DE60113807T2

DE60113807T2 - Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung, mit einem antibiotikum und einem expektorans

Info

Publication number: DE60113807T2
Application number: DE60113807T
Authority: DE
Inventors: Abdul Rahman Shoa'a
Original assignee: NEW PHARMA RESEARCH SWEDEN AB; Newpharmaresearch Sweden AB
Current assignee: NEW PHARMA RESEARCH SWEDEN AB; Newpharmaresearch Sweden AB
Priority date: 2000-01-31
Filing date: 2001-01-29
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-01-30
Also published as: ES2250427T3; EP1251874A1; EP1121940A1; DE60113807D1; AU2001228513A1; CN1250291C; WO2001056610A1; ATE305799T1; DK1251874T3; CN1396834A; EP1251874B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Zusammensetzungen, die ein Antibiotikum umfassen, wobei die Zusammensetzungen im pharmazeutischen Bereich und vorzugsweise für die Prophylaxe oder Behandlung von bakteriellen Krankheiten, die Menschen oder Nutz- und Haustiere betreffen, verwendet werden sollen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, dass Antibiotika des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs als Mittel für die Behandlung von bakteriellen Krankheiten, die Menschen oder Tiere betreffen, geeignet sind. Antibiotika, die zu dieser Gruppe gehören, sind zum Beispiel Enrofloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Flumequin, Norfloxacin, Nalidixinsäure, Cinoxacin, Clinafloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Miloxacin, Nadifloxacin, Pefloxacin, Pipemidinsäure, Rosoxacin, Rufloxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Trovafloxacin, Orbifloxacin, Marbofloxacin, Benofloxacin, Binfloxacin, Danofloxacin, Sarafloxacin, Premafloxacin oder Ibafloxacin.
Eine injizierbare Lösung von Enrofloxacin wird zum Beispiel von der Firma Bayer AG, Deutschland, unter dem Handelsnamen Baytril^® vertrieben.
Enrofloxacin ist der generische Name für eine Fluorchinoloncarbonsäure-Verbindung. Insbesondere handelt es sich bei Enrofloxacin um 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure. Enrofloxacin hat in Lösung die Tendenz, auszufallen.
Geeignete Salze von Chinolonen sind solche von anorganischen oder organischen Salzen, die aus Salzen von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Phosphonsäure, Äpfelsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Piperidin, Morpholin, Ethylamin und Triethylamin ausgewählt sind.
Mehrere Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Antibiotikumbehandlung zu verbessern. Die folgenden Beispiele zeigen, in welcher Richtung die Studien durchgeführt wurden.
Bonse et al. (US-Patent 5,998,418) beschreiben die Injektion und Infusion von wässrigen Lösungen auf der Basis des Salzes von Enrofloxacin mit speziellen Polycarbonsäuren oder Aminosäuren zur Bekämpfung von Bakterien bei einem Tier. Der pH-Wert der wässrigen Lösung beträgt 3 bis 5,5. Nach Meinung des Autors besteht der Vorteil dieser Lösungen darin, dass der Wirkstoff im Blut nur kurz nach der Verabreichung in hohen Konzentrationen vorhanden ist und danach schnell eliminiert wird.
Copeland et al. (US-Patent 5,756,506) beschreiben ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie der Rindergrippe oder der Schweine-Pleuropneumonie, durch Verabreichen einer Zusammensetzung, die eine einzelne hohe Dosis von 7,5 bis 15 mg/kg Enrofloxacin enthält, an das Tier durch Injektion. Nach Meinung des Autors besteht der Vorteil darin, dass die Behandlung mit einer einzigen hohen Dosis wiederholte Behandlungen ersetzen kann.
In einer anderen Literaturstelle beschreiben Vetter et al. (US-Patent 5,808,076) oral verabreichbare Zubereitungen, die ein Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäureembonat und einen Arzneimittelhilfsstoff, wie zum Beispiel Maisstärke, kolloidale Kieselsäure, Vaseline oder Paraffin (die als Träger verwendet werden), enthält. Nach Meinung des Autors hat die Anwesenheit von Embonsäure in der Zubereitung den Vorteil, den bitteren Geschmack der Chinolon- oder Naphthyri doncarbonsäure zu überdecken, und verbessert daher die Akzeptanz der oral verabreichbaren Zubereitung durch das betroffene Tier.
Aus den obigen Beispielen kann geschlossen werden, dass die Autoren zur Verbesserung der Wirksamkeit der Antibiotikumbehandlung entweder versucht haben, die Posologie zu ändern (indem sie die Dosis des injizierten Antibiotikums änderten), oder versucht haben, die Resorption oder die Akzeptanz für die Substanz durch das betroffene Tier zu verbessern. Im letzteren Fall wurden weitere Verbindungen in die Zusammensetzung gegeben.
Es wurden auch andere Studien zur Verbesserung der Wirkung der Antibiotikumbehandlung durchgeführt, wie zum Beispiel durch Kombinationstherapie (eine Behandlung, bei der dem Patienten mehrere Mittel getrennt, aber gleichzeitig verabreicht werden).
Schmidt et al. (Tierärztl. Prax. 1998, 26(G), Seite 127–132) beschreiben eine solche Kombinationstherapie mit Enrofloxacin und mit einem bronchosekretolytischen Mittel, Bromhexin-HCl.
