米松（dexamethasone)、雙甲丙醯龍 (rimexolone)以及四氫皮質醇；蛋白質；生長因子，例 如EGF ;以及抗過敏劑，例如色甘酸鈉、依米達士西丁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --11----—訂----I----· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 534816 A7 B7 五、發明說明（ (emedastine)及阿羅派塔定（olopatadine)。本發明的組成 物也可包括活性成份的結合。 持久釋放劑包含陰離子多電解質，例如高分子量（例 如，50,000-6,000,000 )、陰離子慕可明密提可 (mucomimetic)聚合物（例如，魏乙稀基聚合物，諸如 Carbopol®，及黃色素樹膠（xanthan gum))、聚苯乙稀石黃 酸聚合物、陽離子交換樹脂（例如，Amberlite®或Dowex ® )、及其類似物。 接下來的實施例係用以進一步描述本發明的其他方 面，但並非用以限制本發明任一方面的範圍。 實施例1 成份 濃度（％ ) 貝塔克斯心安（Betaxolol) HC1 0.28 Amberlite IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 可可醯基甘氨酸鉀* 0.03 硼酸 0.4 甘露醇 4.15 乙二胺四乙酸鈉 0.01 三經甲基胺基曱烧 q.s.到 pH 6.5 經純化的水 q.s·到 100 *Amilite GCK-12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534816 A7 B7 五、發明說明（9) 製備： 0.28g貝塔克斯心安（betaxoiol)氣化氫及〇.25g的 amberlite IRP 69於〜25mL的水中攪拌15分鐘。於該懸浮 液中加入22.5g、2%貯存之半流體稀薄混合物Carbomer 974P、0.40g硼酸、4.15g甘露醇，以及〇.〇ig二鈉的 EDTA。該混合物在擾掉30分鐘後，其pH藉由11 mL之 10%三經曱基胺基甲烧溶液的添加而調整到〜6.〇。然 後，添加0_15§的人111丨11〇3〇&卩1^(：-12(30%可可醯基^[-離胺酸）。最後，以10%三羥甲基胺基甲烷將pH調整到 〜6.5，且藉由純化水的添加，使該配方達到1 〇〇g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例2 成份 漢度（％ ) Levobetaxolol HCl* 0.56 聚苯乙烯磺酸（130kD) 1.5 N-月桂醯基肌氨酸** 0.03 硼酸 0.35 甘露醇 3.07 乙二胺四乙酸鈉 0.01 三羥甲基胺基甲烷 q.s·到 pH 6.5 經純化的水 q.s.到 1〇〇 *(S)-貝塔克斯心安（Betaxoiol) **Hamposyl-L _ i-i tmm§ mmm§ mumam l n I 一 θ, I n an I _1 tammm —ϋ ϋ I , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -12- 534816 A7 B7 五、發明說明（ 10,

實施例 成份 濃度（％ ) Levobetaxolo HC1 0.56 聚苯乙烯磺酸 1.5 硼酸 0.35 甘露醇 3.07 可可醯基甘氨酸鉀* 0.03 乙二胺四乙酸鈉 0.01 三羥甲基胺基甲烷 q.s.到 pH 6.5 經純化的水 q.s.到 100 *Amilite GCK-12 實施例4 成份 濃度（％ ) 貝塔克斯心安（Betaxolol) HC1 0.28 月桂酿基肌氨酸納 0.03 Carbopol 974P 0.45 Amberlite IRP-69 0.25 硼酸 0.4 甘露醇 4.15 乙二胺四乙酸鈉 0.01 三羥甲基胺基甲烷 q.s·到 pH 6.5 經純化的水 q.s.到 100 :Hamposyl-L -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 13 - 534816 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 實施例5 成份 濃度（％ ) 可可醯基甘氨酸鉀* 0.03 硼酸 0.4 甘露醇 4.9 三羥甲基胺基甲烷 0.726 乙二胺四乙酸鈉 0.01 經純化的水 q.s.到 100 *Amilite GCK-12 實施例6 成份 濃度（％ ) 月桂醯基肌氨酸鈉* 0.03 硼酸 0.4 甘露醇 4.9 三羥曱基胺基甲烷 0.726 乙二胺四乙酸鈉 0.01 經純化的水 q · s ·到 1 0 0 *Hamposyl-L 實施例7 成份 濃度（％ ) 可可醯基甘氨酸鉀* 0.03 甘露醇 5 經純化的水 q.s·到 100 *Amilite GCK-12 --·------------------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - 534816 A7 B7 五、發明說明（ 12'

