DE2461570A1

DE2461570A1 - Antibakterielle pharmazeutische ohren- und augenformulierungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2461570A1
Application number: DE19742461570
Authority: DE
Inventors: George E Alvan; Elvin Albert Holstius
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1975-07-10
Also published as: DK684474A; IL46353A0; IN140139B; BE823952A; IE40344L; SE7416310L; KE3103A; ATA1034074A; SE421996B; IL46353A; JPS5830284B2; FR2255909B1; CY1103A; HK3081A; AT345448B; MC1044A1; IE40344B1; CA1031263A; NL7416636A; JPS5095418A

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O. MAUERKlRCHEnSTR. 48

Anwaltsakte 25 640 " 27 DEZ, 1974

Be/Ro

The Wellcome Foundation Ltd. London/England

"Antibakterielle pharmazeutische Ohren- und Augenformulierungen und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen und im besonderen Ohren- und Augenformülierungen, die zur Behandlung mikrobieller Infektionen um und in den Augen und Ohren geeignet sind.

Es ist seit langem bekannt, daß !Trimethoprim (2,4-503828/1029 . ₂

(0811) 98 8272 98 70 43 983310 Ttlegramnwt BERGSTAPFPATENT Manchen TELEX 05 24 5iO BEUG d Bank ι Bay«ri»die Vtrtinibanfc MOndwn 453100 Postscheck ι Manchen «5343

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Diamino-5-(3'_a4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin) die antimikrobielle Wirksamkeit der Sulfonamide potenziert (siehe US-Patentschrift Nr. 2 909 522) und daß Kombinationen dieser beiden Mittel weitgehend besonders· .,zur Behandlung von bakteriellen Infektionen Verwendung gefunden haben. Es wurde jedoch die Behandlung im allgemeinen auf Infektionen beschränkt, die eine orale oder parenterale Verabfolgung des Arzneimittels ermöglichen und es sind demgemäß für diesen Zweck seit einigen Jahren geeignete Formulierungen auf dem Markt.

Es ist weiterhin bekannt, daß Polymyxine als antimikrobielle Mittel besonders zur Behandlung von gramnegativen Infektionen geeignet sind, und daß bestimmte Polymyxine zusammen mit Trimethoprim und Sulfamethoxazol Verwendung gefunden haben. So wird beispielsweise in Chemotherapy, I972, 1_8, II9-I29 beschrieben, daß die orale Verabfolgung einer kombinierten Dosis von Trimethoprim und Sulfamethoxazol, und kurz darauf von Polymyxin B, eine wirksame Behandlung von besonderen Arten der Salmonellosis zu sein scheint. Weiterhin wurde bereits eine dreiteilige Kombination von Trimethoprim, Sulfamethoxazol und Polymyxin E bei einer in vitro Untersuchung gegen gramnegative. Bakterien verwendet (siehe J.ciin. Path. 1970, 2_3, 757-764).

Seit einigen Jahren besteht ein Bedarf an neuen und ver-

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besserten Augen- und Ohren-Breitbandformulierungen zur Behandlung von einer Vielzahl bakterieller Infektionen, die bei Augen und Öhr auftreten. Damit derartige Formulierungen als antibakterielle Mittel für Auge und Ohr geeignet sind, müssen sie verschiedene strenge Kriterien erfüllen. Beispielsweise muß die Formulierung längere Zeit stabil bleiben, darf ihre Wirksamkeit nicht verlieren j sollte sich nicht verfärben und solte keine unlöslichen Substanzen oder Komplexe bilden und sie sollte weiterhin Auge oder Ohr nicht reizen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Formulierung für Augen- und Ohrenbehandlung, die den oben erwähnten Kriterien entspricht und antimikrobielle, im besonderen ant!bakterielle Breitbandwirksamkeit aufweist, dadurch gebildet werden kann, daß man als Wirkstoffe eine Kombination von Trimethoprim, SuIfacetamid (N-Acetylsulfanilamid) und ein Polymyxin verwendet. Es ist dies im. Hinbliek auf die bekannte Tatsache überraschend, daß Polymyxine dafür bekannt sind, daß sie unter bestimmten Bedingungen ihre Wirksamkeit verlieren, und daß die Sulfacetamidbase leicht, besonders in Lösung, der Oxidation unterliegt, wodurch Verfärbung auftritt, und daß Trimethoprim und einige Sulfonamide Unlösliche Komplexe bilden. Es wurde aber tatsächlich beobachtet, daß nacheiner Lagerung von 24 Monaten bei 5 C und 25 C alle Wirkstoffe zufriedenstellende Wirksamkeit aufwiesen.

