JP6013329B2

JP6013329B2 - 加速された活性の発現を有するテイストマスキング医薬組成物

Info

Publication number: JP6013329B2
Application number: JP2013515773A
Authority: JP
Inventors: ハルトヴィッヒ・シュテッケル
Original assignee: ファーマテック・ゲーエムベーハー
Priority date: 2010-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2016-10-25
Anticipated expiration: 2031-06-24
Also published as: BR112012032463A2; ES2604484T3; CA2802604C; US20130150370A1; PL2585041T3; EP2585041B1; EA031697B1; DE102010024866A1; EA201390012A1; CA2802604A1; WO2011160849A1; EP2585041A1; JP2013529605A

Description

本発明はホスホジエステラーゼ阻害剤の口内投与のための医薬組成物及び男性の勃起障害を治療するためのその使用に関する。

苦味又はさもなければ不快な味が原因で、多くの活性成分が、風味調製剤又はテイストマスキング賦形剤を用いないで、口の中で溶解するための製剤又は液状製剤中に処方することができない。

医薬品の不快な味をマスクすることは、経口又は口内投与ための薬剤を開発する場合において、主要な課題の一つである。経口投与のための固体剤形において非常に多くの場合、テイストマスキングは機能性被膜により容易になされ得るが、液状剤形又は口の中で溶解する剤形の味を向上させることは、特に不快な味がすべての不快な味の中で最もマスクすることが難しい苦味である場合、しばしば大きな課題となる。

液状処方又は口の中で溶解する処方は、それらの簡易な使用又は作用の迅速な発現のため、有利である場合が多い。もし後者の剤形の場合、口内溶解が、活性成分の目的とする血中濃度へのより迅速な到達を可能にし、且つ、作用の加速された発現をも可能にする、口腔粘膜を通した有効成分の吸収を可能にする。さらに、口腔粘膜を通した吸収は、消化管において吸収された場合の初回通過代謝を受けるクエン酸シルディナフィル等の活性成分のためのより高い初期の血漿レベルを可能にする。

本発明の目的は、不快な味を有し、通常、口の中でできるだけ短い時間保持される、ホスホジエステラーゼ阻害剤の口内剤形、特に口の中で溶ける口内剤形を開発することである。

本発明は、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤と、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、トレイトール、及びイソマルトから選ばれる少なくとも１つの糖アルコールと、医薬賦形剤としての炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウムとしても知られている）とを、以下の質量比：
ホスホジエステラーゼ阻害剤：合計で約１０から約１５０質量部
糖アルコール：合計で約５０から約６００質量部；及び
炭酸水素ナトリウム：約２から約１００質量部
で含む、口内投与のための医薬組成物に関する。

まず初めに、本発明の詳細な説明に用いられるいくつかの必須の用語を定義する。

用語「口内投与のための医薬組成物」又は単に「口内医薬組成物」は、本明細書中において、意図的に飲み込まれ、及び／又は、溶解又は噛み砕かれて、通常の使用の間に口の中で溶ける医薬組成物と定義する。

用語「医薬賦形剤」は、その一般的な技術的意味で用いられる。それは、すぐに使用できる医薬製剤中に含まれる有効成分以外のすべての材料を示す。

用語「不快な味を有する」は、本明細書において、基本的な味である甘味、酸味、苦味、旨味、及び塩味に限定されず、甘味、苦味、鼻にツンとくる味、アルカリ味、渋味、辛味、辛口、酸っぱい味、冷涼味、ウォームテイスト（ｗａｒｍｔａｓｔｅ）、ピリピリする味、酸味、スパイシーな味、腐食性の味、木のような味、焦げ臭い味、旨味、金属味、及び／又は不快若しくは嫌な味として認識される組成物のあらゆる後味を含む、あらゆる味の種類として定義する。

