JP6565334B2

JP6565334B2 - 固形製剤

Info

Publication number: JP6565334B2
Application number: JP2015108405A
Authority: JP
Inventors: 達内海; 恭子鈴木; 孝文湊
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-18
Filing date: 2015-05-28
Publication date: 2019-08-28
Anticipated expiration: 2035-05-28
Also published as: JP2016020331A

Description

本発明は、ジメモルファン及び／又はその塩を含有する固形製剤に関するものである。

ジメモルファンは、モルヒナン骨格を有する鎮咳剤で、強力な鎮咳作用を有している。中枢性の依存性がない非麻薬性薬剤であり、上気道炎、急性気管支炎、肺炎に対して用いられており、一般用医薬品の咳止めシロップ剤としても使用されている。

しかし、ジメモルファンは味が苦く、顆粒剤等の固形製剤とした際に、風味の面から服用性が悪くなる。これまでも苦味等を呈する薬物を含有するために、味を改善する方法が開発されてきた。例えば、甘味剤や香料を添加するマスキング技術等が報告されている（特許文献１）。また、ジメモルファンを含有する内服用液剤の苦味を改善する技術が報告されている（特許文献２）。

しかし、固形製剤におけるジメモルファンの苦味改善に関する技術は知られていない。

特開２０１１−２６３１０号公報国際公開番号ＷＯ２０１１／１４８７９４

本発明は、ジメモルファン由来の不快な味がマスキングされ、服用性が良好な固形製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは前記課題を検討した結果、ジメモルファンに、特定の糖類又は糖アルコールと、特定の甘味剤を組み合わせることによって、ジメモルファンの苦味が顕著に抑制され、しかも甘味剤の甘味の後引きがなく、服用性に優れた経口固形製剤が得られることを知見し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）（ａ）ジメモルファン及び／又はその塩、（ｂ）乳糖、粉糖、砂糖、果糖、トレハロース、及びエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の糖類又は糖アルコール、及び（ｃ）スクラロースを含有する固形製剤、
（２）（ｂ）乳糖、粉糖、砂糖、果糖、トレハロース、及びエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の糖類又は糖アルコールの含有量が、（ａ）ジメモルファン及び／又はその塩１質量部に対して１５質量部〜１５０質量部である、（１）に記載の固形製剤、
（３）（ｃ）スクラロースの含有量が、（ａ）ジメモルファン及び／又はその塩１質量部に対して、０．５質量部以上である、（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（４）固形製剤が、顆粒剤、散剤、丸剤又は錠剤である（１）〜（３）のいずれか記載の固形製剤、
である。

本発明により、ジメモルファン及び／又はその塩の苦味が低減され、服用しやすいジメモルファン及び／又はその塩を含有する固形製剤を提供することが可能となった。

本発明のジメモルファンの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩など内服固形剤として許容可能な塩が挙げられるが、最も好ましいのはジメモルファンリン酸塩である。

本発明における特定の糖類又は糖アルコールとは、乳糖、粉糖、砂糖、果糖、トレハロース、又はエリスリトールである。このうち特に好ましいのは、乳糖、果糖、粉糖である。本発明の特定の糖類又は糖アルコールの含有量は、発明の効果の点から、ジメモルファン及び／又はその塩１質量部に対して１５質量部以上が好ましく、より好ましくは３５質量部以上である。また、上限は１５０質量部までが好ましい。１５０質量部を超えると、固形製剤中のジメモルファン及び／又はその塩の含有量が低下して、十分な薬効が得られないばかりか、ジメモルファン及び／又はその塩の苦味を低減するための糖類又は糖アルコールの量が多くなり、固形製剤の服用全量が多くなり、錠剤が大型化し、服用コンプライアンスも低下するからである。

本発明における特定の甘味料とは、スクラロースである。本発明のスクラロースの含有量は、発明の効果の点から、ジメモルファン及び／又はその塩１質量部に対して０．５質量部以上であることが好ましく、より好ましくは１質量部以上、さらに好ましくは１．５質量部以上である。

本発明の固形製剤の製造は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。例えば、ジメモルファン及び／又はその塩に、本発明の特定の糖類又は糖アルコール、及びスクラロースを混合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、各種固形製剤に調製することができる。各種固形製剤としては、顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤等を挙げることができる。

以下に、本発明を実施例及び比較例に基づき、さらに詳細に説明する。尚、本発明の固形製剤の製造方法は実施例に記載された処方例に限定されるものではない。

（実施例１及び比較例１〜４）
（１）製造方法
ジメモルファンリン酸塩、アセトアミノフェン、ブロムヘキシン塩酸塩、乳糖、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、黄色三二酸化鉄を以下表１に示す成分量秤量し、さらにヒドロキシプロピルセルロースを９０ｍｇ秤量し、混合した。これにヒドロキシプロピルセルロース６５ｍｇを精製水に溶解した結合液を用いて流動層造粒した後、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、サッカリンナトリウムを表１に示す成分量添加して、顆粒剤を得た。