Bromhexin-HCl ist der generische Name für N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin-Hydrochlorid; es ist als Antihistaminikum, Expectorans und Mucolytikum bekannt. Es wird zum Beispiel von der Firma Boehringer Ingelheim Vetmedia GmbH, Deutschland, unter dem Handelsnamen Bisolvon^® in trockener Form oder als 0,2%ige Lösung vertrieben. Bromhexin-HCl ist in Wasser sehr schwer löslich, und es ist bekannt, dass es aus Lösungen mit einem pH-Wert von mehr als 6 ausfällt.
Das Ziel der klinischen Studien von Schmidt et al. bestand darin, die klinische Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung mit Enrofloxacin und Bromhexin-HCl bei Rindern mit Rindergrippe zu bestimmen, wobei Bromhexin-HCl während der Behandlung in einem ersten Stadium parenteral injiziert und in einem zweiten Stadium oral verabreicht wurde. Nach Meinung der Autoren wurde eine Beschleu nigung der Genesung der Tiere, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, im Vergleich zur Behandlung mit dem Antibiotikum allein beobachtet.
Andererseits ist aus der Literatur bekannt (siehe Kern et al., US-Patent 5,808,076), Bromhexin-HCl und Erythromycin, Erythromycinlactobionat, Tylosin, Oxytetracyclin-HCl, Ampicillin oder Benzathin-Ampicillin miteinander zu kombinieren, um die Resorption der antibakteriellen Substanz zu verbessern. In dieser Literaturstelle werden noch weitere Antibiotika genannt, die nach Meinung des Autors ebenfalls entweder mit Bromhexin-HCl oder mit einem anderen Benzylaminderivat, Ambroxol, kombiniert werden könnten. Diese Antibiotika gehören zur Tetracyclin-, Betalactam-, Erythromycin-, Spiramycin-, Tylosin-, Oleandomycin-, Chloramphenicol-, Thiamphenicol- oder Sulfonamidgruppe.
Im Stand der Technik wird jedoch keine Zusammensetzung offenbart, die sowohl ein Antibiotikum des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs, wie Enrofloxacin, als auch Bromhexin-HCl miteinander kombiniert.
Vom Erfinder der vorliegenden Erfindung durchgeführte Studien haben gezeigt, dass Bromhexin-HCl in den üblichen Antibiotikumzusammensetzungen, die ein Antibiotikum des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs, wie Enrofloxacin, enthalten, nicht gelöst werden kann. Bromhexin-HCl verstärkt sogar die Tendenz des Enrofloxacins, aus der Zusammensetzung auszufallen.
Überraschenderweise hat der Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass eine wässrige stabile Zusammensetzung, die Enrofloxacin und Bromhexin-HCl als wesentliche Wirkstoffe umfasst, erreicht wird, wenn Eisessig und ein Stabilisator zu der Zusammensetzung gegeben werden, wobei der Stabilisator vorzugsweise aus der Kombination eines nichtionischen Tensids mit Benzylalkohol, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylacetamat (DMA), Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO), allein oder in Kombination, ausgewählt ist. Das nichtionische Tensid ist wesentlich, um die Zusammensetzung stabil zu halten.
Eine "stabile Zusammensetzung" in der Bedeutung der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, bei der die Verbindungen in löslicher Form vorhanden sind, d.h. dass es keinen Niederschlag gibt, wobei die Zusammensetzung während der Lagerung bei Umgebungstemperatur wenigstens zwei Jahre lang stabil bleibt.
Die Zusammensetzung kann daher in Ländern verwendet werden, wo die Möglichkeit, sie in einer Umgebung mit stabiler Temperatur aufzubewahren, nicht gewährleistet ist.
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat auch herausgefunden, dass dieselbe Wirkung erhalten wird, wenn Enrofloxacin durch irgendein anderes Antibiotikum des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder ein Derivat davon ersetzt wird.
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat auch herausgefunden, dass dieselbe Wirkung erhalten wird, wenn Bromhexin-HCl durch irgendein anderes Expectorans oder seine Salze, wie zum Beispiel Ambroxol oder seine Salze, Carbocystein, Guaiacol oder seine Benzoat- oder Phosphatsalze oder Guaiacolsulfonat oder seine Salze ersetzt wird.
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung gefunden.
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat auch herausgefunden, dass die Zusammensetzung wirksam ist für die Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere die Behandlung von bakteriellen Infektionen aufgrund von Mikroorganismen, die bei Menschen und Tieren pathogen sind.
Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung besteht also darin, neue Zusammensetzungen bereitzustellen, die als antibakterielle Mittel wirksam sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, diese Zusammensetzungen als Zusammensetzungen bereitzustellen, die während der Lagerung über einen weiten Temperaturbereich stabil sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, diese Zusammensetzungen als Zusammensetzungen bereitzustellen, die oral oder durch Injektion verabreicht werden können.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen bereitzustellen.
Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, dass die Zusammensetzung in der Form, in der sie verabreicht werden soll, stabil gelagert werden kann.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Zusammensetzung bessere Resorptionseigenschaften hat als eine Zusammensetzung, die nur das Antibiotikum enthält.
Weitere Probleme von bekannten Zusammensetzungen des Standes der Technik, die durch diese Erfindung gelöst werden können, gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine Lösung für die oben genannten Probleme.
Das oben genannte Ziel wird durch eine Zusammensetzung mit den in Anspruch 1 definierten Merkmalen erreicht, die als wesentliche Bestandteile ein Antibiotikum des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder ein Derivat davon, ein Expectorans, Eisessig, Wasser und einen Stabilisator umfasst, wobei der Stabilisator aus der Kombination eines nichtionischen Tensids mit Benzylalkohol, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylacetamat (DMA), Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO), allein oder in Kombination, ausgewählt ist.
Das oben genannte Ziel wird auch durch die Verwendung der Zusammensetzungen für die Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten und am meisten bevorzugt bakteriellen Infektionen, die Menschen oder Tiere betreffen, erreicht.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung einschließlich der Verwendung von chemischen Derivaten der wesentlichen Verbindungen der Zusammensetzung oder bevorzugter Konzentrationen, der Zugabe von wahlfreien Bestandteilen zu der Zusammensetzung, wie zum Beispiel Formalin, Arzneimittelhilfsstoffen, Konservierungsstoffen, Vitaminen, weiteren Stabilisatoren, Trägern, Antioxidantien, Photostabilisatoren, Färbemitteln, weiteren resorptionsfördernden Substanzen oder der Verwendung der Zusammensetzung für die Behandlung von spezifischen bakteriellen Krankheiten bei Mensch oder Tier sind in den Unteransprüchen definiert.
Das oben genannte Ziel wird auch durch das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen erreicht, das Folgendes umfasst: (i) in einem ersten Stadium die Herstellung einer Lösung A, die das Dispergieren des Expectorans in einem Teil des Eisessigs, die Zugabe des Stabilisators bzw. der Stabilisatoren und anschließend die Zugabe eines Teils des Wassers sowie das Mischen und Erhitzen, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, umfasst; (ii) in einem zweiten Stadium die Herstellung einer Lösung B, die das Auflösen des Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines Derivats im Rest des Eisessigs und des Wassers durch einfaches Mischen bei Raumtemperatur umfasst; (iii) in einem dritten Stadium das Mischen von A und B und das Homogenisieren, gefolgt von der Filtration der Zusammensetzung durch ein 60-μm-Filter, gefolgt von der Filtration durch ein 6-μm-Filter. Im Falle einer Zubereitung, die injiziert werden soll, wird eine weitere Filtration durch ein 0,1-μm-Filter durchgeführt.
Das oben genannte Ziel wird auch durch ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen erreicht, bei dem das Expectorans zuerst in der Gesamtmenge des Eisessigs gelöst wird, gefolgt von der Zugabe des Stabilisators bzw. der Stabilisatoren, der Zugabe von Wasser, dem Mischen und Erhitzen, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, und dann der Zugabe des Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines Derivats und dem Mischen bis zur Auflösung, gefolgt von demselben Filtrationsverfahren wie oben, mit der Maßgabe, dass das nichtionische Tensid erst nach dem Antibiotikum zugegeben wird.
Wenn nichts anderes angegeben ist, sind die Prozentwerte der in den Zusammensetzungen verwendeten Bestandteile als Gewicht pro Volumen (w/v) definiert. Die im Folgenden genannten bevorzugten Konzentrationen oder Bereiche von Konzentrationen sind Konzentrationen, die besser geeignet sind, um das Ziel der vorliegenden Erfindung zu erreichen.
Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen als wesentliche Bestandteile ein Antibiotikum des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder ein aktives chemisches Derivat davon, ein Expectorans, Eisessig, Wasser und einen Stabilisator.
Das Antibiotikum des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs ist vorzugsweise ausgewählt aus Enrofloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Flumequin, Norfloxacin, Nalidixinsäure, Cinoxacin, Clinafloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Miloxacin, Nadifloxacin, Pefloxacin, Pipemidinsäure, Rosoxacin, Rufloxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Trovafloxacin, Orbifloxacin, Marbofloxacin, Benofloxacin, Binfloxacin, Danofloxacin, Sarafloxacin, Premafloxacin oder Ibafloxacin. Enrofloxacin, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Danofloxacin oder Sarafloxacin werden vorzugsweise verwendet.
