JP2023549381A - 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 - Google Patents
抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023549381A JP2023549381A JP2023528454A JP2023528454A JP2023549381A JP 2023549381 A JP2023549381 A JP 2023549381A JP 2023528454 A JP2023528454 A JP 2023528454A JP 2023528454 A JP2023528454 A JP 2023528454A JP 2023549381 A JP2023549381 A JP 2023549381A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- powder composition
- dispersible powder
- orally dispersible
- orodispersible
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 241
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 148
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims abstract description 50
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 27
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 26
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 claims description 27
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 26
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 23
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims description 22
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 claims description 21
- -1 azatazine Chemical compound 0.000 claims description 18
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 claims description 18
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 claims description 18
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 6
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 claims description 4
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims description 4
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 claims description 4
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 claims description 4
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims description 4
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002691 dexbrompheniramine Drugs 0.000 claims description 4
- ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N dexbrompheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 claims description 4
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N diphenylpyraline Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQUZNMMYNAXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000879 diphenylpyraline Drugs 0.000 claims description 4
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 4
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 claims description 4
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 claims description 4
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 claims description 3
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 3
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 3
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 claims description 3
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 claims description 3
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 claims description 3
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 claims description 3
- 241001290151 Prunus avium subsp. avium Species 0.000 claims description 3
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 claims description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030949 chronic idiopathic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072757 chronic spontaneous urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 23
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 22
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 15
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 2-[2-[4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine-1,4-diium-1-yl]ethoxy]acetic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 229960003308 levocetirizine dihydrochloride Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 2
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000001013 cariogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001329 FEMA 3811 Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 235000008562 Podophyllum peltatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229930003647 monocyclic monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002767 monocyclic monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- 229940089953 neohesperidin dihydrochalcone Drugs 0.000 description 1
- 235000010434 neohesperidine DC Nutrition 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 229940119519 peg-32 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Abstract
