CN103893116A - 一种盐酸溴己新口服液组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸溴己新口服液组合物及其制备方法。本发明的盐酸溴己新口服液含有盐酸溴己新、清凉醇、麦芽糖醇和木糖醇。本发明的盐酸溴己新口服液具有有关物质含量低、稳定性好的优点。

Description

一种盐酸溴己新口服液组合物
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种祛痰药，特别涉及一种盐酸溴己新口服液组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸溴己新（Bromhexine Hydrochloride，BRH），即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，是鸭咀花碱（Vasicine）经结构改造得到的半合成品，有较强的溶解粘痰作用，可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度。适用于慢性支气管炎、哮喘等痰液粘稠不易咯出的患者。自1960s以来盐酸溴己新即是一种广泛应用的粘液溶解剂，它还具有清除自由基的性质和体外抗菌活性。
盐酸溴己新在贮存时会发生缓慢的降解。欧洲药典7.0版收载了5种杂质（A、B、C、D、E），其中杂质E为盐酸溴己新口服溶液剂中的主要杂质，文献On the formation of bromhexine impurity E and its chromatographic behaviour（Pharmeur Bio Sci Notes.2012;2012:135-41）认为，盐酸溴己新口服溶液剂中，杂质E的水平为0.1-1.2%，且与辅料没有明显关系，并提出了其形成与甲基有关。
为了提高盐酸溴己新制剂的稳定性，现有技术中可以加入还原剂如亚硫酸氢钠（日本上市的盐酸溴己新颗粒剂）和/或络合剂依地酸二钠、酒石酸等（Boehringer Ingelheim马来西亚公司的盐酸溴己新糖浆）。另外，麦芽糖醇也可以作为盐酸溴己新的稳定剂（JP200281562、JP2007119453、JP10036292）。含有麦芽糖醇、苯甲酸、L-薄荷醇、三氯蔗糖、樱桃香精、巧克力香精和纯净水的产品已经在英国上市（Boehringer Ingelheim英国公司盐酸溴己新糖浆说明书）。专利CN103052384A采用不高于10%w/v的糖醇作为稳定剂，并含有增粘剂，进而带来过滤困难等工艺上的不便。
因此，制备一种稳定性好、工艺简单的盐酸溴己新口服液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
发明内容
申请人进行了大量试验，均未得到满意的效果。例如，申请人试验了多种增粘剂如羟乙基纤维素等，但其对盐酸溴己新口服液的后续工艺造成困难，还引起杂质的增加；申请人还试验了还原剂对盐酸溴己新口服液的影响，结果发现还原剂在降低某些杂质的同时，使另外一些杂质增加；至于加入络合剂酒石酸和依地酸二钠，即使提高原料质量和制剂设备的质量，其稳定盐酸溴己新口服液的作用也并不明显。
后来，申请人惊奇地发现，特定含量配比的盐酸溴己新、清凉醇、麦芽糖醇和木糖醇的水溶液具有极高的稳定性，取得了预料不到的技术效果，进而完成本发明。
具体地，本发明提供了：
1）一种盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新0.4-1.6g、清凉醇0.5-1.0g、麦芽糖醇250-350g、木糖醇50-100g和适量水。
2）根据项1）所述的盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新0.4g、清凉醇0.5g、麦芽糖醇250g、木糖醇50g和适量水。
3）根据项1）所述的盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新0.8g、清凉醇0.7g、麦芽糖醇300g、木糖醇70g和适量水。
4）根据项1）所述的盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新1.6g、清凉醇1.0g、麦芽糖醇350g、木糖醇100g和适量水。
5）项1）-4）任一所述的盐酸溴己新口服液的制备方法，包括：将适量纯化水加热至60-90℃，加入盐酸溴己新、清凉醇、麦芽糖醇和木糖醇，搅拌溶解，放冷后，加水至全量；用盐酸调pH至2.0-4.0，过8μm以下微孔滤膜，灌装即得。
6）项1）-4）任一所述的盐酸溴己新口服液在制备祛痰药中的用途。
本发明盐酸溴己新口服液的给药剂量需要根据临床医生的判断而定，例如，日剂量可以是1-8mg。
本发明的盐酸溴己新口服液组方科学、合理，极大地提高了盐酸溴己新口服液的稳定性，产生了预料不到的技术效果。此外，本发明不含羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等增稠剂，制备工艺简单，成本较低。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1-5盐酸溴己新口服液的制备
处方：
实施例 1 2 3 4（对照例） 5（对照例）
盐酸溴己新 0.4g 0.8g 1.6g 0.4g 1.6g
清凉醇 0.5g 0.7g 1.0g 0.3g 1.5g
麦芽糖醇 250g 300g 350g 200g 400g
木糖醇 50g 70g 100g 30 120
纯化水加至 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml
制备工艺：
将适量纯化水加热至60-90℃，加入上述实施例1-5处方所述含量的盐酸溴己新、清凉醇、麦芽糖醇和木糖醇，搅拌溶解，放冷后，加纯化水至全量；用盐酸调pH至2.0-4.0，过8μm以下微孔滤膜，灌装即得盐酸溴己新口服液。
实施例6本发明盐酸溴己新口服液的稳定性研究
根据中国药典2010版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要求，考察实施例1～5制得的盐酸溴己新口服液的稳定性，有关物质和含量采用高效液相色谱法，结果见表1-3。
表1盐酸溴己新口服液0天检测结果
Figure BDA0000492746910000041
表2盐酸溴己新口服液加速试验结果
（模拟市售包装，温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，放置6个月）
Figure BDA0000492746910000042
表3盐酸溴己新口服液长期稳定性试验结果
（模拟市售包装，温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%，放置12个月）
综上可知，在加速以及在长期稳定性方面，本发明的盐酸溴己新口服液（实施例1-3）明显优于对照例4-5。

Claims (6)

1.一种盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新0.4-1.6g、清凉醇0.5-1.0g、麦芽糖醇250-350g、木糖醇50-100g和适量水。
2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新0.4g、清凉醇0.5g、麦芽糖醇250g、木糖醇50g和适量水。
3.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新0.8g、清凉醇0.7g、麦芽糖醇300g、木糖醇70g和适量水。
4.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口服液，按1000ml溶液计，包括盐酸溴己新1.6g、清凉醇1.0g、麦芽糖醇350g、木糖醇100g和适量水。
5.权利要求1-4任一所述的盐酸溴己新口服液的制备方法，包括：将适量纯化水加热至60-90℃，加入盐酸溴己新、清凉醇、麦芽糖醇和木糖醇，搅拌溶解，放冷后，加水至全量；用盐酸调pH至2.0-4.0，过8μm以下微孔滤膜，灌装即得。
6.权利要求1-4任一所述的盐酸溴己新口服液在制备祛痰药中的用途。
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