Die Menge des Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines aktiven chemischen Derivats in der Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 5 und 40% (w/v). Am meisten bevorzugt enthält die Zusammensetzung 20% (w/v) eines Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines aktiven chemischen Derivats.
Das Expectorans wird vorzugsweise aus Bromhexin-HCl, Ambroxol (4-[[(2-Amino-3,5-dibromphenyl)methyl]amino]cyclohexanol) oder seinen Salzen, Carbocystein (Carboxymethylcystein), Guaiacol (2-Methoxyphenol) oder seinen Benzoat- oder Phosphatsalzen, Guaifenesin (3-(2-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiol) und Kaliumguaiacolsulfonat (einem Gemisch von Kaliumsalzen von 4- und 5-Guaiacolsulfonsäure, auch bekannt als Sulfoguaiacol, Thiosol oder Orthosol) ausgewählt. Bromhexin-HCl wird vorzugsweise verwendet.
Die Menge des Expectorans in der Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 4% (w/v). Am meisten bevorzugt enthält die Zusammensetzung 1% (w/v) des Expectorans.
Die Menge des Eisessigs in der Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 5 und 16% (w/v). Am meisten bevorzugt enthält die Zusammensetzung 8% (w/v) Eisessig.
Die Menge des Wassers in der Zusammensetzung ist vorzugsweise größer oder gleich 35% (w/v).
Der Stabilisator ist eine Kombination aus einem nichtionischen Tensid mit Benzylalkohol, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylacetamat (DMA), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), allein oder in Kombination.
Das nichtionische Tensid ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus nichtionischen Tensiden mit einem HLB-Wert (hydrophil-lipophiles Gleichgewicht) zwischen 10 und 18 besteht. Beispiele für solche Tenside sind: Ester von mehrwertigen Alkoholen, wie Glycol- und Glycerinester, Macrogolester, wie Polyoxyl-40-stearat, Polyoxyl-50-stearat und Polyoxyl-40-hydriertes-Ricinusöl, Sorbitanester, wie Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat, Polysorbate, wie Tween-80 und Polysorbat 60, Macrogolether, wie Cetomacrogol 1000, Polyoxyl-10-oleylether und Polyoxyl-20-cetostearylether, langkettige Alkohole, wie Cetostearylalkohol und Cetylalkohol, Poloxamere, wie Poloxamer 188, und Polyvinylalkohole. Das nichtio nische Tensid kann auch ein Gemisch der oben genannten nichtionischen Tenside sein.
Vorzugsweise ist der Stabilisator eine Kombination von Tween-80 und 2-Pyrrolidon, Tween-80 und N-Methylpyrrolidon, Tween-80 und Dimethylacetamat (DMA), Tween-80 und Dimethylformamid (DMF), Tween-80 und Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Tween-80, 2-Pyrrolidon und Benzylalkohol.
Die Gesamtmenge an Stabilisator in der Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 9 und 30% (w/v).
Die Menge an Tween-80 in der Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 5 und 20% (w/v). Am meisten bevorzugt wird 10% (w/v) Tween-80 verwendet.
Die Menge an N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylacetamat (DMA), Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) in der Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 2 und 20% (w/v). Am meisten bevorzugt werden 4% (w/v) eines dieser Mittel verwendet.
Die Menge an Benzylalkohol in der Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5% (w/v).
Variationen der Menge des Stabilisators hängen von der verwendeten Kombination und von der Menge an Antibiotikum und Expectorans in der Zusammensetzung ab.
Vorzugsweise, wenn die Zusammensetzung 20% (w/v) Enrofloxacin und 1% (w/v) Bromhexin-HCl umfasst, wird eine Kombination von 4% (w/v) 2-Pyrrolidon und 10% (w/v) Tween-80 als Stabilisator verwendet.
Gegebenenfalls kann Formalin in die Zusammensetzungen gegeben werden, die für orale Verabreichung verwendet werden sollen, da der Erfinder der vorliegenden Erfindung herausgefunden hat, dass eine Zugabe von Formalin die antimikrobielle Wirkung der Zusammensetzung noch verstärken und verbreitern kann. Die in die Zusammensetzung gegebene Menge des Formalins liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 3% (w/v).
Formalin ist der Name einer 37%igen (w/w) wässrigen Lösung von Formaldehyd. Diese Lösung, die von verschiedenen Quellen bezogen werden kann, enthält gewöhnlich weniger als 1% bis 15% Methanol und weniger als 0,05% (w/w) Ameisensäure.
Die Zusammensetzungen können auch gegebenenfalls weitere Mittel umfassen, wie Arzneimittelhilfsstoffe, Konservierungsstoffe, Vitamine, weitere Stabilisatoren, Träger, Antioxidantien, Photostabilisatoren, Färbemittel, weitere resorptionsfördernde Substanzen, Verdickungsmittel oder jedes andere Mittel oder Additiv, das üblicherweise in veterinärmedizinischen oder medizinischen Zusammensetzungen verwendet wird und das zum Beispiel nützlich für die Stabilität der Zusammensetzung ist oder es erlaubt, die Zubereitung für eine spezielle Verabreichungsmethode zu verbessern, ohne die antibakterielle Aktivität zu verändern.
Falls notwendig, wird die Zusammensetzung im Allgemeinen durch die Zugabe von entionisiertem Wasser auf das erforderliche Endvolumen ergänzt.