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Bei in vitro Untersuchungen haben diese Formulierungen breite antibakterielle Wirksamkeit bei Verdünnungen von wenigstens 1*300 gegen solche Bakterien aufgewiesen, die für die Verursachung von Infektionen um und in den Augen und Ohren gewöhnlich verantwortlich sind. Beispielsweise sind die Formulierungen wirksam gegen St. Pyogenes, Staphe Aureus, N. Gonorrhoeae, Morax. Phenylpyrovich, Morax. Nonliquifaciens, St. Pneumoniea I, Ps. Aeruginosa und H. Influenzae.

Die Formulierungen können zur Behandlung von akuter und chronischer Konjunktivitis, ansteckender Bindehautentzündung, infizierter Orbita, Corneaulkus, Keratitis, Episklera und Blepharitis verwendet werden. Im besonderen sind Lösungen, die die oben angegebenen drei Wirkstoffe enthalten, besonders brauchbar zur Behandlung von schweren Fällen der refraktiven chronischen Mittelohrentzündung, die nicht auf die bisherige Behandlung mit den häufig empfohlenen Arzneimitteln, z.B. Gentamicin, Chloramphenicol, Neomycin und Colymycin ansprach.

Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind weiterhin brauchbar als Hilfsmittel bei der Chirurgie von Dakryozele und prophylaktisch vor oder nach augenchirurgischen Eingriffen und nachfolgenden schweren Augenentzündungen oder bei Entfernung von Fremdkörpern.

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Es betrifft demgemäß die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierungj die ein Polymyxin in Form eines pharmazeutisch verträglichen wasserlöslichen Salzes, Trimethoprim, Sulfacetamid und einen für Augen und/oder Ohren verträglichen pharmazeutischen Träger enthält.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind Sulfacetamid und Polymyxin beide in zur antibakteriellen Behandlung wirksamen Mengen und T.rimethoprim in einer wirksamen Sulfacetamid-potenzierenden Menge vorhanden. Es wird weiterhin bevorzugt, daß die Formulierung 0,05 bis 0,66 % (Gew/Vol) Sulfacetamid, 0,005 bis 1,0 % (Gew/Vol) Trimethoprim, 0,01 bis 0,3 % (Gew/Vol) Polymyxin enthält, wobei eine insbesondere bevorzugte Formulierung 0,1 bis 0,5 % (Gew/Vol) Sulfacetamid, 0,1 bis 0,5 % (Gew/Vol) Trimethoprim und 0,05 bis 0,15 % (Gew/Vol) Polymyxin enthält. (Die oben angegebenen Anteile der Wirkstoffe beziehen sich in jedem Falle auf die Base). Den Restanteil bilden Träger und gegebenenfalls Excipienten. .

Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wie bei-, spielsweise zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, soll das Verhältnis Sulfacetamid zu Trimethoprim als Base oder Polymyxin als Base im Verhältnis von etwa 20:1 bis 0,1:1 (Gew/Gew), vorzugsweise 10:1 bis 0,1:1 (Gew/Gew) und insbesondere 5:1 (Gew/Gew) "Hegen.

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Obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf ein besonderes Polymyxin beschränkt wird und demgemäß alle in "The Merck Index", 1968, 8, Ausgabe, Seiten 278, 279 und 848 angegebenen Polymyxine in den Erfindungsbereich einbezogen werden, wird die Verwendung von Polymyxin B bevorzugt.

Zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Salzen von Polymyxin, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören Sulfat- und ' Hydrochloridsalze.