實施例8 成份 濃度（％ ) 月桂醯基肌氨酸鈉* 0.03 甘露醇 5 經純化的水 q.s·到 100 *Hamposyl-L 實施例9 成份 濃度（％ ) Levobetaxolol HC1 0.56 布林若酿胺（Brinzolamide) 1 聚苯乙烯磺酸（500kD) 1 Carbopol 974P 0.35 甘露醇 、3.1 硼酸 0.3 乙二胺四乙酸鈉 0.1 月桂醯基肌氨酸鈉* 0.04 四丁驗链 0.025 三羥甲基胺基甲烷 調整pH = 6.5 鹽酸 調整pH = 6.5 經純化的水 q.s·到 100 :Hamposyl-L -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 534816 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 實施例10

成份 濃度（％ ) Levobetaxolol HC1 0.56 布林若醯胺（Brinzolamide) 1 Amberlite IRP-69 0.75 Carbopol 974P 0.3 甘露醇 4.0 硼酸 0.4 乙二胺四乙酸鈉 0.01 月桂醯基肌氨酸鈉* 0.03 四丁盼齡 0.025 三羥甲基胺基甲烷 調整pH = 6.5 览酸 調整pH = 6.5 經純化的水 q.s·到 100 *Hamposyl-L 實施例11 成份 濃度（％ ) 貝塔克斯心安（Betaxolol) HC1 0.28 Carbopol 974P 0.45 可可醯基甘氨酸鉀* 0.03 Amberlite IRP-69 0.25 甘露醇 4.15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - 534816 A7 B7 五、發明說明（14) 乙二胺四乙酸鈉 三羥甲基胺基甲烷 經純化的水 0.01 q.s.到 pH 6.5 q.s·到 100 *Amilite GCK-12 實施例12 成份 濃度（％ ) Levobetaxolol* HCI 0.28 Carbopol 974P 0.2 Amberlite IRP 69 0.65 甘油 2 乙二胺四乙酸鈉 0.01 硼酸 0.3 三羥甲基胺基甲烷/N-月桂醯基肌氨酸* * 0.04 三羥甲基胺基甲烷 q.s·到 ρΗ6·5 鹽酸 q_s.到 ρΗ6·5 經純化的水 q.s·到 100 *(S)-貝塔克斯心安（Betaxolol) **Hamposyl-L (自由酸） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534816 A7 B7 五、發明說明（15) 比較實施例1 成份 濃度（％ ) 貝塔克斯心安(Betaxolol)HCl 0.28 Ambberlite IRP-69 0.25 Carbopol 974P 0.45 硼酸 0.4 甘露醇 4.5 乙二胺四乙酸鈉 0.01 氯化苯甲烴銨 0.01 NaOH and/or HC1 q.s·到 pH 6.5 經純化的水 q.s.到 100 -----------kr-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較實施例2 成份 濃度（％ ) 氣化苯甲烴銨 0.01 甘露醇 4.5 經純化的水 q.s.到 100