Das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung umfasst: (i) in einem ersten Stadium die Herstellung einer Lösung A, die das Dispergieren des Expectorans in einem Teil des Eisessigs, die Zugabe des Stabilisators bzw. der Stabilisatoren und anschließend die Zugabe eines Teils des Wassers sowie das Mischen und Erhitzen, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, umfasst; (ii) in einem zweiten Stadium die Herstellung einer Lösung B, die das Auflösen des Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines Derivats im Rest des Eisessigs und des Wassers durch einfaches Mischen bei Raumtemperatur umfasst; (iii) in einem dritten Stadium das Mischen von A und B und das Homogenisieren der erhaltenen Zusammensetzung, gefolgt von der Filtration der Zusammensetzung durch ein 60-μm-Filter, gefolgt von der Filtration durch ein 6-μm-Filter. Im Falle einer Zubereitung, die injiziert werden soll, wird eine weitere Filtration durch ein 0,1-μm-Filter durchgeführt, um zu gewährleisten, dass keine Teilchen mit einer Größe von mehr als 0,1 μm, wie z.B. Mikroorganismen, in der Zusammensetzung vorhanden sind.
Dieses Verfahren wird am zweckmäßigsten dann verwendet, wenn es sich bei dem Expectorans um Bromhexin-HCl handelt.
Die Teile des Eisessigs und des Wassers, die in Lösung A verwendet werden, stellen vorzugsweise etwa 40% der Gesamtmenge jeder dieser Komponenten dar, die in der Endzusammensetzung vorhanden sind.
Es ist auch ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung möglich, bei dem das Expectorans zuerst in der Gesamtmenge des Eisessigs gelöst wird, gefolgt von der Zugabe des Stabilisators bzw. der Stabilisatoren, der Zugabe von Wasser, dem Mischen und Erhitzen, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, und dann der Zugabe des Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines Derivats und dem Mischen bis zur Auflösung, gefolgt von demselben Filtrationsverfahren wie oben, mit der Maßgabe, dass das nichtionische Tensid erst nach dem Antibiotikum zugegeben wird, um eine Erhöhung der Viskosität zu vermeiden, die zu einer Verzögerung der Solubilisierung des Antibiotikums führen würde.
Dieses Verfahren ist am zweckmäßigsten für den Fall geeignet, dass es sich bei dem Expectorans um Bromhexin-HCl handelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform, die auf beide alternativen Verfahren anwendbar ist, liegt die Temperatur, auf die die Lösung erhitzt wird, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, zwischen etwa +50 °C und +60 °C. Am meisten bevorzugt wird auf +60 °C erhitzt.
Die wahlfreien Mittel, wie Formalin, werden vorzugsweise am Ende des Verfahrens, aber vor der Filtration zugegeben.
Im Allgemeinen sind die Zusammensetzungen dazu vorgesehen, oral oder durch Injektion verabreicht zu werden, und werden in einer dazu geeigneten Form hergestellt. Es sei jedoch angemerkt, dass die Form, in der die Zusammensetzungen verabreicht werden, von der besonderen zu behandelnden bakteriellen Infektion abhängt und angepasst werden kann, um das Mittel zum Beispiel näher an der Infektionsstelle zu verabreichen. Im Falle von Infektionen topischer Art kann also eine Zubereitung für die topische Applikation hergestellt und eine topische Applikation angewendet werden.
Die Zusammensetzungen sind wirksam bezüglich der Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere der Behandlung von bakteriellen Infektionen aufgrund von Mikroorganismen, die für Menschen und Tiere pathogen sind.
Zu den Mikroorganismen gehören zum Beispiel Mikroorganismen der folgenden Typen: Streptokokken, Staphylokokken, Pseudomonaden, Enterobakterien, wie z.B. Escherichia coli oder Salmonellen, Listeria, Clostridium, Corynebakterien, Mycobakterien, Actinomyceten, Rickettsien, Chlamydien oder Mycoplasmen.
Die Posologie und die Methode der Verabreichung hängen von dem zu behandelnden Patienten und dem Stadium und der Schwere der Infektion ab.
Für die systemische Behandlung von Rindern und Kälbern, die an Pneumonie leiden, wird die Zusammensetzung zum Beispiel durch intramuskuläre Injektion verabreicht, und das Antibiotikum wird in einer Tagesdosis von etwa 2,5 mg/kg Körpergewicht verabreicht, und zwar einmal am Tag und im Allgemeinen an zwei bis fünf aufeinanderfolgenden Tagen.
Für die systemische Behandlung von Geflügel, das mit Escherichia coli infiziert ist, wird die Zusammensetzung oral in einer Dosis von 1 ml Zusammensetzung auf 4 Liter Trinkwasser und kontinuierlich an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Dies entspricht bei Hühnern ungefähr einer Antibiotikumdosis von 10 mg/kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird jetzt ausführlicher unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiele:
Die Mengen der Bestandteile werden in % Gewicht/Volumen (w/v) angegeben. Das Volumen wird durch Zugabe von entionisiertem Wasser eingestellt.
Beispiel 1:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 20%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 8%