Es wird im besonderen bevorzugt, daß in der Formulierung Trimethoprim in Form eines pharmazeutisch verträglichen wasserlöslichen Mono-Säureadditionssalzes Verwendung findet, das aus einem mono-protonierten Trimethoprim und einem Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet ist. Substanzen, die als pharmazeutisch verträgliche Säuren in diesem Zusammenhang verwendet werden können, müssen Säuren sein, die einen geringeren pKa-Wert als der für Sulfacetamid aufweisen und es gehören hierzu Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie organische Säuren wie Methansulfonsäure und Carbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, (Glutaminsäure, Glutarsäure,. Naphthoesäure

t i

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und Ethylendiamintetraessigsäure. Im gegebenen Pail sind Milchsäure und Schwefelsäure die besonders bevorzugten Säuren. Alle diese empfohlenen Trimethoprimsalze können in einfacher Weise durch Reaktion von Trimethoprim mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Wirkstoffe als wässerige Lösung oder als Salbe dargeboten.

Polymyxin kann pro 100 ml Lösung oder pro 100 g Salbe in einer Menge von 500 000 bis 2 000 000 Einheiten, vorzugsweise 1 000 000 bis 1 200 000 Einheiten verwendet werden. 1 200 000 Einheiten Polymyxin entsprechen 0,15 g Polymyxin B in Form der Base.

Die wässerigen Lösungen haben als Formulierungen vorzugsweise einen p_H~Wert _von ^ ^is 6,5» insbesondere von 4,5 bis 5,5 und am häufigsten von 5>0 ± 0,5.

Zu geeigneten Mitteln zur Einstellung des p^-Wertes, die in den Losungsformulierungen verwendet werden können, gehören die oben erwähnten pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, und unter bestimmten Bedingungen pharmazeutisch verträgliche Basen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Das Mittel zur Einstellung des p„-

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Wertes wird normalerweise in einer Menge von 0,02 bis 1,0# (Gew/Vol) verwendet, wobei 0,03 bis 0,07$ (Gew/Vol) bevorzugt werden.

Weiterhin kann die lösung Mittel^zur Einstellung der Tonizität enthalten, wie Natriumchlorid, wobei diese in Mengen von 0,3 bis 1,2 g/100 ml Lösung, insbesondere von 0,6 bis 1,0 g/100 ml Lösung verwendet werden können.

Viskositätserhöhende und filmbildende Mittel, wie Methocel 65 HG, 4000 ep (Hydroxypropylmethyleellulose) können weiterhin in eine wäßrige Lösungsformulierung dieser Erfindung eingebracht werden, um den Kontakt mit der Lösung mit der Schleimhaut zu verlängern.

Weitere Excipienten können eingebracht werden, wie Konservierungsmittel, Cz.B. Thiomersal (hergestellt von Eli Lilly und Co.), Benzalkoniumchlorid und 2-Phenyläthanol.

Geeignete Träger für Salben sind weißes weiches Paraffin und Polyäthylenglykol.

Auch hier können wahlweise weitere Excipienten, wie Konservierungsmittel, in die Salbenformulierung eingebracht werden.

In beiden Formulierungen kann es wünschenswert sein, 509828/1029

ί -. i I

-* - '■■■

lokalanästhetische Komponenten zur Verbesserung der Stabilität zuzugeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, wie hier definiert, das darin besteht, daß man ein Polymyxin in Form eines pharmazeutisch verträglichen wasserlöslichen Salzes, Trimethoprim, SuIfacetamid und einen pharmazeutischen Träger für Augen- und/oder Ohrbehandlungen mischt.

Zur Herstellung der wässerigen Lösungen dieser Erfindung für Augen- und/oder Ohrbehandlungen werden Sulfacetamid und Trimethoprim zweckmäßigerweise in Salzform in der Lösung bei erhöhten Temperaturen von 85 bis 90 C gelöst, obgleich auch niedrigere Temperaturen angewandt werden können, wobei in diesem Falle Sulfacetamid dem Wasser mit oder ohne vorhandenes Trimethoprimsalz zugegeben werden kann. Es ist jedoch vorzuziehen, daß in allen Fällen der Pjr-Wert und das Volumen der Lösung ausreichend sind, die Bildung eines unlöslichen Salzes zu vermeiden.

