CN105596318B - 一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液由盐酸溴己新、酒石酸、丙二醇和注射用水组成。本发明的吸入用盐酸溴己新溶液具有处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产等特点。

Description

一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride，BRH)，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，是鸭咀花碱(Vasicine)经结构改造得到的半合成品，有较强的溶解粘痰作用，可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度。适用于慢性支气管炎、哮喘等痰液粘稠不易咯出的患者。自1960s以来盐酸溴己新即是一种广泛应用的粘液溶解剂，它还具有清除自由基的性质和体外抗菌活性。

盐酸溴己新在水中极微溶解，虽然在酸性条件下溶解性较好，但稳定性较差。欧洲药典7.0版收载了5种杂质(A、B、C、D、E)。现有技术均采用添加稳定剂等手段提高盐酸溴己新制剂的稳定性，但稳定剂乙醇、丙二醇、聚乙二醇、吐温或聚维酮等有机溶剂或高分子材料虽然可以改善盐酸溴己新的溶解情况并增加其稳定性，但可能带来双硫仑反应、溶血等安全性隐患。

中国专利申请CN104306329A公开了一种稳定性较高的盐酸溴己新注射液，其辅料包括酒石酸和稳定剂(甘露醇、木糖醇和山梨醇)等。该技术方案的缺点在于注射液的辅料用量较大，存在一定程度的用药安全性问题。另外，在所述注射液的制备过程中，为了将原辅料溶解，需将注射用水加热至60℃，这对于工业化大生产而言无疑将增加生产成本，降低生产效益。

雾化吸入疗法是用雾化装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到局部治疗(解痉、消炎、祛痰)及全身治疗的目的。盐酸溴己新雾化吸入液在国外已有产品上市(日本勃林格殷格翰公司的盐酸溴己新吸入液0.2％)，但含有羟苯甲酯等防腐剂。羟苯甲酯作为防腐剂，能破坏微生物的细胞膜，使细胞内的蛋白质变性，并可抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，具有较强的抑菌作用，但可能对人体造成危害。另外，羟苯甲酯在溶液中可缓慢水解，生成毒性较强的物质——对羟基苯甲酸，羟苯甲酯还对皮肤和呼吸道有刺激作用，生产中需要注意防护。

因此，制备处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产的吸入用盐酸溴己新溶液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

在长期的研究过程中，申请人惊奇地发现，无需像中国专利申请CN104306329A一样添加甘露醇等稳定剂，也无需像上市产品一样添加羟苯甲酯等防腐剂，只需添加一定量的酒石酸与丙二醇，并将pH值控制在3.0-5.0之间，即可将吸入用盐酸溴己新溶液组合物的有关物质含量控制在极低的水平，且该溶液长期存储的稳定性也极高；而且在所述的吸入用盐酸溴己新溶液的制备过程中，只需常温注射用水即可。

基于上述发现，申请人提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其由盐酸溴己新、酒石酸、丙二醇和注射用水组成。作为优选方案，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备工艺包括充氮气后分装的步骤。

具体地，本发明提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其pH值为3.0-5.0，组成如下：

作为优选技术方案，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备工艺包括充氮气后分装的步骤。

更具体地，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的组成如下：

方案(1)

方案(2)

方案(3)

优选地，本发明的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的pH值为3.5-4.5，更优选pH4.0。

另外，本发明还涉及上述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的盐酸溴己新、酒石酸和丙二醇加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH为3.0-5.0，加水至全量；

(2)0.22μm微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得；或充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。

本发明涉及的所述吸入用盐酸溴己新溶液的使用剂量可以根据临床医生的判断而定。例如，每天1～3次，每次4mg。

本发明的吸入用盐酸溴己新溶液组合物取得了如下的技术效果：

1)本发明的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的有关物质含量可以控制在极低的水平，且长期储存的稳定性也极高。

2)与现有技术(上市产品)需要添加羟苯甲酯等辅料相比，本发明的吸入用盐酸溴己新溶液处方更简单，用药安全性更高。

3)与现有技术(中国专利申请CN104306329A)相比，本发明的吸入用盐酸溴己新溶液在制备过程中无需加热注射用水，成本更低，更适合工业化生产。

因此，与现有技术相比，本发明的上述技术方案具有突出的实质性特点和显著的技术进步。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例中所用原辅料均为市购。

实施例1本发明的吸入用盐酸溴己新溶液

处方：

制备方法：

(1)将处方量的盐酸溴己新、酒石酸和丙二醇加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为3.0，加水至全量；

(2)0.22μm微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得。

实施例2本发明的吸入用盐酸溴己新溶液

处方：

制备方法：

(1)将处方量的盐酸溴己新、酒石酸和丙二醇加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为4.0，加水至全量；

(2)充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。

实施例3本发明的吸入用盐酸溴己新溶液

处方：

制备方法：

(1)将处方量的盐酸溴己新、酒石酸和丙二醇加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为5.0，加水至全量；

(2)充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。

对照例1参考中国专利申请CN104306329A实施例1

处方：

制备方法：

将60-80％注射用水加热至60℃，按处方加入原辅料，搅拌溶解，冷却至室温，用氢氧化钠调节pH为2.0-5.0，加水至全量，加活性炭吸附细菌内毒素，过滤除炭，精滤，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。

实验例 吸入用盐酸溴己新溶液的质量及稳定性研究

取实施例1-3制备的吸入用盐酸溴己新溶液以及对照例1制备的盐酸溴己新注射液，根据中国药典2010版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要求，考察稳定性，并利用高效液相色谱法检测有关物质的含量，结果如下：

表1 0天的检测结果

表2加速试验结果(模拟市售包装，温度60℃，放置10天)

可见，与中国专利申请CN104306329A实施例1(对照例1)相比，本发明制备的吸入用盐酸溴己新溶液(实施例1-3)在产品质量和储存稳定性方面，均无明显差异。

Claims (6)

1.一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其pH值为3.0-5.0，其组成如下：

2.根据权利要求1所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其制备工艺包括充氮气后分装的步骤。

3.根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下：

4.根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下：

5.根据权利要求1或2所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其组成如下：

6.权利要求1-5任一所述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的盐酸溴己新、酒石酸和丙二醇加至60-80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH为3.0-5.0，加水至全量；

(2)0.22μm微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得；或充氮气，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。