本発明は、抗ヒスタミン活性化合物と、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースの相乗的3成分混合物とを含む口内分散性粉末組成物に関する。それはまた、そのような口内分散性粉末組成物を含むスティック状包装物及び錠剤、並びにアレルギー疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】図1
Description
本発明は、抗ヒスタミン活性化合物を有効成分として含み、口内分散性粉末としてスティック状包装物(stick packs)の形態に分包(dose)される医薬組成物に関する。
ヒスタミンは、アミノ酸のヒスチジンの脱炭酸から得られる生理活性内在性物質である。ヒトでは、ヒスチジンは、H1~H4で示されるGタンパク質結合型受容体に結合することによって基本的に効力を発揮し、それは直接又は間接の微小血管の拡張及び血管透過性の増大と、鼻、目、呼吸器及び皮膚の特異的受容体の活性化として、特徴的なアレルギー徴候と症状を引き起こすことで明白になる。
抗ヒスタミン性化合物は、受容体部位でヒスタミンと拮抗する化合物であり、花粉症、じんましん、結膜炎、及び虫刺され等のアレルギーの兆候を緩和するためにたびたび使用される。
経口投与が、アレルギー反応に苦しんでいる患者にとって好ましい投与経路である。
口内分散性製剤は、従来の錠剤を服用したくない患者、吐き気や嘔吐がある患者、並びに嚥下障害がある患者にとっての代替的選択肢である。
医薬製剤の薬学的活性成分に関してよくある問題は、特許文献1:US-A-2006/198885に開示されるように、これらが呈する不快な苦味である。
従来技術には、抗ヒスタミン活性剤の苦味をマスキングするための様々なアプローチ:イオン交換樹脂との複合体の使用、サイクロデキストリンとの組み合わせ、ポリマー被覆の使用、特定の呈味マスキング化合物の使用や発泡性組成物の使用が開示されている。
例えば特許文献2:WO-A-00/18365には、活性成分、例えばロラタジンが、その呈味をマスクするために被覆され得る速溶解性口腔消耗性フィルムが開示されている。活性成分の被覆は、特許文献3:WO-A-2004/066925でも提案され、前記被覆は、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、メタクリル共重合体、脂質化合物、脂溶性化合物、ポリエチレングリコールベヘン酸塩、パルミトステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセロール、パルミチン酸セチル、グリセリンマクロゴールビーズワックス(glyceric macrogol beeswaxes)、グリセリン、ステアリン酸PEG-32、パルミトステアリン酸PEG-32、及びそれらの混合物から選択される。別の解決策が特許文献4:WO-A-2008/019854で提案され、活性成分、例えばロラタジンを含有する少なくとも1種の粒子を含む経口投与用医薬組成物であって、前記粒子は、a)前記粒子の活性成分及び任意に適当なアジュバントを含有するコア、及びb)前記コアに塗布されるより多数の被覆層を含み、1より多い被覆層が存在する場合、(i)水でゲルを形成可能な少なくとも1種のポリマー、(ii)水でゲル形成不能な少なくとも1種のポリマー、(iii)二酸化炭素を放出可能な少なくとも1種の化合物、及び(iv)任意の追加アジュバントを含有する、前記組成物を開示する。特許文献5:WO-A-2011/132167にフェキソフェナジンのホットメルト被覆が開示され、それは活性剤の苦味を有効にマスクする。前記被覆は、好ましくない呈味をマスクし得るが、前記被覆の厚みと組成が適切に制御されないと、錠剤の崩壊と溶解の特性に影響を及ぼす。さらに、被覆操作は、高度に制御され、かつコスト高なプロセスである。
特許文献6:WO-A-01/70194では、速溶解性口腔消耗性フィルム中に存在する活性成分、例えばロラタジンの呈味をマスクするためにイオン交換樹脂の使用が提案される。陽イオン交換樹脂とのデスロラタジン複合体を含む樹脂酸塩が特許文献7:IN-A-02796DE2005で開示されている。特許文献8:CN-A-104306338には、デスロラタジンとアクリル酸樹脂との間の包接化合物が開示され、これは呈味を著しく改善する。
特許文献9:WO-A-02/074238には、薬学的に許容可能な担体及び、グリシルリチンと複合化された活性剤(例えば、ロラタジン)を持った組成物が開示されている。
特許文献10:CN-A-1031127012では、エバスチンのホットメルト固体分散体を前記活性剤の呈味を改善するために結合剤中に含む錠剤が開示されている。
特許文献11:WO-A-99/01133及び特許文献12:WO-A-2010/028101では、セチリジンを含む錠剤が開示され、ここで前記活性剤は、サイクロデキストリンとの複合体の形態を取る。サイクロデキストリンはまた、特許文献13:WO-A-2015/144830に開示された組成物中のレボセチリジンの呈味マスキング剤として使用される。特許文献14:WO-A-2011/110939では、活性成分、例えばセチリジンやレボセチリジン等のサイクロデキストリン包接体に、それらの苦味をマスクするためにさらにポリオールを含む。
特許文献15:WO-A-2006/058022には、スクラロース、ショ糖、サッカリン又はそれらの塩、フルクトース、デキストロース、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムK、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリシルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、樟脳、天然香味料、人工香味料、並びにこれらの組合せからなる群から選択される呈味マスキング剤を含む抗ヒスタミン組成物が開示されている。
特許文献16:WO-A-2011/146030には、デスロラタジンの苦味をマスクするために発泡性薬剤組成物の使用が開示されている。同様に、特許文献17:WO-A-11/146032には、レボセチリジンを含む発泡性処方物が開示されている。
特許文献18:US-A-2013/0217697には、セチリジン用呈味マスキング剤が開示され、これは、1種以上の無機及び/又は有機塩並びに2種以上の単環モノテルペンを1種以上の甘味料とともに含む。
特許文献19:WO-A-2013/058496では、薬学的活性成分(例えばセチリジン等)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸カルシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物並びに薬学的に許容可能な担体を含む混合物の湿式造粒によって呈味のマスクされた処方物が調製される。
特許文献20:WO-A-2019/219143には、活性成分の呈味をマスキングするための経口錠剤が開示され、前記錠剤は、粒子の集団及び味覚を隠した活性成分(例えばセチリジン、ロラタジンやデスロラタジン等)を含み、前記粒子の集団は、直接圧縮性(DC)及び間接圧縮性(非DC)の糖アルコール粒子を含み、前記非DC粒子は、複数の離散した非DC領域を錠剤に提供し、そして非DC領域は、錠剤の咀嚼の際に、少なくとも部分的に活性成分の呈味マスキング誘導を生じる。
特許文献21:WO-A-2004/019885では異なるアプローチが開示され、リボース又はデオキシリボース糖部位、あるいはリボース又はデオキシリボース及びイオン化リン酸塩の誘導体に結合したプリン又はピリミジン基若しくはその誘導体を含む化合物が、苦い活性成分の苦味の知覚を減じ又は排除するために使用される。
特許文献22:WO-A-2019/150388では別のアプローチが開示され、経口的に消費又は投与される一定の物質又は製品、例えばロラタジン、デスロラタジンやセチリジン等の好ましくない呈味をマスキングするためにフラクトオリゴ糖及びグルコースオキシダーゼを使用する。
特許文献23:IN-A-00674DE1999には、薬剤粒子の被覆、薬剤粒子の不活性基剤への埋め込みあるいは複合化によってセチリジンの呈味のマスキングを行い得ることが開示されている。
当該技術分野で利用可能な様々な提案にもかかわらず、味がマスキングされ、患者による受け入れやすさの程度が高い、抗ヒスタミン活性化合物を含む新規な経口医薬組成物に対する需要が依然として存在している。
本発明の目的は、口内分散性粉末組成物である。
上記口内分散性粉末組成物を含むスティック状包装物もまた、本発明の一部である。
上記口内分散性粉末組成物を含む錠剤もまた、本発明の一部である。
アレルギー疾患の治療に使用するための上記口内分散性粉末組成物もまた、本発明の一部である。
本発明の目的は、口内分散性粉末組成物であって、
a)薬理学的有効量の抗ヒスタミン活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
b)クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースからなる3成分混合物、並びに
c)1つ以上のさらなる賦形剤
を含み、比a):b)が1:2~1:75であることを特徴とする、前記口内分散性粉末組成物である。
a)薬理学的有効量の抗ヒスタミン活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
b)クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースからなる3成分混合物、並びに
c)1つ以上のさらなる賦形剤
を含み、比a):b)が1:2~1:75であることを特徴とする、前記口内分散性粉末組成物である。
一実施態様では、前記口内分散性粉末組成物は、顆粒化されない。
一実施態様では、前記口内分散性粉末組成物は、発泡性ではない。好ましい実施態様では、前記口内分散性粉末組成物は、発泡性ではない。
本発明者等は、直接的な混合によって、最適な流れ特性を有し、抗ヒスタミン活性化合物の苦味をマスキングし、また製剤の患者による優れた受け入れやすさを示す口内分散性粉末を開発した。苦味のマスキングは驚くべきことに、クエン酸、クエン酸ナトリウム及びスクラロースの相乗効果によって生み出された。この口内分散性製剤は口腔内で迅速に(15秒未満で)溶解し、口内に製品残留物を残さず、投与後に水を飲む必要がない。さらに、本発明の口内分散性粉末は、室温での長期保管後であっても、驚くほど最適な流れ特性を示す。
