CN105496952B - 一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液由盐酸溴己新、聚乙二醇400、吐温80和注射用水组成。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液具有处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产等特点。

Description

一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride，BRH)，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，是鸭咀花碱(Vasicine)经结构改造得到的半合成品，有较强的溶解粘痰作用，可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度。适用于慢性支气管炎、哮喘等痰液粘稠不易咯出的患者。自1960s以来盐酸溴己新即是一种广泛应用的粘液溶解剂，它还具有清除自由基的性质和体外抗菌活性。
盐酸溴己新在水中极微溶解，虽然在酸性条件下溶解性较好，但稳定性较差。欧洲药典7.0版收载了5种杂质(A、B、C、D、E)，其中又以杂质E是最为常见。
雾化吸入疗法是用雾化装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到局部治疗(解痉、消炎、祛痰)及全身治疗的目的。盐酸溴己新雾化吸入液在国外已有产品上市(日本勃林格殷格翰公司的盐酸溴己新吸入液0.2％)，但含有羟苯甲酯等防腐剂。羟苯甲酯作为防腐剂，能破坏微生物的细胞膜，使细胞内的蛋白质变性，并可抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，具有较强的抑菌作用，但可能对人体造成危害。另外，羟苯甲酯在溶液中可缓慢水解，生成毒性较强的物质——对羟基苯甲酸，羟苯甲酯还对皮肤和呼吸道有刺激作用，生产中需要注意防护。
因此，制备处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产的吸入用盐酸溴己新溶液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
发明内容
在长期的研究过程中，申请人发现，在众多的药用辅料中，选用特定量的聚乙二醇400和吐温80作辅料，并将pH值控制在3.0-5.0之间，制备的吸入用盐酸溴己新溶液无需像上市产品一样添加羟苯甲酯等防腐剂，即可将吸入用盐酸溴己新溶液组合物的有关物质含量控制在极低的水平，且该溶液长期存储的稳定性较高，明显优于上市产品。
基于上述发现，申请人提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其由盐酸溴己新、聚乙二醇400、吐温80和注射用水组成。作为优选方案，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备工艺包括充氮气后分装的步骤。
具体地，本发明提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其pH值为3.0-5.0，组成如下：
作为优选技术方案，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备工艺包括充氮气后分装的步骤。
更具体地，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的组成如下：
方案(1)
方案(2)
方案(3)
优选地，本发明的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的pH值为3.5-4.0，更优选pH4.0。
另外，本发明还涉及上述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的盐酸溴己新、聚乙二醇400和吐温80加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH为3.0-5.0，加水至全量；
(2)0.22μm微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得；或充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。
本发明涉及的所述吸入用盐酸溴己新溶液的使用剂量可以根据临床医生的判断而定。例如，每天1～3次，每次4mg。
本发明的吸入用盐酸溴己新溶液组合物取得了如下的技术效果：
1)本发明的吸入用盐酸溴己新溶液未添加添加羟苯甲酯等防腐剂，用药安全性更高。
2)本发明的吸入用盐酸溴己新溶液的有关物质含量明显低于上市产品，长期储存的稳定性较高。
另外，出人意料的是，本发明的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的有关物质含量对聚乙二醇400和吐温80的用量非常敏感，二者的用量高于或低于本发明的用量范围，所述组合物的有关物质均出现明显增加。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例中所用原辅料均为市购。
实施例1本发明的吸入用盐酸溴己新溶液
处方：
制备方法：
(1)将处方量的盐酸溴己新、聚乙二醇400和吐温80加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为3.0，加水至全量；
(2)0.22μm微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得。
实施例2本发明的吸入用盐酸溴己新溶液
处方：
制备方法：
(1)将处方量的盐酸溴己新、聚乙二醇400和吐温80加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为4.0，加水至全量；
(2)充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。
实施例3本发明的吸入用盐酸溴己新溶液
处方：
制备方法：
(1)将处方量的盐酸溴己新、聚乙二醇400和吐温80加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为5.0，加水至全量；
(2)充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。
对照例1吸入用盐酸溴己新溶液(吐温80欠量)
处方：
制备方法：同实施例1。
对照例2吸入用盐酸溴己新溶液(吐温80过量)
处方：
制备方法：同实施例2。
对照例3吸入用盐酸溴己新溶液(聚乙二醇400过量)
处方：
制备方法：同实施例3。
实验例 吸入用盐酸溴己新溶液的质量及稳定性研究
取实施例1-3制备的吸入用盐酸溴己新溶液以及日本勃林格殷格翰公司的上市产品(盐酸溴己新吸入液0.2％)，根据中国药典2010版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要求，考察稳定性，并利用高效液相色谱法检测有关物质的含量，试验条件：(模拟)市售包装，25℃±2℃，RH60％±10％，放置24个月，有关物质含量的检测结果如下：
可见，本发明制备的吸入用盐酸溴己新溶液(实施例1-3)不存在上市产品中出现的毒性物质(对羟基苯甲酸)，而且有关物质的含量明显低于上市产品，长期储存的稳定性也明显优于上市产品。另外，本发明制备的吸入用盐酸溴己新溶液(实施例1-3)的有关物质含量及稳定性均明显优于对照例1-3。

Claims (7)

1.一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其pH值为3.0-5.0，其组成如下：
2.根据权利要求1所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其制备工艺包括充氮气后分装的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下：
4.根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下：
5.根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下：
6.权利要求1-5任一所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的盐酸溴己新、聚乙二醇400和吐温80加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH为3.0-5.0，加水至全量；
(2)0.22μm微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得；或充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。
7.根据权利要求6所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备方法，其中所述pH值为4.0。
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