Das Polymyxin kann leicht in der Lösung bei Raumtemperatur ·. mit oder ohne Rühren gelöst werden.

Zur Herstellung von Augen- und/oder Ohrsalben gemäß der vorliegenden Erfindung können Polymyxin als Salz, Sulfacetamid und Trimethoprim entweder als freie Base oder als Salz

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mit dem Salbenbaaismaterial, zweckmäßigerweise mit Methooell, Glyzerin, Propylenglykol o.der einem weichen Petroleumbasismaterial gemischt und, z.B. in einer Kugelmühle, auf die gewünschte Konsistenz vermählen werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß die wäßrigen Lösungen und Salben der Augen- und Ohrenbehandlung dieser Erfindung steril sind und daß das zu ihrer Herstellung verwendete Waseer vorzugsweise destilliertes Wasser ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung oder Vermeidung von mikrobiellen Infektionen um und in den Augen und Ohren von Säugern, wozu man dem Sauger eine zur antibakteriellen Behandlung ausreichende Menge der Formulierung, wie hier definiert, verabfolgt.

Die wäßrige lösungsformulierung dieser Erfindung wird normalerweise in und um das Auge oder Ohr in einer Menge von 0,02 bis 0,1 ml Tropfen, die die Wirkstoffe in den oben angegebenen Konzentrationen enthalten, verabfolgt. Gewöhnlich sollten ein oder zwei Tropfen der lösung täglich ein- bis viermal verabfolgt werden. Beispielsweise können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen um und in den Augen (z.B. bei Konjunktivitis) zwei 0,07 ml .Tropfen einer Lösung, die 1 mg/ml Trimethoprim, 5 mg/ml Sulphaoetamid und 10.000 Einheiten/ml Polymyxin B ent-

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6 -

hält, zwei- bis viermal täglich verabfolgt werden.

Augensalben werden' gewöhnlich in Mengen von etwa 0,02 bis 0,1 ml auf die Bindehautsackwandung aufgetragen, wobei diese Mengen .1 bis 4-mal pro Tag aufgebracht werden.

Die Erfindung wird nunmehr detailliert unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen beschrieben, ohne daß dadurch der Erfindungsbereich eingeschränkt'werden soll.

B e i. s ρ i e 1 1

Lösung zur Augen- oder Ohrbeharidlung SuIfacetamid 0,50 g

Trimethoprim-hemisulfat.Monohydrat

entsprechend
Trimethoprimbase 0,10 g

Polymyxin-B-Sulfat (einschl. 20 % 1 200 000 Einheiten

Überschuß) , (0,15 g)

Thiomersal	q.s.	0,001 g	ml
Natriumchlorid		0,83 g
Wasser zur Injektion,

	100,00

Das Polymyxin-B-Sulfat wurde zu Wasser (10 ml) zugegeben und unter Rühren gelöst.

■■ BO9 828/1029 ~ ^:

In einem getrennten Behälter wurde das Trimethoprimhemisulfat.Monohydrat · und Sulfacetamid in Wasser (35 ml) gelöst und auf 85 bis 90 ⁰C erhitzt. Dann wurde kaltes Wasser (35 ml) zugegeben und die Lösung kontinuierlich zur vollständigen Lösung der Bestandteile gemischt, wonach Natriumchlorid zugegeben wurde. Die Lösung des Polymyxin-B-Sulfats wurde dann zu der Lösung des Trimethoprimsalzes und des Sulfacetamidsjzusammen mit Wasser (10 ml) zugegeben, das verwendet worden war, um den Behälter der zuerst erwähnten Lösung auszuspülen. Es wurde Thiomersal zugegeben und das Volumen der Lösung mit Wasser auf beinahe 100 ml erhöht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur (25 ⁰C) gekühlt und der p_H-Wert mit 2n-Natriumhydroxidlösung auf 5₉0 ± 0,3 eingestellt.

Dann wurde Wasser zugegeben, um die Lösung auf ein Volumen von 100 ml zu bringen, und anschließend die Lösung gemischt und der p^-Wert nochmals geprüft.