本発明の口内分散性粉末によってアレルギー疾患患者の治療コンプライアンスを改善でき、また製造コストを削減できる。さらに、上記製剤は、糖尿病及び乳糖不耐症に好適である。
本発明の文脈では、口内分散性粉末は、薬学的有効成分及び賦形剤が粉末形状となっており、口腔内で迅速に分散される及び/又は溶解する、医薬組成物である。「迅速に(rapidly)」は、30秒未満、好ましくは20秒未満、より好ましくは15秒未満を意味する。
本発明の文脈では、用語「抗ヒスタミン活性化合物」は、抗ヒスタミン活性化合物及びその薬学的に許容可能な塩の両方を指す。
本説明及び特許請求の範囲では、単数形「ある(a、an)」及び「前記(the)」は、文脈的にそうでないことが明らかでない限り、複数の指示対象を含む。前置詞「…の間(between)」によって、又は用語「・・・から・・・まで(from・・・to・・・)」によって定義される範囲は、該範囲の両端も含む。用語「約(about)」は、±10%、好ましくは±5%の偏差を指す。パーセンテージは、そうでないことが明記されていない限り、重量%で表される。
抗ヒスタミン活性化合物
本発明の口内分散性粉末の有効成分は、抗ヒスタミン活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の口内分散性粉末の有効成分は、抗ヒスタミン活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、ガラクツロン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p‐トルエンスルホン酸塩といった、薬理学的に許容可能なアニオンから調製される塩、及びこれらの水和物を指す。好ましくは、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、フマル酸塩、及びこれらの水和物から選択される。
抗ヒスタミン活性化合物は、アレルギーの治療に使用される薬学活性成分であり、例えばアクリバスチン、アザタジン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン、オロパタジン、プロメタジン、ピリラミン、ルパタジン、トリペレナミン、トリプロリジン等の抗ヒスタミン類である。
前記抗ヒスタミン活性化合物は、好ましくはアクリバスチン、アザタジン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン、オロパタジン、プロメタジン、ピリラミン、ルパタジン、トリペレナミン、トリプロリジン、又はそれらの塩、及びそれらの混合物から選択され;より好ましくはデスロラタジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、ルパタジン、ビラスチン、エバスチン、又はそれらの塩、及びそれらの混合物から選択される。
一実施態様では、前記抗ヒスタミン活性化合物は、好ましくはデスロラタジン及びロラタジン又はそれらの塩の群から選択される。
別の実施態様では、前記抗ヒスタミン活性化合物は、好ましくはセチリジン及びレボセチリジン又はそれらの塩の群から選択される。
別の実施態様では、前記抗ヒスタミン活性化合物は、ルパタジン又はそれらの塩である。
別の実施態様では、前記抗ヒスタミン活性化合物は、ビラスチン又はそれらの塩である。
別の実施態様では、前記抗ヒスタミン活性化合物は、エバスチン又はそれらの塩である。
各抗ヒスタミン活性化合物の薬理学的有効量は、当業者には公知である。錠剤の形態の市販薬用製品では、推奨される抗ヒスタミン活性化合物用量は、例えばレボセチリジン2塩酸塩及びデスロラタジンでは5mg、ルパタジン、セチリジン2塩酸塩及びロラタジンでは10mg、エバスチン及びビラスチンでは10mg又は20mgである。
抗ヒスタミン活性化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、市販の薬学的有効成分、例えばSigma-Aldrich社を介して(エバスチン、ビラスチン、ルパタジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン)であるか、又は従来技術、例えば、EP-A-134124(エバスチン)、ビラスチン(EP-A-0818454)、ルパタジン(ES-A-2042421)、セチリジン(EP-A-0058146)、ロラタジン(US4282233)で既に開示されているプロセスに従って調製できる。
本発明の口内分散性粉末中の抗ヒスタミン活性化合物の含有量は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して、通常、0.05重量%~10重量%、好ましくは0.1重量%~5重量%である。製剤中に抗ヒスタミン活性化合物の薬学的に許容可能な塩を使用する場合は、それに応じて上記量が補正される。
3成分混合物
本発明の口内分散性粉末は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースからなる相乗的3成分混合物を含む。好ましくは、本発明の口内分散性粉末は、クエン酸ナトリウム無水物、クエン酸無水物及びスクラロースの3成分混合物を含む。
本発明の口内分散性粉末は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースからなる相乗的3成分混合物を含む。好ましくは、本発明の口内分散性粉末は、クエン酸ナトリウム無水物、クエン酸無水物及びスクラロースの3成分混合物を含む。
上記相乗的3成分混合物は、本発明の口内分散性粉末中に、1:2~1:75、好ましくは1:5~1:75、好ましくは1:6~1:70、より好ましくは1:7~1:65、さらにより好ましくは1:12.5~1:60の抗ヒスタミン活性化合物:3成分混合物の比で処方される。ある好ましい実施形態では、上記比は、約1:12.5、約1:25、約1:30、約1:50及び約1:60からなる群から選択される。
クエン酸ナトリウムは、二水和物又は無水物のいずれかとして医薬製剤中に使用される。これは主にpHを調整するための緩衝剤として使用される。
クエン酸は、一水和物又は無水物のいずれかとして医薬製剤中に使用される。これは主にpHを調整するための緩衝剤として使用される。
本発明の組成物中では、クエン酸ナトリウムは、好ましくは無水物であり、また、クエン酸は、好ましくは無水物である。
スクラロースは、医薬品用途において甘味料として使用される。スクラロースはショ糖のおよそ300~1000倍の甘味を有し、後味を有さない。スクラロースには栄養価がなく、非う蝕原性であり、う歯を発生させず、また血糖反応を引き起こさない。
3成分混合物中では、クエン酸ナトリウムの含有量は、3成分組成物の総重量に対して50重量%~85重量%、好ましくは55重量%~75重量%、より好ましくは60重量%~70重量%である。
3成分混合物中では、クエン酸の含有量は、3成分混合物の総重量に対して10重量%~45重量%、好ましくは15重量%~35重量%、より好ましくは20重量%~30重量%である。
上記3成分混合物中では、スクラロースの含有量は、3成分混合物の総重量に対して5重量%~40重量%、好ましくは10重量%~30重量%、より好ましくは15重量%~25重量%である。
3成分混合物中のクエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースの量は、100%となるように組み合わされる。水和物形態のクエン酸ナトリウム及び/又はクエン酸を使用する場合は、上記量はそれに応じて補正される。
3成分組成物の好ましい実施形態は:55重量%~75重量%のクエン酸ナトリウム、15重量%~35重量%のクエン酸、及び10重量%~30重量%のスクラロース;より好ましくは58重量%~70重量%のクエン酸ナトリウム、18重量%~30重量%のクエン酸、及び13重量%~25重量%のスクラロース;より好ましくは60重量%~65重量%のクエン酸ナトリウム、20重量%~25重量%のクエン酸、及び15重量%~20重量%のスクラロースを含み、3成分組成物中のクエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースの量は、100%となるように組み合わされる。
口内分散性粉末組成物中の3成分混合物の含有量は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して5重量%~20重量%、好ましくは7重量%~18重量%、より好ましくは10重量%~15重量%、より好ましくは11重量%~12重量%である。
驚くべきことに、上記3成分混合物は、1:2~1:75、好ましくは1:5~1:75、より好ましくは1:6~1:70、さらに好ましくは1:7~1:65、さらにより好ましくは1:12.5~1:60である、抗ヒスタミン活性化合物と3成分混合物との間の幅広い比にわたって、抗ヒスタミン活性化合物の苦味をマスキングできる。実施例で示されているように、ビラスチン及びエバスチンに関して約1:12.5、ロラタジン及びルパタジンに関して約1:25、セチリジンに関して約1:30、デスロラタジンに関して約1:50、そしてレボセチリジンに関して約1:60という抗ヒスタミン活性化合物:3成分混合物の比が例示された。
他の賦形剤
本発明の口内分散性粉末は一般に、さらなる賦形剤、例えば希釈剤、潤滑剤、滑剤、香料、甘味料、酸味料、アルカリ化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物を含んでよい。
本発明の口内分散性粉末は一般に、さらなる賦形剤、例えば希釈剤、潤滑剤、滑剤、香料、甘味料、酸味料、アルカリ化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物を含んでよい。
本発明の口内分散性粉末の調製に使用するために好適な賦形剤は、例えばHandbook of pharmaceutical excipients、R.C. Rowe, P.J. Sheskey及びM.E. Quinn、編者、Pharmaceutical Press、6版、2009に記載されている。