Tween-80 10%

2-Pyrrolidon 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 2:
Verfahren zur Herstellung von 100 ml der Zusammensetzung von Beispiel 1, wobei:

(i) in einem ersten Stadium eine Lösung A hergestellt wird, was das Dispergieren von 1 g Bromhexin-HCl in 3 g Eisessig, die Zugabe von 4 g 2-Pyrrolidon und 10 g Tween-80 und anschließend die Zugabe von 22 g Wasser sowie das Mischen und Erhitzen auf +60 °C, bis Bromhexin-HCl vollständig aufgelöst ist, umfasst;
(ii) in einem zweiten Stadium wird eine Lösung B hergestellt, was das Auflösen von 20 g Enrofloxacin in 5 g Eisessig und 35 g Wasser durch einfaches Mischen bei Raumtemperatur umfasst;
(iii) in einem dritten Stadium werden A und B miteinander gemischt und homogenisiert, und die Zusammensetzung wird durch ein 60-μm-Filter und danach durch ein 6-μm-Filter filtriert.

Im Falle einer Zubereitung, die injiziert werden soll, wird eine weitere Filtration durch ein 0,1-μm-Filter durchgeführt.
Beispiel 3:
Verfahren zur Herstellung von 100 ml der Zusammensetzung von Beispiel 1, wobei:
1 g Bromhexin-HCl in 8 g Eisessig gelöst wird, gefolgt von der Zugabe von 4 g 2-Pyrrolidon, der Zugabe von 57 g Wasser, dem Mischen und Erhitzen auf +60 °C, bis das Bromhexin-HCl vollständig aufgelöst ist, und dann der Zugabe von 20 g Enrofloxacin und dem Mischen bis zur Auflösung, gefolgt von der Zugabe von 10 g Tween-80 und gefolgt von demselben Filtrationsverfahren wie in Beispiel 2.
Beispiel 4:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 20%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 8%

Tween-80 5%

2-Pyrrolidon 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 5:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 5%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 5%

Tween-80 7,5%

2-Pyrrolidon 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 6:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 10%

Bromhexin-HCl 0,5%

Essigsäure 8%

Cremophore 10%

2-Pyrrolidon 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 7:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 20%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 8%

Tween-80 8%

DMA 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 8:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 20%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 8%

Tween-80 10%

DMF 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 9:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 20%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 8%

Tween-80 10%

DMSO 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 10:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 20%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 8%

Tween-80 10%

2-Pyrrolidon 4%

Benzylalkohol 1%

Wasser auf 100%
Beispiel 11:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 30%

Bromhexin-HCl 1,5%

Essigsäure 15%

Tween-80 20%

2-Pyrrolidon 4%

Wasser auf 100%
Beispiel 12:
Zusammensetzung, umfassend:

Enrofloxacin 20%

Bromhexin-HCl 1%

Essigsäure 8%

Tween-80 10%

2-Pyrrolidon 4%

Formalin (37%) 3%

Wasser auf 100%
Beschleunigte Stabilitätsstudien gemäß CVM-Richtlinien 5 zeigen, dass alle oben als Beispiele genannten Zusammensetzungen eine Lagerstabilität von mehr als zwei Jahren haben.
Eine Zusammensetzung wie die Zusammensetzung von Beispiel 1 kann im Kühlschrank über ein Jahr lang stabil bleiben. Zum Vergleich: Bereits bekannte Zubereitungen von Enrofloxacin des Standes der Technik, wie zum Beispiel die Zubereitung von Baytril^®, haben die Neigung, innerhalb von wenigen Tagen auszufallen, wenn sie im Kühlschrank aufbewahrt werden.
Wenn sie für die Prophylaxe oder Behandlung von bakteriellen Krankheiten bei Menschen und Tieren verwendet werden, sind die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung effektiver als Zusammensetzungen, die die Kombination aus dem Antibiotikum und Bromhexin-HCl nicht enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Wirksamkeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und ihre gewerbliche Anwendbarkeit.
Bewertung der Wirksamkeit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von mit Escherichia coli infizierten Hühnern
Das Ziel dieser Studie bestand darin, die Wirkung einer Behandlung mit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung auf die Sterblichkeit und klinischen Symptome von Hühnern, die auf natürliche Weise mit Escherichia coli infiziert wurden, zu bewerten und die Wirksamkeit dieser Behandlung mit der Wirksamkeit einer Behandlung mit einer Zusammensetzung, die nur das Antibiotikum enthält, zu vergleichen.
So wurde das folgende Experiment durchgeführt.
Für das Experiment wurden 10 000 Masthühner im Alter von 1 Tag verwendet. Die Vögel wurden durch natürliche Infektion mit Escherichia coli infiziert.
Dann wurden die Vögel in 2 gleiche Gruppen von jeweils 5000 Vögeln eingeteilt. Die erste Gruppe wurde mit einer Zusammensetzung behandelt, die nur Enrofloxacin enthielt. Die zweite Gruppe wurde mit der Zusammensetzung von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung behandelt, die sowohl Enrofloxacin als auch Bromhexin-HCl enthielt. So enthielt 1 ml Zusammensetzung entweder 200 mg Enrofloxacin (Zusammensetzung für die Behandlung der ersten Gruppe) oder 200 mg Enrofloxacin und 10 mg Bromhexin-HCl (Zusammensetzung für die Behandlung der zweiten Gruppe).
Für beide Gruppen erfolgte die Behandlung oral an drei aufeinanderfolgenden Tagen und unter Verwendung des Trinkwassers mit einer Dosis von 1 ml aktive Zusammensetzung pro 4 Liter Trinkwasser.
Um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten, wurden die Mortalität und das Körpergewicht der Tiere für jede Gruppe über einen Zeitraum von zehn Tagen nach der Behandlung aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Wie aus Tabelle I hervorgeht, ist die kombinierte Behandlung mit Enrofloxacin und Bromhexin-HCl effektiver bezüglich der Senkung der Mortalität im Zusammenhang mit der bakteriellen Infektion als die Behandlung, bei der nur Enrofloxacin verwendet wird. Weiterhin zeigte die Gruppe von Vögeln, die mit der Kombination von Enrofloxacin und Bromhexin-HCl behandelt wurde, eine erhebliche Zunahme des Körpergewichts.
Daher hat die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eindeutig eine therapeutische Wirkung auf Hühner, die mit Escherichia coli infiziert sind.
Bewertung der Wirksamkeit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Kälbern, die an einer Pneumonie-Infektion leiden
Das Ziel dieser Studie bestand darin, die Wirkung einer Behandlung mit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung auf die Sterblichkeit und klinischen Symptome von Kälbern, die an einer Pneumonie-Infektion leiden, zu bewerten und die Wirksamkeit dieser Behandlung mit der Wirksamkeit einer Behandlung mit einer Zusammensetzung, die nur das Antibiotikum enthält, zu vergleichen.
So wurde das folgende Experiment durchgeführt.
Für das Experiment wurden 20 Kälber im Alter von 1 bis 4 Monaten verwendet. Die Tiere litten an einer Pneumonie-Infektion, die durch schwere Atemstörungen einschließlich Husten, rasselnden Atem und eine erhöhte Körpertemperatur (gemessen zwischen +39,5 °C und +41 °C) gekennzeichnet ist.
Die Kälber wurden in 2 gleiche Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt. Die erste Gruppe wurde mit einer Zusammensetzung behandelt, die nur Enrofloxacin enthielt. Die zweite Gruppe wurde mit der Zusammensetzung von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung behandelt, d.h. einer Zusammensetzung, die sowohl Enrofloxacin als auch Bromhexin-HCl enthielt. So enthielt 1 ml Zusammensetzung entweder 200 mg Enrofloxacin (Zusammensetzung für die Behandlung der ersten Gruppe) oder 200 mg Enrofloxacin und 10 mg Bromhexin-HCl (Zusammensetzung für die Behandlung der zweiten Gruppe).
Für beide Gruppen erfolgte die Behandlung durch intramuskuläre Injektion einmal täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen mit einer Dosis von 1 ml aktive Zusammensetzung pro 80 kg Tierkörpergewicht.
Um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten, wurden die Mortalität und die Körpertemperatur der Tiere für jede Gruppe über einen Zeitraum von zehn Tagen nach der Behandlung aufgezeichnet. Die Ergebnisse nach 5 Tagen sind in der folgenden Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II
Wie aus Tabelle II hervorgeht, ist die kombinierte Behandlung mit Enrofloxacin und Bromhexin-HCl effektiver bezüglich der Heilung der Krankheit im Zusammenhang mit der Infektion als die Behandlung, bei der nur Enrofloxacin verwendet wird, da nach 5 Tagen die Körpertemperatur der Tiere, die mit Enrofloxacin und Bromhexin-HCl behandelt wurden, auf einen normalen Wert zurückgekehrt war, während bei den Tieren, die nur mit dem Antibiotikum behandelt wurden, fast keine Änderung beobachtet wurde. Weiterhin starb in der Gruppe, die mit der Kombination von Enrofloxacin und Bromhexin-HCl behandelt wurde, kein Tier.
Daher hat die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eindeutig eine therapeutische Wirkung auf Kälber, die an einer Infektion wie Pneumonie leiden.
Bewertung der resorptionsfördernden Wirkung von Bromhexin-HCl auf Enrofloxacin in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
Es wurden Experimente durchgeführt, um die pharmakokinetischen Parameter der antibakteriellen Aktivität im Blut von Tieren zu messen, die entweder mit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung oder mit einer Zusammensetzung, die nur das Antibiotikum enthielt, behandelt wurden.
Das Ziel dieser Studie bestand darin, die resorptionsfördernde Wirkung von Bromhexin-HCl auf Enrofloxacin zu bewerten. Die Experimente wurden an Hühnern, Schafen, Ziegen und Rindern durchgeführt, und die Behandlung erfolgte entweder oral im Falle von Hühnern oder durch intramuskuläre Injektion im Falle der anderen Tiere.
In allen Fällen zeigten die Ergebnisse eine signifikante Zunahme der Blutkonzentration von Enrofloxacin, wenn das Antibiotikum in Kombination mit Bromhexin-HCl verabreicht wurde. Die Halbwertszeit der Resorption von Enrofloxacin war auch kürzer, wenn das Antibiotikum in Kombination mit Bromhexin-HCl verabreicht wurde. Diese Ergebnisse beweisen eindeutig eine resorptionsfördernde Wirkung von Bromhexin-HCl auf Enrofloxacin.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können daher für die Prophylaxe oder Behandlung von Tieren oder Menschen, die durch bakterielle Krankheiten infiziert sind, verwendet werden.
Insbesondere könnten auch andere Verbindungen, wie chemische Derivate der hier genannten aktiven Verbindungen, verwendet werden, solange die Modifikation nicht zu einem erheblichen Verlust der Aktivität der Verbindung führt. Derivate der Antibiotika des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs sind zum Beispiel ihre C₁-C₄-Alkylester.