Schließlich ließ man die Lösung durch ein Filter laufen und es wurden aliquote Anteile von je 10 ml in braune Fläschchenjabgefüllt. Dann wurden die Fläschchen verschlossen und 20 Minuten lang bei 121 ⁰C in einem Autoklaven zur Sterilisierung der Lösungen behandelt.

Man kann die Lösung auch durch Filtration durch ein ge-

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to

eignetes Sterilfilter sterilisieren und die erhaltene Lösung dann in sterile Flaschen aseptisch aufteilen.

Beispiel 2

Lösung zur Augen- oder Ohrbehandlung SuIfacetamid 0,50 g

Trimethoprim-hemisulfat.Monohydrat

entsprechend
Trimethoprimbase 0,10 g

Polymyxin-B-Sulfat (einschließlich

20 % Überschuß) 1 200 000 Einheiten (0,15g)

Thiomersal 0,001 g

Hydroxypropylmethylcellulose 0,25 g

Natriumchlorid 0,83 g

Wasser zur Injektion, q.s.

100,00 ml

Das Polymyxin-B-Sulfat wurde zu Wasser (10 ml) zugegeben und ohne Rühren gelöst.

In einem getrennten Behälter wurden Trimethoprim-hemisulfat. Monohydrat und das SuIfacetamid in Wasser (70 ml), das vorausgehend auf 70 ⁰C erhitzt wurde, gelöst, wonach Natriumchlorid zugegeben wurde. Nachdem sich das Natriumchlorid gelöst hatte, wurde Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben und dispergiert. Die Lösung wurde unter konstantem Rühren

- 14 -

5.0 9 828/ 1 02 9

XH

auf 5 C abgekühlt, worauf man die Lösung solange stehen ließ, bis sie klar war.

Die Lösung von Polymyxin-B-Sulfat wurde zu der Lösung von Trimetiioprimsalz und SuIfacetamid, zusammen mit 10 ml Wasser, das zum Ausspülen des Behälters der zuerst erwähnten Lösung verwendet worden war, zugegeben. Dann wurde Thiomer- sal zugegeben und das Volumen der Lösung mit Wasser auf beinahe 100 ml erhöht.

Der powert wurde dann auf 5,0 ± 0,3 mit 2n-Natriumhydroxid

/mit eingestellt und die Lösung auf 100 ml Wasser gebracht.

Nachdem man die Lösung 10 Minuten gemischt hatte, wurde der powert nochmals überprüft.

Schließlich ließ man die Lösung durch ein Filter laufen und es wurden aliquote Anteile von je 10. ml in braune Fläsch- chen abgefüllt. Die Flaschen wurden dann verschlossen und die Lösungen 20 Minuten lang bei 121 °C in einem Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 3 Lösung für Augen- und Ohrbehandlung Sulfacetamid 0,05 g

Trimethoprim-Lactat

' entsprechend , Trimethoprimbase 0,01 g

50 96,2.8/1029

- 15 -

Ab

Polymyxin-B-Sulfat (einschl. 20 % 1 200 000 Einheiten

Überschuß) (0,15 g)

Wasser zur Injektion, q.s.

100,00 ml

Die obige Formulierung wurde' unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 4 Lösung für Augen- und Ohrbehandlung

SuIfacetamid . 0,50 g

Trimethoprimlactat entsprechend

Trimethoprimbase 0,10 g

Polymyxin-B-Sulfat (einschl. 20 % 1 200 000 EinÜberschuß) heiten ' (0,15g)

Wasser zur Injektion, q.s.

100,00 ml

Obige Formulierung wurde unter Verwendung des entsprechenden allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 5

Lösung für Augen- und Ohrenbehandlung Sulfacetamid 0,50 g

Trimethoprim-hemisulfat.Monohydrat

entsprechend
Trimethoprimbase . 0,1 g -

- 16 509828/1029

Polymyxin-B-Sulfat (einschl. 20 % 1 200 000 Einheiten

Überschuß) (0,15 g)

Thiomersal 0,001 g

Natriumchlorid 0,83 g

gereinigtes Wasser, q.s.