本発明の口内分散性粉末中で通常使用されるさらなる賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、滑剤、香料、及びこれらの混合物を含む群から選択される。
ある好ましい実施形態では、口内分散性粉末は、希釈剤、潤滑剤、滑剤、香料、及びこれらの混合物を含む群から選択される1つ以上のさらなる賦形剤を含む。
好適な希釈剤は、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びこれらの混合物を含んでよく、希釈剤は、好ましくはマンニトールである。好ましい一実施形態では、上記組成物は乳糖を含まない。
マンニトールは、医薬製剤に使用される。マンニトールは主に希釈剤として使用され、吸湿性がないため湿気に敏感な有効成分と共に使用できることから、特に価値がある。マンニトールは一般に、負の溶解熱、甘味、及び口内に冷感を与える「口当たり(mouth feel)」を理由として、チュアブル錠剤製剤の製造時に賦形剤として使用される。またマンニトールは、迅速な分散性を有する経口剤形中の希釈剤としても使用される。マンニトールは経口投与された場合、消化管からは略吸収されず、糖尿病患者に好適である。マンニトールはメイラード反応を起こさない。マンニトールはカロリーが低く、また非う蝕原性である。
一般に希釈剤は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して65重量%~95重量%、好ましくは75重量%~90重量%、より好ましくは80重量%~89重量%、さらに好ましくは85重量%~88重量%の量で存在する。
口内分散性粉末は、さらに潤滑剤を含んでよく、この潤滑剤は通常、タルク、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは上記潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
フマル酸ステアリルナトリウムは、医薬組成物中で潤滑剤として使用される。フマル酸ステアリルナトリウムは純粋な形態で供給され、化学的な非適合性を原因として、純度が比較的低いステアリン酸塩タイプの潤滑剤が好適でない場合に価値がある。フマル酸ステアリルナトリウムはステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸よりも疎水性が低く、ステアリン酸マグネシウムよりも溶解に対する遅延効果が低い。
一般に、潤滑剤は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して0.05重量%~10重量%、好ましくは0.1重量%~5重量%、より好ましくは0.2重量%~2.5重量%、より好ましくは0.4重量%~1重量%、より好ましくは0.45重量%~0.75重量%、さらに好ましくは約0.5重量%の量で存在する。
口内分散性粉末は、さらに滑剤を含んでよく、この滑剤は通常、コロイダル二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、疎水性コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましい滑剤はコロイダル二酸化ケイ素である。
コロイダル二酸化ケイ素は、医薬製剤に使用される。コロイダル二酸化ケイ素は、その小さな粒径及び大きな比表面積により、乾燥粉末の流れ特性を改善するために利用される望ましい流れ特性を有する。
一般に滑剤は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して0.05重量%~10重量%、好ましくは0.1重量%~5重量%、より好ましくは0.2重量%~2.5重量%、より好ましくは0.4重量%~1重量%、より好ましくは0.45重量%~0.75重量%、さらに好ましくは約0.5重量%の量で存在する。
口内分散性粉末は、さらに香料を含んでよく、上記香料は通常、オレンジ、バナナ、ストロベリー、チェリー、ワイルドチェリー、レモン及びこれらの混合物等のフルーツフレーバー、並びにカルダモン、アニス、ペパーミント、メントール、バニリン、及びエチルバニリン等の他のフレーバー、並びにこれらの混合物から選択される。上記香料は、好ましくはペパーミントフレーバーである。
一般に上記香料の含有量は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して0.05重量%~5.0重量%である。
いくつかの実施形態では、口内分散性粉末は甘味料を含んでよく、この甘味料は通常、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは上記組成物は、ショ糖を含まず、従って糖尿病に好適である。
一般に甘味料は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して、通常、0.1重量%~5重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、口内分散性粉末は酸味料を含んでよく、この酸味料は通常、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
一般に、上記酸味料の含有量は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して0.1重量%~2.0重量%である。
いくつかの実施形態では、口内分散性粉末はアルカリ化剤を含んでよく、このアルカリ化剤は通常、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される。一般に、上記アルカリ化剤は口内分散性粉末組成物の総重量に対して、通常、1重量%~40重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、口内分散性粉末は緩衝剤を含んでよく、この緩衝剤は通常、二塩基性リン酸ナトリウム、グリシン、メチオニン、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
一般に、緩衝剤の含有量は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して1重量%~40重量%である。
いくつかの実施形態では、上記口内分散性粉末は抗酸化剤を含んでよく、この抗酸化剤は、通常、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
一般に、上記抗酸化剤は、口内分散性粉末組成物の総重量に対して、通常、0.1重量%~5重量%の量で存在する。
製造方法
前記口内分散性粉末の調製方法は、成分の直接混合であり、これは工業生産にとって極めて魅力的である。上記方法は一般に、0.5mm~1mmメッシュのふるいに上記成分を通すステップ;及び例えば自由流動性の粉末に適したV型ミキサーの中で混合を行うステップを含む。混合時間は、均質な混合物を得るための通常の慣行に従って調整され、上記混合物はスティック状包装物として分包される。
前記口内分散性粉末の調製方法は、成分の直接混合であり、これは工業生産にとって極めて魅力的である。上記方法は一般に、0.5mm~1mmメッシュのふるいに上記成分を通すステップ;及び例えば自由流動性の粉末に適したV型ミキサーの中で混合を行うステップを含む。混合時間は、均質な混合物を得るための通常の慣行に従って調整され、上記混合物はスティック状包装物として分包される。
薬学技術における当業者に公知の従来の混合手順は、当該技術分野の参考書籍、例えばAulton’s Pharmaceutics. The design and manufacture of medicines、M.E. Aulton及びK.M.G.Taylor、編者、Churchill Livingstone Elsevier、4版、2013、又はRemington: The Science and Practice of Pharmacy、D. Limmer編、Lippincott Williams & Wilkins、2000に開示されている。
スティック状包装物
本発明の口内分散性粉末を含むスティック状包装物も、本発明の一部を形成する。
本発明の口内分散性粉末を含むスティック状包装物も、本発明の一部を形成する。
スティック状包装物は、特定のバリア及び密封特性を付与するために通常は積層構造を有する、包装の形態である。スティック状包装物は、単回用量の投与に使用される。スティック状包装物は、医薬組成物や例えば砂糖等の食品を内包するという一般的な用途を有する。スティック状包装物の製造に通常採用される材料は、アルミニウム、紙、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、プロピレン、及びこれらの組み合わせである。
スティック状包装物は、薬理学的有効量の、抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物を、1用量含む。スティック状包装物は好ましくは、4.2mgのレボセチリジン(5mgのレボセチリジン2塩酸塩と等価)、5mgのデスロラタジン、10mgのロラタジン、10mgのルパタジン(12.8mgのルパタジンフマル酸塩と等価)、8.4mgのセチリジン(10mgのセチリジン2塩酸塩と等価)、20mgのエバスチン又は20mgのビラスチン、若しくはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む量の、口内分散性粉末組成物を含む。
スティック状包装物は、通常、1g~10g、好ましくは1.5g~5g、より好ましくは1.9g~3g、さらに好ましくは約2.2gの量の口内分散性粉末組成物を含む。好ましくはスティック状包装物は、4.2mgのレボセチリジン(5mgのレボセチリジン2塩酸と等価)、5mgのデスロラタジン、10mgのロラタジン、10mgのルパタジン(12.8mgのルパタジンフマル酸塩と等価)、8.4mgのセチリジン2塩酸塩(10mgのセチリジン2塩酸塩と等価)、又は20mgのエバスチン又は20mgのビラスチン、若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む。