Claims

Wässrige Zusammensetzung, die in einer einzigen Zubereitung ein Antibiotikum des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder ein aktives chemisches Derivat davon, das aus den C₁-C₄-Esterderivaten ausgewählt ist, ein Expectorans, einen Stabilisator, Eisessig und Wasser umfasst; wobei der Stabilisator ausgewählt ist aus der Kombination eines nichtionischen Tensids mit einer oder mehreren Verbindungen, die aus Benzylalkohol, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dimethylacetamat (DMA), Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO) ausgewählt sind; wobei das nichtionische Tensid einen HLB-Wert zwischen 10 und 18 hat und aus der Gruppe, die aus Estern von mehrwertigen Alkoholen, Makrogolestern, Sorbitanestern, Polysorbaten, Makrogolethern, Poloxameren und Polyvinylalkoholen besteht, oder einem Gemisch davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem nichtionischen Tensid um Tween-80 oder Cremophore handelt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Expectorans aus Bromhexin-HCl, Ambroxol oder seinen Salzen, Carbocystein, Guaiacol oder seinen Benzoat- oder Phosphatsalzen, Guaifenesin oder Kaliumguaiacolsulfonat ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei dem Expectorans um Bromhexin-HCl handelt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Antibiotikum aus Enrofloxacin, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Danofloxacin oder Sarafloxacin ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Menge des Antibiotikums zwischen 5% und 40% (w/v) liegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei die Menge des Antibiotikums 20% (w/v) beträgt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Menge des Expectorans zwischen 0,1% und 4% (w/v) liegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Menge des Expectorans 1% (w/v) beträgt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Menge der Essigsäure zwischen 5% und 16% (w/v) liegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei die Menge der Essigsäure 8% (w/v) beträgt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Menge des Wassers größer oder gleich 35% (w/v) ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der Stabilisator eine Kombination ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tween-80 und 2-Pyrrolidon, Tween-80 und N-Methylpyrrolidon, Tween-80 und Dimethylacetamat (DMA), Tween-80 und Dimethylformamid (DMF), Tween-80 und Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Tween-80, 2-Pyrrolidon und Benzylalkohol besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Menge des Stabilisators zwischen 9% und 30% (w/v) liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, die 20% (w/v) Enrofloxacin, 1% (w/v) Bromhexin-HCl, 4% (w/v) 2-Pyrrolidon und 10% (w/v) Tween-80 umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, die weiterhin Formalin umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei die Menge des Formalins zwischen 0,1 und 3% (w/v) liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, die weiterhin Arzneimittelhilfsstoffe, Konservierungsstoffe, Vitamine, Träger, Antioxidantien, Photostabilisatoren, Färbemittel oder Verdickungsmittel umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von bakteriellen Krankheiten.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, das Folgendes umfasst: (i) in einem ersten Stadium die Herstellung einer Lösung A, die das Dispergieren des Expectorans in einem Teil des Eisessigs, die Zugabe des Stabilisators bzw. der Stabilisatoren und anschließend die Zugabe eines Teils des Wassers sowie das Mischen und Erhitzen, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, umfasst; (ii) in einem zweiten Stadium die Herstellung einer Lösung B, die das Auflösen des Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines Derivats im Rest des Eisessigs und des Wassers durch einfaches Mischen bei Raumtemperatur umfasst; (iii) in einem dritten Stadium das Mischen von A und B und das Homogenisieren der erhaltenen Zusammensetzung.
Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei der Teil des Eisessigs und des Wassers, der in Lösung A verwendet wird, jeweils etwa 40% der in der endgültigen Zusammensetzung vorhandenen Gesamtmenge dieser Komponenten ausmacht.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, das die folgenden Schritte umfasst: zuerst das Auflösen des Expectorans in der Gesamtmenge des Eisessigs, dann die Zugabe des Stabilisators bzw. der Stabilisatoren, die Zugabe von Wasser, das Mischen und Erhitzen, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, und dann die Zugabe des Antibiotikums des Chinolon- oder Naphthyridon-Typs oder seines Derivats und das Mischen bis zur Auflösung, mit der Maßgabe, dass das nichtionische Tensid erst nach dem Antibiotikum zugegeben wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei die Temperatur, bis auf die die Lösung erhitzt wird, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, zwischen etwa +50 °C und +60 °C liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei die Temperatur, bis auf die die Lösung erhitzt wird, bis das Expectorans vollständig aufgelöst ist, +60 °C beträgt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 25, das weiterhin den Schritt des Filtrierens der Zusammensetzung umfasst.