用語「マスキング」は、本明細書において、甘味料及び香料添加剤等の化合物を、不快又は嫌な味を有する化合物を含む組成物に添加することによって、不快で嫌な味を覆うこと、隠すこと、及び／又は、弱めることとして定義され、ここで、前記した不快で嫌な味を有する化合物は変化しないままであり、しかしながら、その味は、その組成物を摂取するヒト又は動物が不快な味に気付かないように、又は少なくとも著しく不快だと感じないように、その組成物中の他の味の種類によってマスクされている。従来技術において、このテイストマスクの類型は、「認知マスキング（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｍａｓｋｉｎｇ）」とも呼ばれている。本明細書において、他の類型のテイストマスキング、例えば、被膜又はフィルムを用いた錠剤又はマイクロペレットのコーティング等は、味の中和と示す。

本発明の一の目的は、口及び口腔粘膜の味蕾が、活性成分に接触するのをできるだけ短縮する必要性を解消すると同時に、口内製剤におけるそれらの投与を容易にするために、ホスホジエステラーゼ阻害剤の苦味を中和又はマスクすることにある。本発明の別の目的は、要求されている口腔粘膜を通した製剤中の活性成分の口内吸収を実現することにある。

一方の味の中和手段は、活性成分の吸収を妨げる、口腔粘膜の活性成分への接触の低減を誘発するので、ホスホジエステラーゼ阻害剤の苦味をマスク（認知マスキング）する方法が見いだされた。そうした一方の味の中和手段には、被覆、カプセル化、若しくは他の包理方法、例えば、押し出し成形、スプレー乾燥、スプレー包埋、及びイオン交換ボンディング（ｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｂｏｎｄｉｎｇ）による包理方法、或いは、例えば、分子複合体（例えば、シクロデキストリン包接化合物）若しくはイオン交換複合体の形成、異なる対イオンの使用、医薬品の非イオン形態の形成、又は懸濁液からの粒子のフィルム被膜による、しばしば液体を用いて行われる医薬品の自由分子濃度を低減することによる中和、及び、例えば、粘度の増加、脂溶性坦体の使用、若しくはホスホジエステラーゼ阻害剤の粒子形態の形成（例えば、懸濁液中で）によるレセプター接触時間を短くすることによる中和が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ阻害剤は、少なくともある程度は、口腔粘膜を通して吸収されることが知られている。

本発明の予備段階において、要求されるテイストマスキング効果を達成することができない非常に数多くの処方が調製され、試験された。例えば、本発明者は、シクロデキストリンを用いた包接化合物によって、クエン酸シルディナフィル等の活性成分の味のマスクを試みた。さらに、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、トレイトール若しくはイソマルト等の糖アルコールの過剰な添加、及び／又はアセスルファム、サイクラミン酸−Ｎａ、若しくはサッカリン−Ｎａ等の甘味料単独の過剰な添加も成功しなかった。

本発明において用いられる賦形剤が、十分な量の糖アルコールとの組み合わせで、ＣＯ_２生成材料である炭酸水素ナトリウムを含む場合、この２つの賦形剤それぞれの別々の使用ではマスキング効果が達成できないのに対し、活性成分の苦味をマスクすることができる。

本発明者はまた、本発明の製剤がクエン酸シルディナフィル等のホスホジエステラーゼ阻害剤の、口腔粘膜を通して吸収された活性成分の予想外に非常に多くの量に明らかに起因する、経口投与による場合よりも速い、作用の迅速な発現を誘発することを発見した。

本発明の組成物は、例えば、乾燥粉末、乾燥顆粒、成形体（錠剤）、凍結乾燥体（凍結乾燥プレートレット）、口内分散性錠剤（舌の上で速やかに分解する錠剤）、又はウエーバー（ｗａｉｖｅｒ、活性成分含有フィルム）等として処方され得る

本発明の組成物に含まれる糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、トレイトール、及びイソマルトから選択される。イソマルトが特に好ましいが、本発明の質量比の範囲内で用いられる限り、上記で挙げられた他の糖アルコールも効果的であることが、それらを用いた試験により示された。

本発明の質量比の範囲内において、糖アルコール（特にイソマルト）の活性成分に対する質量比は、約１２：１までの範囲内であり、例えば、約７：１まで、特に好ましくは約３：１から約６：１までの範囲内である。