成分の直接混合によって得られる口内分散性粉末製剤は、抗ヒスタミン活性化合物の苦味の優れたマスキングを提供し、製剤は患者にとって極めて受け入れやすくなる。
抗ヒスタミン活性化合物の直接混合によって得られる口内分散性粉末、及び直接混合によって得られる口内分散性粉末組成物を含むスティック状包装物は、市販されていない。
成分の直接混合により、有効成分を口腔内で直接露出させ、口腔内での有効成分の溶解速度及び吸収率を向上させ、薬剤の迅速な効果を促進できる。薬剤の迅速な効果は、極めて重要な属性であり、患者及び医師の両方から評価される。
本発明では、スティック状包装物による包装形態は、実用的であり、堅固であり、輸送及び個別使用が容易であることを理由として選択されており、従ってこれは現代的でアクティブなライフスタイルによく適合する。患者はスティック状包装物を常に携帯できるため、アレルギー疾患発作が発生した場合、アレルギー疾患発作の発症直後に、水を飲む必要なしに薬剤を服用でき、抗ヒスタミン活性化合物の効力を向上させる。直接混合プロセスは医薬産業において広く使用されている製造プロセスとして使用されているため、本発明の口内分散性粉末組成物は産業上の用途を有し、さらには実施例に示されているように、上記製剤は、欧州薬局方現行版による最適な流動特性を示すため、上記製剤は産業レベルに規模を拡張でき、従って機器を用いてスティック状包装物包装フォーマットへと分包できる。
実施例に示されているように、本発明の口内分散性粉末組成物は、幅広い組成にわたる全ての抗ヒスタミン活性化合物に関して、患者による高いレベルの受け入れやすさを示す。
一実施態様では、前記口内分散性粉末組成物は、錠剤に圧縮可能である。
使用
アレルギー疾患の治療に使用するための本発明の口内分散性粉末組成物及びスティック状包装物もまた、本発明の一部を形成する。
アレルギー疾患の治療に使用するための本発明の口内分散性粉末組成物及びスティック状包装物もまた、本発明の一部を形成する。
好ましい実施態様では、本発明の口内分散性粉末組成物及びスティック状包装物は、季節性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻結膜炎、持続性アレルギー性鼻結膜炎、じんましん、慢性突発性じんましん、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるアレルギー疾患の治療用である。
本発明は以下の実施形態を含む:
1.口内分散性粉末組成物であって、
a)薬理学的有効量の抗ヒスタミン活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩;
b)クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースからなる3成分混合物;並びに
c)1つ以上のさらなる賦形剤
を含み、比a):b)が1:2~1:75であることを特徴とする、前記口内分散性粉末組成物。
1.口内分散性粉末組成物であって、
a)薬理学的有効量の抗ヒスタミン活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩;
b)クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースからなる3成分混合物;並びに
c)1つ以上のさらなる賦形剤
を含み、比a):b)が1:2~1:75であることを特徴とする、前記口内分散性粉末組成物。
2.前記抗ヒスタミン活性化合物は、アクリバスチン、アザタジン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン、オロパタジン、プロメタジン、ピリラミン、ルパタジン、トリペレナミン、トリプロリジン、又はそれらの塩、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態1に記載の口内分散性粉末組成物。
3.前記抗ヒスタミン活性化合物は、デスロラタジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、ルパタジン、ビラスチン、エバスチン、又はそれらの塩、及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする、実施形態2に記載の口内分散性粉末組成物。
4.前記抗ヒスタミン活性化合物は、デスロラタジン及びロラタジン又はそれらの塩の群から選択されることを特徴とする、実施形態3に記載の口内分散性粉末組成物。
5.前記抗ヒスタミン活性化合物は、セチリジン及びレボセチリジン又はそれらの塩の群から選択されることを特徴とする、実施形態3に記載の口内分散性粉末組成物。
6.前記抗ヒスタミン活性化合物は、ルパタジン又はそれらの塩であることを特徴とする、実施形態3に記載の口内分散性粉末組成物。
7.前記抗ヒスタミン活性化合物は、ビラスチン又はそれらの塩を特徴とする、実施形態3に記載の口内分散性粉末組成物。
8.前記抗ヒスタミン活性化合物は、エバスチン又はそれらの塩であることを特徴とする、実施形態3に記載の口内分散性粉末組成物。
9.前記抗ヒスタミン活性化合物:3成分混合物の比は、1:5~1:75、好ましくは1:6~1:70、好ましくは1:7~1:65、より好ましくは1:12.5~1:60であることを特徴とする、実施形態1~3のいずれか一つに記載の口内分散性粉末組成物。
10.前記抗ヒスタミン活性化合物:3成分混合物の比は、約1:12.5、約1:25、約1:30、約1:50、及び約1:60からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態9に記載の口内分散性粉末組成物。
11.前記クエン酸ナトリウムは無水物であり、またクエン酸は無水物あることを特徴とする、実施形態1~10のいずれか1つに記載の口内分散性粉末組成物。
12.前記クエン酸ナトリウムの含有量は、上記3成分組成物の総重量に対して50重量%~85重量%、好ましくは55重量%~75重量%、より好ましくは60重量%~70重量%であることを特徴とする、実施形態1~11のいずれか1つに記載の口内分散性粉末組成物。
13.前記クエン酸の含有量は、上記3成分組成物の総重量に対して10重量%~45重量%、好ましくは15重量%~35重量%、より好ましくは20重量%~30重量%であることを特徴とする、実施形態1~12のいずれか1つに記載の口内分散性粉末組成物。
14.前記スクラロースの含有量は、上記3成分組成物の総重量に対して5重量%~40重量%、好ましくは10重量%~30重量%、より好ましくは15重量%~25重量%であることを特徴とする、実施形態1~13のいずれか1つに記載の口内分散性粉末組成物。
15.上記3成分組成物は、55重量%~75重量%のクエン酸ナトリウム、15重量%~35重量%のクエン酸、及び10重量%~30重量%のスクラロース;好ましくは58重量%~70重量%のクエン酸ナトリウム、18重量%~30重量%のクエン酸、及び13重量%~25重量%のスクラロース;より好ましくは60重量%~65重量%のクエン酸ナトリウム、20重量%~25重量%のクエン酸、及び15重量%~20重量%のスクラロースを含み、上記3成分組成物中のクエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースの量は、100%となるように組み合わされることを特徴とする、実施形態1~14のいずれか1つに記載の口内分散性粉末組成物。
16.上記3成分混合物の含有量は、上記口内分散性粉末組成物の総重量に対して5重量%~20重量%、好ましくは7重量%~18重量%、より好ましくは10重量%~15重量%、より好ましくは11%~12重量%であることを特徴とする、実施形態1~15のいずれか1つに記載の口内分散性粉末組成物。
17.前記1つ以上のさらなる賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、滑剤、香料、甘味料、酸味料、アルカリ化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、実施形態1~16のいずれか1つに記載の口内分散性粉末組成物。
18.上記希釈剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、実施形態17に記載の口内分散性粉末組成物。
19.上記希釈剤はマンニトールであることを特徴とする、実施形態18に記載の口内分散性粉末組成物。
20.上記希釈剤は、上記口内分散性粉末組成物の総重量に対して65重量%~95重量%、好ましくは75重量%~90重量%、より好ましくは80重量%~89重量%、さらに好ましくは85重量%~88重量%の量で存在することを特徴とする、実施形態18又は19に記載の口内分散性粉末組成物。
21.上記潤滑剤は、タルク、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態17に記載の口内分散性粉末組成物。
22.上記潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであることを特徴とする、実施形態21に記載の口内分散性粉末組成物。
23.上記潤滑剤は、上記口内分散性粉末組成物の総重量に対して0.05重量%~10重量%、好ましくは0.1重量%~5重量%、より好ましくは0.2重量%~2.5重量%、より好ましくは0.4重量%~1重量%、より好ましくは0.45重量%~0.75重量%、さらに好ましくは約0.5重量%の量で存在することを特徴とする、実施形態21又は22に記載の口内分散性粉末組成物。
24.上記滑剤は、コロイダル二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、疎水性コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態17に記載の口内分散性粉末組成物。
25.上記滑剤は、コロイダル二酸化ケイ素であることを特徴とする、実施形態24に記載の口内分散性粉末組成物。