100,00 ml

Diese Formulierung wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt. Die erhaltene Lösung war klar, hell und farblos und der p„-Wert lag im Bereich

von 5,0 bis 5,5.

Beispiel 6

Augensalbe

SuIfacetamid 0,5 g

Trimethoprimbase 0,1 g

Polymyxin-B-Sulfat (einschl.^10 % _{± 1QQ 0QQ} _Einheiten

Weißes Weichparaffin, q.s.

100,0 g

Das weiße Weichparaffin wurde durch Erhitzen auf 160 ⁰C 1 Stunde sterilisiert. Man ließ die Temperatur auf etwa 40 C sich abkühlen und mischt unter aseptischen Bedingungen die Wirkstoffe, die vorausgehend mittels Gammastrahlung sterilisiert wurden, ein. Die erhaltene Formulierung wurde gründlich gemischt, um eine gute Dispersion und Homogenität zu erzielen und dann in sterilisierte, ausammendrückbare¹ Metalltuben gefüllt.

0 9820/1029

20	,0	S	g
25	,0	S
54	,25

Beispie-1 "7

Salben für Augen- und Ohrenbehandlung SuIfacetamid 0,5 g

Trimethoprimbase . 0,1 g

Polyiüyxin-B-Sulfat (einschl. 20 % 1 200 000 Einhei-

überschuß) ten(0,15 g)

Propylenglykol Polyäthylenglykol 300 Polyäthylenglykol 1500

100,0 g

Propylenglykol und Polyäthylenglykol wurden zusammen bei einer 60 G nicht übersteigenden Temperatur geschmolzen. Die heiße Flüssigkeit wurde dann auf 40 °C abgekühlt und die Wirkstoffe in einem kleinen Teil des Trägers dispergiert und solange gemischt, bis eine glatte Paste erzielt wurde. Diese Paste wurde dann zu dem Rest hinzugegeben und gründlich solange gemischt, bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die erhaltene Salbe wurde in sterilisierte, zusammendrückbare Metalltuben abgefüllt.

Beispiel 8

Lösung zur Ohrbehandlung * SuIfacetamid 0,50 g

Trimethoprim-hemisulfat.Monohydrat

entsprechend
Trimethorjpimbase 0,1 g

- 18 509 8 28/1029

	Überschuß)	'^l	200 000
Polysorbat 80		0	,5 g
2-Phenyläthanol		0	,5 ml
-Natriumchlorid		9	»5 g
Wasser zur Injektion	, q,s,

100,00 ml Die obige Formulierung wurde unter Verwendung des

allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt, wobei ,das

man jedoch 2-Phenyläthanol anstelle von Thiomersal und das Polysorbat 80 zugab.

Beispiel 9 Paraffinbeschichteter Verbandmull für

Augen- und Ohrbehandlung Eine Salbe wurde wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt.

Diese Salbe wurde unter aseptischen Bedingungen verwendet,

2
um 10 cm große Stücke von Baumwoll- oder Baumwoll/Rayon-MuIl bei Temperaturen von nicht über 55 °C zu imprägnieren. Nach Kühlen wurden die Mullstücke einzeln oder in Mehrpacks in verschlossenen Folien- oder Metallbehältern verpackt.

Beispiel 10

Behandlung von refraktärer chronischer Mittelohrentzündung Mit refraktärer chronischer Mittelohrentzündung infizierte

509828/1029 " ¹⁹ ~

Ohren wurden in der Weise behandelt, daß man sie mit Watte reiiigt und 8 Tropfen der wässerigen Lösu: wie sie in Beispiel 1 beschrieben und hergestellt wurde., einbringt.' Die Ohren wurden dann mit Watte verschlossen.

Dieses Verfahren wurde 21 Tage lang zweimal täglich wiederholt.

In 2L von 26 Fällen war das Ergebnis ein trockenes, nicht infiziertes Ohr.