本発明の質量比の範囲によれば、炭酸水素ナトリウムの糖アルコールに対する質量比は、１：１５から１：１の範囲内であり、より好ましくは１：１０から１：３の範囲内である。

さらに、本発明の医薬組成物は、炭酸水素ナトリウムからのＣＯ_２の生成を促進するために、１以上の医薬的に許容される有機酸を含むことができる。当業者はどの酸が医薬的に許容されるかを知っている。本発明の医薬組成物は、特にクエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、又はシュウ酸を含む。クエン酸は、それ自体の味が活性成分の不快な味のマスキングにさらに貢献するため、特に好ましい。

そのため、本発明による好適な組成物は、以下で示された質量比における以下の活性成分を含む：
ａ）約１０質量部、より好ましくは約２５から約１５０質量部の量の活性成分；
ｂ）約５０から約６００質量部、好ましくは約１００から約３００質量部の量の糖アルコール、特にイソマルト；
ｃ）約２から約１００質量部、好ましくは約５０質量部の量の炭酸水素ナトリウム；及び任意選択で
ｄ）約２から約５０質量部、好ましくは約５から約１０質量部又は約１０から約５０質量部の量のクエン酸。

好適な用量単位は、
活性成分：５０ｍｇ
イソマルト：３００ｍｇ
炭酸水素ナトリウム：５０ｍｇ
クエン酸：１２．５ｍｇ
及び任意選択で香味料を含む。

ホスホジエステラーゼ阻害剤の中でも、シルディナフィル、ヒドロキシホモシルディナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル、並びにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。クエン酸シルディナフィルが特に好ましい。

ホスホジエステラーゼ阻害剤の構造式を以下に示す。

ここで、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はＨであり；
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、又はプロピルであり；
ＸはＯ、Ｓ、又はＮである。

ここで、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はＨであり；
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、又はプロピルであり；
ヘテロ環は、置換されたヘテロ環である。

本発明による組成物は、例えば、袋等の中の乾燥粉末若しくは乾燥顆粒として、成形体（圧縮された錠剤）として、凍結乾燥体（凍結乾燥プレートレット）として、口内分散性錠剤（舌の上で速やかに分解する錠剤）として、又はウエーバー（ｗａｉｖｅｒ、活性成分含有フィルム）等として処方され得る。これらの剤形は、少なくとも活性成分及び糖アルコールを含む粉末混合物又は顆粒から調製される。

上述した剤形に一般的に用いられるあらゆる他の賦形剤は、本発明の組成物中に含まれ得る。本発明の組成物は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標、コロイドの高度に分散されたシリカ）、ステアリン酸マグネシウム等の流動促進剤、アラキン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、若しくはＰＥＧ６０００等の潤滑剤、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、若しくは架橋コロイド（例えば、架橋された、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋された、ポリビニルピロリドン、若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム、架橋された、ポラクリリンカリウム）等の崩壊剤等の流動性添加剤及び特にすべての種類の香料添加剤を特に含む。甘味料は含まれてもよいが、好ましくはない。

本発明の組成物の調製は、通常の方法であり、例えば、活性成分及び糖アルコールの粉末混合物又は顆粒への単純混合又は造粒、続いて炭酸水素ナトリウム及び任意選択で他の賦形剤の添加を含む。本明細書の実施例において特定の調製方法を示す。

ホスホジエステラーゼ阻害剤の活性の発現は、口腔粘膜を通る吸収が食物の摂取とは無関係であり、生体利用効率が事前の又は同時の食事によって影響されないため、経口投与による場合よりも速く生じる。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するためのものである。同じものには限定されない。