26.上記滑剤は、上記口内分散性粉末組成物の総重量に対して0.05重量%~10重量%、好ましくは0.1重量%~5重量%、より好ましくは0.2重量%~2.5重量%、より好ましくは0.4重量%~1重量%、より好ましくは0.45重量%~0.75重量%、さらに好ましくは約0.5重量%の量で存在することを特徴とする、実施形態24又は25に記載の口内分散性粉末組成物。
27.上記香料は、オレンジ、バナナ、ストロベリー、チェリー、ワイルドチェリー、レモン、カルダモン、アニス、ペパーミント、メントール、バニリン及びエチルバニリン、並びにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、実施形態17に記載の口内分散性粉末組成物。
28.上記香料は、ペパーミントフレーバーであることを特徴とする、実施形態27に記載の口内分散性粉末組成物。
29.上記香料の含有量は、上記口内分散性粉末組成物の総重量に対して0.05重量%~5.0重量%であることを特徴とする、実施形態27又は28に記載の口内分散性粉末組成物。
30.実施形態1~29のいずれかに記載の口内分散性粉末を含む、スティック状包装物。
31.上記スティック状包装物は、薬理学的有効量の、抗ヒスタミン活性化合物を含む上記口内分散性粉末組成物を、1用量含むことを特徴とする、実施形態30に記載のスティック状包装物。
32.上記スティック状包装物は、4.2mgのレボセチリジン、5mgのデスロラタジン、10mgのロラタジン、10mgのルパタジン、8.4mgのセチリジン、20mgのエバスチン又は20mgのビラスチン、若しくはこれらの薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする、実施形態31に記載のスティック状包装物。
33.上記スティック状包装物は、1g~10g、好ましくは1.5g~5g、より好ましくは1.9g~3g、さらに好ましくは約2.2gの量の上記口内分散性粉末組成物を含むことを特徴とする、実施形態30~32のいずれか1つに記載のスティック状包装物。
34.実施形態1~29のいずれかに記載の口内分散性粉末を含む、錠剤。
35.アレルギー疾患の治療に使用するための、実施形態1~29のいずれか一つに記載の口内分散性粉末組成物、実施形態30~33のいずれか一つに記載のスティック状包装物又は実施形態34に記載の錠剤。
36.季節性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻結膜炎、持続性アレルギー性鼻結膜炎、じんましん、慢性突発性じんましん、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるアレルギー疾患の治療に使用するための、実施形態35に記載の口内分散性粉末組成物、スティック状包装物又は錠剤。
以下の実施例では、例示を目的として本発明の様々な実施形態が提供される。これらの実施形態は非限定的なものであることを理解されたい。
実施例1~10:抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末
抗ヒスタミン活性化合物を有効成分として含む口内分散性粉末を、ある混合物の設計(図1を参照)に従って調製した。この方法は公知であり、例えばJ. Cornell、Experiments with Mixtures、第3版、John Wiley & Sons、2002に開示されている。実験の設計のマトリックスを表Iに示す。
抗ヒスタミン活性化合物を有効成分として含む口内分散性粉末を、ある混合物の設計(図1を参照)に従って調製した。この方法は公知であり、例えばJ. Cornell、Experiments with Mixtures、第3版、John Wiley & Sons、2002に開示されている。実験の設計のマトリックスを表Iに示す。
mgを単位として表されるこれらの粉末の3成分混合物の特定の組成を表IIに示す。
前記3成分混合物に加えて、各組成物は、表IIIに示すように、以下の成分(mg)を含有した。
これらの全ての実施例では、組成物の総量は2200mgであり、組成物中の3成分混合物の含有率は11.36重量%である。
これらの実施例では、有効成分:3成分混合物の比は、1:12.5、すなわち、20mgのビラスチンと250mgの3成分混合物とである。
口内分散性粉末を調製するためのプロセスは、以下のステップを含んでいた:
1)(1mmメッシュのふるいに通されたクエン酸無水物を例外として)成分を0.5mmメッシュのふるいに通し、これらを以下の順でV型ミキサーに投入するステップ:クエン酸ナトリウム無水物、スクラロース、香料、有効成分(ビラスチン)、コロイダル二酸化ケイ素、マンニトール、及びクエン酸無水物。
2)V型ミキサー内で、約20rpmで約15分間混合するステップ。
3)フマル酸ステアリルナトリウムを0.5mmメッシュのふるいに通し、これをV型ミキサーに投入するステップ。
4)V型ミキサー内で、約20rpmで約5分間混合するステップ。
5)製品をスティック状包装物に分包するステップ(スティック1個あたり2200mg)。
1)(1mmメッシュのふるいに通されたクエン酸無水物を例外として)成分を0.5mmメッシュのふるいに通し、これらを以下の順でV型ミキサーに投入するステップ:クエン酸ナトリウム無水物、スクラロース、香料、有効成分(ビラスチン)、コロイダル二酸化ケイ素、マンニトール、及びクエン酸無水物。
2)V型ミキサー内で、約20rpmで約15分間混合するステップ。
3)フマル酸ステアリルナトリウムを0.5mmメッシュのふるいに通し、これをV型ミキサーに投入するステップ。
4)V型ミキサー内で、約20rpmで約5分間混合するステップ。
5)製品をスティック状包装物に分包するステップ(スティック1個あたり2200mg)。
粉末は口腔内で迅速に溶解し、口内に製品残留物を残さないことも確認された。
実施例11~20:レボセチリジンを含む口内分散性粉末
有効成分としてレボセチリジンを含む口内分散性粉末をある混合物の設計(図1を参照)及び上の表Iに示されているマトリックスに従って調製した。
有効成分としてレボセチリジンを含む口内分散性粉末をある混合物の設計(図1を参照)及び上の表Iに示されているマトリックスに従って調製した。
3成分混合物のmgで示される実施例11~20の特定的組成物は、実施例1~10について表IIで示されるのと同様である。
前記3成分混合物に加えて、各組成物は、表IVに示すように、以下の成分(mg)を含有した。
これらの全ての実施例では、組成物の総量は2200mgであり、組成物中の3成分混合物の含有率は11.36重量%である。
これらの実施例では、有効成分:3成分混合物の比は1:60、すなわち4.2mgのレボセチリジン(5mgのレボセチリジン2塩酸塩に相当)と250mgの3成分混合物である。
口内分散性粉末を調製するためのプロセスは、上の実施例1~10において開示されているプロセスと同様である。
粉末は口腔内で迅速に溶解し、口内に製品残留物を残さないことも確認された。
実施例21及び22:ロラタジン又はセチリジンを含む口内分散性粉末
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてロラタジン又はセチリジンを含む口内分散性粉末を、表VIにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてロラタジン又はセチリジンを含む口内分散性粉末を、表VIにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
この実施例では、ロラタジン:3成分混合物の比は、1:25、すなわち、10mgの活性化合物と250mgの相乗的混合物とであり、セリチジン:3成分混合物の比は、1:30、すなわち、8.4mgのセチリジン(10mgのセチリジン2塩酸塩に相当)と250mgの3成分混合物とであり、組成物の総量は2200mgであり、組成物中の3成分混合物の含有率は11.36重量%であった。
粉末は口腔内で迅速に溶解し、口内に製品残留物を残さないことも確認された。
実施例23:ルパタジンを含む口内分散性粉末
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてルパタジンを含む口内分散性粉末を、表VIIにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてルパタジンを含む口内分散性粉末を、表VIIにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
この実施例では、活性成分:3成分混合物の比は、1:25、すなわち、10mgのルパタジン(12.8mgのルパタジンフマル酸塩に相当)と250mgの相乗的混合物とであり、組成物の総量は2200mgであり、組成物中の3成分混合物の含有率は11.36重量%である。
粉末は口腔内で迅速に溶解し、口内に製品残留物を残さないことも確認された。
実施例24:デスロラタジンを含む口内分散性粉末
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてデスロラタジンを含む口内分散性粉末を、表VIIIにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてデスロラタジンを含む口内分散性粉末を、表VIIIにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
この実施例では、活性成分:3成分混合物の比は、1:50、すなわち、5mgのデスロラタジンと250mgの相乗的混合物とであり、組成物の総量は2200mgであり、組成物中の3成分混合物の含有率は11.36重量%である。
粉末は口腔内で迅速に溶解し、口内に製品残留物を残さないことも確認された。
実施例25:エバスチンを含む口内分散性粉末
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてエバスチンを含む口内分散性粉末を、表IXにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