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 534816 A7 B7 五、發明說明（16) 比較實施例3 成份 濃度（％ ) 氯化苯甲烴銨 0.01 硼酸 0.4 甘露醇 4.9 三羥甲基胺基甲烷 0.726 乙二胺四乙酸鈉 0.01 經純化的水 q.s.到 100 實施例13 抗微生物保存劑效果係利用一生物制抗試驗來決 定，其依據於 United States Pharmacopeia (USP)以及 Europear Pharmacopoeia (Ph· Eur·)中所描述的方法。 樣品係與已知量之以下所述的一或多種一起培養：格 蘭-陽性6^叩⑽ATCC 6538)，以及格 蘭-陰性ATCC 9027 及 五α/z· ATCC 8739)、植物性細菌、酵母菌 (Candida albicans ATCC 10231)A# li (Aspergillus dger ATCC 16404)。然後，該樣品在特定的期間内進 行，以決定該抗微生物保存系統是否有能力殺死或抑 制該故意引入配方中之生物的繁殖。該抗微生物之活 性的速度及程度之決定係依從眼科製備物之USP及/或 Ph.Eur保存劑功效標準。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534816 A7 ___B7__ 五、發明說明（17) 該用於眼科製備物之概要的保存劑標準係如下 用於細菌： 生物族群之LOG的降低 ^ 進行的時間 USP Ph.Eur. A (目標物） Ph.E^T^— B (Min) 6小時 - 2 24小時 - 3 1 ^ 7天 - - 3' 14天 3 - """—7^ 28天 NI NR Νί'-- 用於黴菌： -一: 進行的時間 USP Ph.Eur. A (目標物） Ph.Eur； B (Min) 7天 - 2 - 14天 ΝΙ - i 28天 ΝΙ NI NI ~" --------訂--------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 尺 張 紙 _ 一本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NR =沒有生物的發現 NI =在該進行時間或任何接下來之進行時間中 物的增加 在該進行時間中，沒有被需求 沒有生 [適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 20- 534816 A7 B7 五、發明說明（18) 該微生物制抗試驗的結果顯示於下面的表1及表2。 表1

保存功效標準 配方 USP Ph.Eur. B Ph.Eur. A 實施例1 通過 通過 失敗 實施例2* 通過 通過 通過 實施例3* 通過 通過 通過 實施例4 通過 通過 失敗 實施例10 通過 通過 失敗 比較實施例1 通過 失敗 失敗 *客觀的結果以awrew、P· 及儿An’ger的數據 為基礎。 表2 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

f.聲平 jn H53S U 肖 ώιτ^乍 生物（7天的結果-log降低） 配方 S· aureus Ρ· aeruginosa E. coli C. albicans A. niger 實施例5 > 4.8 + 0.4 3.5 0.7 0.5 實施例6 4.8 + 1.4 1.4 + 0.1 0.8 實施例7 + 0.4 + 1.4 + 0.3 0.5 0.3 實施例8 4.8 + 0.8 1.7 0.1 0.5 實施例9 5.0 5.0 4.2 1.4 2.5 實施例11 5.0 5.0 5.0 2.3 2.7 實施例12 5.0 5.0 — -- 0.8 比較實施 例2 4.8 4.7 4.9 4.7 2.5 比較實施 例3 4.8 4.7 4.9 4.7 3.7 --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -21 · 534816 A7 五、發明說明（19: 由本發明較廣的角度上來看，本發明並不受限於以 上所揭示及所描述之特別的詳細說明。在不偏離本發明 的原則及不損毁其優點的狀況下，可在所附之申請專利 範圍内，自該詳細說明中進行變化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