本発明に係る組成物の実施例を以下に示す。実施例１〜６における図は、用量単位当たりのｇを示す。

＜実施例１−処方例＞
クエン酸シルディナフィル０．０５
イソマルト０．３
クエン酸０．０１
炭酸水素ナトリウム０．０５
香味料適量

上記の材料を（３５５）に分類し、混合して均一な粉末混合物を形成した。この粉末混合物に対して、流動性添加剤（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、潤滑剤（例えば、アラキン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はＰＥＧ６０００）、及び／又は崩壊剤を、必要に応じて及び追加の処理に応じて加えてもよい。この粉末混合物をチューブ状の袋（ＳｔｉｃｋＰａｃｋ）に充填した。

＜実施例２−処方例＞
クエン酸シルディナフィル０．０２５
イソマルト０．３
クエン酸０．０１
炭酸水素ナトリウム０．０５
香味料適量

上記の材料を（３５５）に分類し、混合して均一な粉末混合物を形成した。この粉末混合物に対して、流動性添加剤（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、潤滑剤（例えば、アラキン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はＰＥＧ６０００）、及び／又は崩壊剤を、必要に応じて及び追加の処理に応じて加えてもよい。この粉末混合物を圧縮して錠剤にした。

＜実施例３−処方例＞
クエン酸シルディナフィル０．１
イソマルト０．３
クエン酸０．０１
炭酸水素ナトリウム０．０５
香味料適量

上記の材料を（３５５）に分類し、混合して均一な粉末混合物を形成した。この粉末混合物に対して、流動性添加剤（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、潤滑剤（例えば、アラキン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はＰＥＧ６０００）、及び／又は崩壊剤を、必要に応じて及び追加の処理に応じて加えてもよい。この粉末混合物をチューブ状の袋に充填した。

＜実施例４−処方例＞
タダラフィル０．０５
イソマルト０．３
クエン酸０．００５
炭酸水素ナトリウム０．０５
香味料適量

＜実施例５−処方例＞
ヒドロキシホモシルディナフィル０．０２５
イソマルト０．３
クエン酸０．０１
炭酸水素ナトリウム０．０５
香味料適量

ヒドロキシホモシルディナフィル、イソマルト、及びクエン酸は無水エタノールを用いて顆粒にし、篩（１０００）を通して乾燥させた。乾燥顆粒を炭酸水素ナトリウム及び香味料と混合し、上述した剤形の１つに成形した。

＜実施例６−活性試験例＞
クエン酸シルディナフィルの経口吸収に比べてより速い口内吸収を実証するために、クロスオーバーデザイン試験において、本発明の実施例１の処方と、ドイツで一般的に市販されている製品である、クエン酸シルディナフィルの活性成分を含むバイアグラ５０ｍｇとを対比して試験する、２０人の被験者による実測的調査を行った。結果を表１にまとめた。この結果は、その活性の発現までの時間が予想外にも大幅に短縮したことを実証した。

被験者２０は、バイアグラサンプルのみを摂取したので、観察しなかった。

５人の被験者により、イソマルトのみを含む比較処方と比較して苦味のより優れたマスキングが確かめられた。

Claims

クエン酸シルディナフィルから選択される少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤と、イソマルトから選ばれる少なくとも１つの糖アルコールと、クエン酸と、医薬賦形剤としての炭酸水素ナトリウムとを、以下の質量比：
ホスホジエステラーゼ阻害剤：合計で１０から１５０質量部
糖アルコール：合計で５０から６００質量部；及び
炭酸水素ナトリウム：２から１００質量部
で含み、
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤：糖アルコールの質量比が１：３〜１：２４であり、
前記糖アルコール：炭酸水素ナトリウムの質量比が１：１〜１０：１であり、
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤及び前記糖アルコールは粉末混合物又は顆粒として、或いは、圧縮された錠剤中の粉末混合物又は顆粒として存在する、
口内投与のための医薬組成物。
糖アルコール：ホスホジエステラーゼ阻害剤の質量比が６：１までであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬賦形剤が、流動性添加剤、アラキン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及び／若しくはＰＥＧ６０００から選択される流動促進剤／潤滑剤、崩壊剤、並びに少なくとも１つの香料添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
活性の加速された発現による男性の勃起障害を治療する方法において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。