上の実施例1~10において開示されているものと同様のプロセスに従って、有効成分としてエバスチンを含む口内分散性粉末を、表IXにmgを単位として表されている組成に従って調製した。
この実施例では、活性成分:3成分混合物の比は、1:12.5、すなわち、20mgのエバスチンと250mgの相乗的混合物とであり、組成物の総量は2200mgであり、組成物中の3成分混合物の含有率は11.36重量%である。
粉末は口腔内で迅速に溶解し、口内に製品残留物を残さないことも確認された。
実施例26:抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末の試験
a)官能試験
スティック状包装物に分包された口内分散性粉末製剤の官能試験を、5人の健康なボランティアで実施した。
a)官能試験
スティック状包装物に分包された口内分散性粉末製剤の官能試験を、5人の健康なボランティアで実施した。
患者による製剤の受け入れやすさを評価する方法は、製剤の呈味(酸味、甘味、又は塩味)に関する1~5のスコア(ここで1は受け入れられない味に対応し、5は優れた味に対応する)と、製剤の苦味を評価するための1~5の別のスコア(ここで1は受け入れられない苦味に対応し、5は有効成分の苦味のマスキングに関する優れた能力に対応する)を確立することからなっていた。製剤の味に関する値と、有効成分の苦味をマスキングする能力を表す値とを乗算すると、患者による製剤の受け入れやすさの程度である値が得られる。
得られた結果は、上記製剤が抗ヒスタミン活性化合物の苦味をマスキングし、患者による製剤の優れた受け入れやすさをもたらし、また口内分散性製剤の投与後に水を飲む必要がないことを示している。表Xは、本発明によるいくつかの口内分散性粉末製剤の結果を示す。
図2及び3は、ある混合物設計に従って調製された、それぞれビラスチン及びレボセチリジンを含む口内分散性粉末の、受け入れやすさの程度の等値線を、相乗的3成分混合物の組成に対して示す。
前記3成分混合物は、患者による製剤の受け入れやすさに関して相乗効果を提供することを観察できる。さらに、この特殊3次モデルは、混合物の受け入れやすさの挙動を統計的に有意な方法で記述した。
実施例7、17、21~25に従って調製され、スティック状包装物に分包された口内分散性粉末の、頬側口腔内での溶解速度の試験を、5人の健康なボランティアで実施した。その結果は、これらの製剤が頬側口腔内で極めて迅速な溶解(約10秒)を示し、口内に製品のいずれの残留物を残さないことを示し、これらの製剤は試験実施者のパネルに良好に受け入れられた。
b)物理パラメータ
製剤の流動性:安息角(°)、圧縮率(%)及びハウスナー比を評価するために、以下のガレヌスパラメータ(galenic parameters)を測定した。表XIに示されているように、欧州薬局方現行版の方法論を使用した。
製剤の流動性:安息角(°)、圧縮率(%)及びハウスナー比を評価するために、以下のガレヌスパラメータ(galenic parameters)を測定した。表XIに示されているように、欧州薬局方現行版の方法論を使用した。
表XIIは、本発明に従ういくつかの口内分散性粉末の結果を示す。
上記結果は、これらの製剤が最適な流動特性を有することを示し、上記流動特性は、室温で6か月間保管した後であっても維持された。
Claims (15)
- 口内分散性粉末組成物であって、
a)薬理学的有効量の抗ヒスタミン活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩;
b)クエン酸ナトリウム、クエン酸及びスクラロースからなる3成分混合物;並びに
c)1つ以上のさらなる賦形剤
を含み、比a):b)が1:2~1:75であることを特徴とする、前記口内分散性粉末組成物。 - 前記抗ヒスタミン活性化合物は、アクリバスチン、アザタジン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン、オロパタジン、プロメタジン、ピリラミン、ルパタジン、トリペレナミン、トリプロリジン、又はそれらの塩、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記抗ヒスタミン活性化合物:3成分混合物の比は、1:5~1:75、好ましくは1:6~1:70、好ましくは1:7~1:65、より好ましくは1:12.5~1:60であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記クエン酸ナトリウムの含有量は、前記3成分混合物の総重量に対して50重量%~85重量%、好ましくは55重量%~75重量%、より好ましくは60重量%~70重量%であることを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記クエン酸の含有量は、前記3成分混合物の総重量に対して10重量%~45重量%、好ましくは15重量%~35重量%、より好ましくは20重量%~30重量%であることを特徴とする、請求項1~4のいずれか1項に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記スクラロースの含有量は、前記3成分混合物の総重量に対して5重量%~40重量%、好ましくは10重量%~30重量%、より好ましくは15重量%~25重量%であることを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記1つ以上のさらなる賦形剤は、希釈剤、潤滑剤、滑剤、香料、甘味料、酸味料、アルカリ化剤、緩衝剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記希釈剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記潤滑剤は、タルク、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記滑剤は、コロイダル二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、疎水性コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の口内分散性粉末組成物。
- 前記香料は、オレンジ、バナナ、ストロベリー、チェリー、ワイルドチェリー、レモン、カルダモン、アニス、ペパーミント、メントール、バニリン、及びエチルバニリン、並びにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の口内分散性粉末組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の口内分散性粉末を含む、スティック状包装物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の口内分散性粉末を含む、錠剤。
- アレルギー疾患の治療に使用するための、請求項1~11のいずれか1項に記載の口内分散性粉末組成物、請求項12に記載のスティック状包装物、又は請求項13に記載の錠剤。
- 季節性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻結膜炎、持続性アレルギー性鼻結膜炎、じんましん、慢性突発性じんましん、及びアレルギー性皮膚炎から選ばれるアレルギー疾患の治療に使用するための、請求項14に記載の口内分散性粉末組成物、スティック状包装物又は錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20383000.5 | 2020-11-18 | ||
EP20383000 | 2020-11-18 | ||
PCT/IB2021/058632 WO2022106923A1 (en) | 2020-11-18 | 2021-09-22 | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023549381A true JP2023549381A (ja) | 2023-11-24 |
Family
ID=73642828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023528454A Pending JP2023549381A (ja) | 2020-11-18 | 2021-09-22 | 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230414597A1 (ja) |
EP (1) | EP4247331A1 (ja) |
JP (1) | JP2023549381A (ja) |
WO (1) | WO2022106923A1 (ja) |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
FI75816C (fi) | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
GB8321157D0 (en) | 1983-08-05 | 1983-09-07 | Fordonal Sa | Piperidine derivatives |
ES2042421B1 (es) | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
ES2124167B1 (es) | 1996-06-04 | 1999-09-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
US6596298B2 (en) | 1998-09-25 | 2003-07-22 | Warner-Lambert Company | Fast dissolving orally comsumable films |
US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
AU2002242138A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-10-03 | Lavipharm Laboratories Inc. | Water soluble and palatable complexes |