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   六、申請專利範圍 1· 第0881 1683 1號專利申 月案申凊專利範圍修正本 . 修正日期·· 89年12月 存劑系統之保存的局部投藥藥學組成 該保存劑系統必須由〇至少一種陰離子成 、，=...、 夕裡糸子上可接文之抗黴菌酸， 種或多種藥學上可接受之螯合劑所組成， 其中該陰離子界面活性劑係選自於以下所組成之族 群中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   All/ Μ+ 訂 Υ Ό Ο) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：-R==C8_C24之飽和或不飽和的氫化碳；-X = Η 或 CH3 ; Y == Η，（ch2)4nh2 或（CH2)3NHC(NH2) =n+h2 ;且 M+ = H或一種藥學上可接受之鹽類；以及 Ο Η Ο Η II I II I ^R1——0一 0—0一〇—〇—〇—C、 CK CK 線 ο" Ό M+ (II) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 534816 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中：R1, C8-C24之飽和或不飽和的氫化碳；且 M+係如上所界定： 該一或多種藥學上可接受之抗黴菌酸，係選自於由蝴 -夂苯甲I水揚酸、山梨酸、乳酸、乙酸，及其等 藥學上可接受之鹽類所組成之族群中；以及 、、該：或多種藥學上可接受之螯合劑，係選自於由乙浠 二胺四乙酸；乙烯乙二醇·雙I胺基乙醚） N，N，N，N -四乙酸；丨，2•雙（2•胺基苯氧基）乙烷· ’N’N，N四乙ι，乙烯-N，N，_二胺基乙酸，以及 2’2_(乙烯-亞胺二丁酸；或其等藥學上可接受之 鹽類所構成的族群中。 2.如申請專利範圍第丨項之⑽的局部投藥藥學組成 物’其中該陰離子界面活性劑⑴係為 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Ο X ΗII I I , R-C—杓 一 0—C Υ 〇· 〇 (I) 其中· r = c8-c24之飽和或不飽和的氫化碳； x = Η 或 CH3 ; Y 一 H ’（CH2)4NH2 或（CH2)3NHC(NH2) =N+H2 ; -------------壯^------訂 p--------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- 534816 Λ8 B8 C8 D8 申5月專利範圍 且 Η或一種藥學上可接受之鹽類 3·如申請專利範圍第2項之保存的局部投藥藥學組成 物，其中該R為Cu-Cu之飽和或不飽和氫化碳，且 係選自於由JT，Na+，K+及三乙醇胺所組成之族 群中。 4·如申請專利範圍第1項之保存的局部投藥藥學組成 物’其中該陰離子界面活性劑（i)係為 R1 o 、o-CH3 H——CIC I 〇 I on-c3 _ Η Η—C-— - ο I one + M \)/ am ο 其中：R1 = C8-C24之飽和或不飽和的氫化碳，且 M+係如上所界定。 ------訂---------線---Awl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 ·如申請專利範圍第4項之保存的局部投藥藥學組成 物，其中該R1為C12-C18之飽和或不飽和氫化碳，且 M+係選自於由h+，Na+，K+及三乙醇胺所組成之族 群中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -25- 534816

   申請專利範圍 申月專利範圍第6項之保存的局部投藥藥學組成 物其中該陰離子界面活性劑的量係自約〇·〇i到約 0.2% 〇 申明專利範圍第4項之保存的局部投藥藥學組成 物，其中該陰離子界面活性劑的量係自約〇·〇5到約 1.5% 〇 9 ·如申吻專利範圍第$項之保存的局部投藥藥學組成 物’其中該陰離子界面活性劑的量係自約〇 ·丨到約 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10·如申請專利範圍第8項之保存的局部投、藥藥學組成 物，其中該陰離子界面活性劑的量係自約〇· i到約 0.5% 〇 11.如申請專利範圍第1項之保存的局部投藥藥學組成 物，其中該抗黴菌酸係為硼酸或其等藥學上可接受 之鹽類。 12·如申請專利範圍第1項之保存的局部投藥藥學組成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------訂---------線—Aew— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -26- 534816 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 物’其中該抗黴菌酸的量係自約〇 · 〇 1到約1 %。 13 ·如申專利範圍第12項之保存的局部投藥藥學組成 物’其中該抗黴菌酸的量係自約0.1到約0 6%。 14·如申請專利範圍第13項之保存的局部投藥藥學組成 物，其中該抗黴菌酸的量係自約〇·3到約〇 4%。 15·如申請專利範圍第1項之保存的局部投藥藥學組成 物’其中該螯合劑係為EDTA或其等藥學上可接受 之鹽類。 16.如申請專利範圍第丨項之保存的局部投藥藥學組成 物’其中該螯合劑的量係自約〇 〇〇1到約1%。 17·如申請專利範圍第16項之保存的局部投藥藥學組成 物’其中該螯合劑的量係自約〇 〇1到約〇 2%。 18·如申料利範圍帛17χ貝之保存的局部投藥藥學組成 物，其中該螯合劑的量係自約〇〇丨到約〇丨％。 19·如申請專利範圍帛！項之保存的局部投藥藥學組成 物，其中該組成物係選自於由眼科之組成物及耳科 之組成物所構成之族群中。 本紙張尺度適用中賴家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱 ---------------------訂--------- 線丨丨# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *27-