ここで、スクラロースの甘味度は、アスパルテーム、アセスルファムカリウムおよびステビアの３倍の甘味度を有するため、固形製剤中のこれら配合量はスクラロースの３倍量とした（比較例１〜３）。また、サッカリンナトリウムに比べてスクラロースは１．２倍の甘味度を有するため、サッカリンナトリウムを３６ｍｇ配合し、比較例４とした。

（２）風味評価
得られた製剤について、表２の評価基準に従って、専門パネラー３名による風味評価を実施し、その結果を表３に示した。

試験結果から明らかなように、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、サッカリンナトリウムを配合した製剤は、ジメモルファン由来の苦味を抑制することができなかった（比較例１〜４）。一方、スクラロースを用いた実施例１の製剤は、他の甘味剤と比較して、特に優れた苦味抑制効果が認められた（実施例１）。

（実施例２〜６）
（１）製造方法
以下表４に占める各成分を秤量し、各成分を均一分散するように攪拌混合することによって散剤を得た。

（２）風味評価
得られた製剤について、表２の評価基準に従って、専門パネラー３名による風味評価を実施し、その結果を表７に示した。

試験結果から明らかなように、ジメモルファン１質量部に対して乳糖を１５質量部以上配合した製剤は、ジメモルファン特有の苦味の抑制効果が確認された（実施例２、３）。また、スクラロースを０．５質量部以上配合した製剤は、同様の苦味の抑制効果が確認された（実施例４〜６）。

（実施例７〜８、比較例５）
（１）製造方法
（実施例７)
ジメモルファンリン酸塩、アセトアミノフェン、ブロムヘキシン塩酸塩、乳糖、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、黄色三二酸化鉄を以下表６に示す成分量秤量し、さらにヒドロキシプロピルセルロース２７ｍｇ、スクラロース３０ｍｇ秤量し、混合した。これにヒドロキシプロピルセルロース８１ｍｇを精製水とエタノールの混合液に溶解した結合液を用いて流動層造粒した後、スクラロース１５ｍｇ、香料２．４ｍｇ添加して、顆粒剤を得た。

（実施例８）
ジメモルファンリン酸塩、アセトアミノフェン、ブロムヘキシン塩酸塩、乳糖、トウモロコシデンプン、粉糖、軽質無水ケイ酸、黄色三二酸化鉄を以下表６に示す成分量秤量し、さらにヒドロキシプロピルセルロース４５ｍｇ、スクラロース３０ｍｇ秤量し、混合した。これにヒドロキシプロピルセルロース５４ｍｇを精製水に溶解した結合液を用いて流動層造粒した後、スクラロース１５ｍｇ、香料２．３ｍｇ添加して、顆粒剤を得た。

（比較例５）
ジメモルファンリン酸塩、アセトアミノフェン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｄ-マンニトール、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、黄色三二酸化鉄を以下表６に示す成分量秤量し、さらにヒドロキシプロピルセルロース４５ｍｇ秤量し、混合した。これにヒドロキシプロピルセルロース１０５ｍｇを精製水に溶解した結合液を用いて流動層造粒した後、スクラロース４５ｍｇ、香料２．３ｍｇ添加して、顆粒剤を得た。
以下表６に処方を示す。

試験結果から明らかなように、糖類としてマンニトールを用いた場合、ジメモルファン由来の苦味が強く感じられた（比較例５）。これに対し、乳糖を用いると、苦味を完全に抑えることができた（実施例７）。この効果は、乳糖を一部、粉糖に置き換えた場合においても発揮された（実施例８）。

（実施例９〜１４、比較例６〜９）
（１）製造方法
以下表８〜９に占める各成分を秤量し、各成分を均一分散するように混合した。これに精製水を添加して乳鉢造粒することによって顆粒剤を得た。

（２）風味評価
得られた製剤について、表２の評価基準に従って、専門パネラー３名による風味評価を実施し、その結果を表１０に示した。

試験結果から明らかなように、糖類又は糖アルコールとしてブドウ糖、パラチノース、キシリトール、ソルビトールを用いた場合、ジメモルファン由来の苦味が強く感じられた（比較例６〜９）。これに対し、乳糖、砂糖、果糖、粉糖、トレハロース、エリスリトールを用いると、苦味を抑えることができた（実施例９〜１４）。特に、乳糖、果糖、粉糖を用いると苦味の抑制効果は大きかった。

本発明により、ジメモルファンの苦味を改善した固形製剤を提供することができ、総合感冒薬、かぜ薬、又は鎮咳薬として有用である。

Claims

（ａ）ジメモルファン及び／又はその塩、（ｂ）乳糖、粉糖、砂糖、果糖、トレハロース、及びエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の糖類又は糖アルコール、及び（ｃ）スクラロースを含有する固形製剤。
（ｂ）乳糖、粉糖、砂糖、果糖、トレハロース、及びエリスリトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の糖類又は糖アルコールの含有量が、（ａ）ジメモルファン及び／又はその塩１質量部に対して１５質量部〜１５０質量部である、請求項１に記載の固形製剤。
（ｃ）スクラロースの含有量が、（ａ）ジメモルファン及び／又はその塩１質量部に対して、０．５質量部以上である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
固形製剤が、顆粒剤、散剤、丸剤又は錠剤である請求項１〜３のいずれか記載の固形製剤。