AU2003268262A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Linguagen Corp. | Fast dissolving film delivery of nucleotides that inhibit the unpleasant taste of bitter tasting medications |
FR2850275B1 (fr) | 2003-01-24 | 2005-04-08 | Scherer Technologies Inc R P | Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque |
CA2588338C (en) | 2004-11-24 | 2013-05-28 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
US20060198885A1 (en) | 2005-02-22 | 2006-09-07 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Oral pharmaceutical composition |
PL2051693T3 (pl) | 2006-08-18 | 2011-04-29 | Losan Pharma Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna, łatwa do połknięcia i nie powodująca nieprzyjemnych odczuć w ustach, zawierająca cząstki z substancją czynną |
ES2564056T3 (es) | 2008-09-05 | 2016-03-17 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Método para hacer pastillas de cetirizina |
WO2011110939A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
FR2959130A1 (fr) | 2010-04-21 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. |
EP2571484A2 (en) | 2010-05-18 | 2013-03-27 | Mahmut Bilgic | Effervescent formulations |
EP2571485B1 (en) | 2010-05-18 | 2022-02-16 | Mahmut Bilgic | Effervescent antihistamine formulations |
EP2618995A1 (en) * | 2010-09-22 | 2013-07-31 | McNeil-PPC, Inc. | Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy |
DE102010049708A1 (de) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Hexal Ag | Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe |
BR112014009438A2 (pt) | 2011-10-21 | 2017-04-11 | Dae Woong Pharma | composição farmacêutica para administração oral, e, método de preparação da composição farmacêutica para administração oral |
BR102012030828A2 (pt) * | 2012-12-03 | 2014-09-16 | Ems Sa | Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso |
CN103127012B (zh) | 2013-02-17 | 2015-04-22 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 一种依巴斯汀分散片及其制备方法 |
CN111632023A (zh) | 2014-03-27 | 2020-09-08 | Ucb法奇姆股份有限公司 | 包含左西替利嗪的药物组合物 |
CN104306338A (zh) | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含有丙烯酸树脂及地氯雷他定的颗粒剂及其制备方法 |
WO2019150388A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Veganutritech LLP | Novel glucose oxidase compositions |
US11058641B2 (en) | 2018-05-17 | 2021-07-13 | Fertin Pharma A/S | Oral tablet for taste masking of active ingredients |
-
2021
- 2021-09-22 US US18/253,113 patent/US20230414597A1/en active Pending
- 2021-09-22 JP JP2023528454A patent/JP2023549381A/ja active Pending
- 2021-09-22 EP EP21783588.3A patent/EP4247331A1/en active Pending
- 2021-09-22 WO PCT/IB2021/058632 patent/WO2022106923A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230414597A1 (en) | 2023-12-28 |
EP4247331A1 (en) | 2023-09-27 |
WO2022106923A1 (en) | 2022-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6294479B2 (ja) | 経口分散性フィルム | |
Ayenew et al. | Trends in pharmaceutical taste masking technologies: a patent review | |
JP5296456B2 (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
JP2009114113A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
TW200938210A (en) | Pharmaceutical compositions | |
Renu et al. | Chewable tablets: a comprehensive review | |
JP5215172B2 (ja) | 乾式直打速崩壊性錠剤 | |
JP2014532081A (ja) | 薬物の味がマスクされた経口用薬学組成物及びその製造方法 | |
EP3068396B1 (en) | Rapidly disintegrating formulations and methods of use | |
JP2010270110A (ja) | ネオテームを含有する経口製剤 | |
JP5577168B2 (ja) | 経口用医薬組成物 | |
US20050118258A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising skim milk powder | |
JP2023549381A (ja) | 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 | |
US11612564B2 (en) | Bilayer adhering lozenge effective to mask undesirable flavor | |
EP3999036B1 (en) | Orodispersible powder composition comprising a triptan | |
JP2015110663A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
JP2024501157A (ja) | 口内分散性粉末組成物 | |
Menra et al. | A REVIEW ON BUCCAL FILM: AN INOVATIVE DOSAGE FORM. | |
JP2010053048A (ja) | 苦味が緩和されたイルベサルタン含有医薬組成物 | |
JP2016183195A (ja) | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 | |
WO2024023786A1 (en) | Orally disintegrating palatable formulations of drotaverine and method of preparation thereof | |
WO2023031946A1 (en) | Effervescent pharmaceutical composition of ascorbic acid and zinc | |
CN116507318A (zh) | 包含苯并咪唑衍生物化合物的口服崩解片剂及其制备方法 | |
TR201620498A2 (tr) | Aseti̇lsi̇stei̇n ve parasetamol i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A525 Effective date: 20230531 |