Beispiel 11 Salbe zur Augen- od'er Ohrbehandlung Polymyxin-B-Sulfat (einschl^O % . _{1Q Qoo Einheiten} Trimethoprim-hemisulfat.Monohyarat

entsprechend

Trimethoprimbase 1 mg

SuIfacetamid 5 mg

Spezial-entfärb'tes Petrolatum, q.s. Ig

Die angegebene Formulierung wurde in der Weise hergestellt» daß man das entsprechende allgemeine Verfahren von Beispiel 7 verwendet, außer daß das spezial-entfärbte Petrolatum anstelle der Glykole verwendet wurde und daß man das Erhitzen wahlweise durchführt. . . ■ j

- 20 -

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2Α6Ί570

B e i s ρ ie 1 12

Salbe zur Behandlung von Auge und Ohr Polymyxin-B-Sulfat (einschl^20 % _{±2 QQQ} _Einheiten

3	mg	g
15	mg
1

Trimethoprim-hemisulfat.Monohydrat

entsprechend
Trimethoprimbase
SuIfacetamid
Spezial-entfärbtes Petrolatum, q.s.

Die obige Formulierung wurde in der Weise hergestellt, daß man das entsprechende allgemeine Verfahren von Beispiel 7 verwendet, wobei man das spezial-entfärbte Petrolatum anstelle der Glykole verwendet und daß man gegebenenfalls erhitzt.

Beispiel 13 Salbe zur Behandlung von Auge und Ohr

Polymyxin-B-Sulfat (einschl. 20 % _Λο _ππη

Überschuß) ¹²

Trimethoprim-hemiaiLf at. Monohydr at

entsprechend

Trimethoprimbase 10 mg

SuIfacetamid 50 mg

Spezial-entfärbtes Petrolatum, q.s. Ig
Die obige Formulierung wurde unter Verwendung des ent-

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sprechenden Verfahrens von Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das spezial-entfärbte Petrolatum anstelle der Glykole verwendet wurde, und daß wahlweise erhitzt werden kann.

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Claims

246^70

Patentansprüche

(T) Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Polymyxin in Form eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Salzes, Trimethoprim, SuIfacetamid und einen pharmazeutischen Träger, der zur Augen- und/oder Ohrbehandlung geeignet ist, enthält.
2. Formulierung gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger für Augenbehandlungen geeignet ist.
3. Formulierung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Sulfacetamid in einer zur antibakteriellen Behandlung wirksamen Menge, Trimethorpim in einer Sulfacetamid wirksam potenzierenden Menge und Polymyxin in einer für die antibakterielle Behandlung wirksamen Menge vorhanden ist.
4. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Sulfacetamid mit 0,05 bis 0,66 % (Gew/Vol), Trimethoprim mit 0,005 bis 1,0 % (Gew/Vol) und Polymyxin mit 0,01 bis 0,3 % (Gew/Vol) vorhanden ist.
5. Formulierung gemäß Anspruch 4, dadurch ge-

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kennzeichnet, daß SuIfacetamid mit O₅I bis 0,5 % (Gew/Vol), Trimethoprim mit 0,01 „„s 3₃5 1 (Gew/Vol) und Polymyxin mit" 0,05 bis 0,15 % (Gew/Vol) vorhanden ist.
6. Formulierung.gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymyxin Polymyxin B ist.
7. Formulierung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüchej dadurch gekennzeichnet;, daß Trimethoprim in Form eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Monosäureadditionssalzes, nämlich als monoprotoniertes Trimethoprim mit einem Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure vorhanden ist.
8. Formulierung gernL.a einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Salbe bildet.
9. Formulierung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wässerige Lösung bildet.
10. Formulierung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der p„-Wert der wässerigen

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P ·2ΐ. 61570.1 [naohgerejcht]

Lösung 4,0 bi3 6,5 ist.
11. Formulierung.gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der p„-Wert 4,5 bis 5*5 ist.
12. Formulierung gemäß Anspruch 11,dadurch gekennzeichnet, daß der P_H-Wert 5,0 ± 0,3 ist.

13· Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis ^,dadurch gekennzeichnet, daß man Polymyxin in Form eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Salzes, Trimethoprim, SuIfacetamid und einen für die Behandlung von Auge und/oder Ohr pharmaiieutisch verträglichen Träger mischt.

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