JP2014532081A

JP2014532081A - 薬物の味がマスクされた経口用薬学組成物及びその製造方法

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Publication number: JP2014532081A
Application number: JP2014536976A
Authority: JP
Inventors: ヘチュルチャン; サンハンパク; ポクキカン
Original assignee: テウォンファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2011-10-21
Filing date: 2012-10-11
Publication date: 2014-12-04
Anticipated expiration: 2032-10-11
Also published as: RU2583935C2; WO2013058496A1; RU2014115287A; BR112014009438A2; MX347135B; JP5859664B2; MX2014004811A

Abstract

薬学的活性成分、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうちから選択される１以上の化合物、並びに薬剤学的に許容可能な担体を含む混合物を湿式顆粒化して製造されるところの活性成分の味をマスクさせた経口用薬学組成物及びその製造方法に係り、該経口用薬学組成物は、高価の特殊製造施設または添加剤を使用せずに製造することができ、活性薬物の不快な味を遮断し、薬効発現に必要な適切な薬物放出様相を示、活性成分として水溶性薬物だけではなく、水難溶性薬物にも適用され、生産工程が単純であって経済性及び生産性が高く、産業的適用に有利であるだけではなく、優秀な薬剤学的特性を有する錠剤などの多様な固形製剤に製造される。

Description

本発明は、不快な香味がマスクされた、薬学的活性成分及び薬剤学的に許容可能な担体を含む経口用薬学組成物及びその製造方法に関する。

一般的に市販される経口医薬の投与剤形は、二種の類型、すなわち、一般的な錠剤、カプセル剤のように飲み込むことができる剤形、及び咀嚼錠、舌下錠のような、口腔内で溶解させる剤形が存在する。前者の場合、活性成分が良好ではない香味を除去したり、あるいはかなり低減させることができるが、後者の剤形は、活性成分が不快な味を有する場合、薬剤服用に対する拒否感を増大させ、服薬順応島を低下させるという問題点がある。特に、患者順応度が相対的に低い小児の場合には、味マスクが困難である液状製剤が主に使用され、錠剤の場合にも、破砕し、水、シロップ液などと混合し、経口投与するのが一般的であるので、かような問題点は、さらに深刻である。従って、不快な味、例えば、苦い味またはヒリヒリする味を有する経口医薬において、苦味マスクのための多様な方法が従来提案されてきた。

特許文献１では、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）分解を抑制するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を投与する組成物を開示しているが、その組成物は、投与に対する拒否感のために、患者の順応度が低下するという短所がある。特許文献２及び３では、苦味の薬物にシクロデキストリンを添加し、苦味をマスクする方法が開示されている。しかし、かような技術を適用して、薬物の苦味を部分的にでも低減させるためには、多量の賦形剤を使用しなければならないので、水なしに飲む速崩錠または咀嚼錠の開発が事実上不可能であった。特許文献４ないし６では、苦味の薬物粒子を、セルロース、脂質または高分子などで被覆し、不快な味をマスクする方法を開示している。しかし、打錠時に発生する被膜の部分的な亀裂によって、薬物の不快な味が現れ、製造過程が複雑であり、薬物の放出速度及び吸収速度を統制し難いという短所がある。特許文献７には、シルデナフィルクエン酸塩の苦味がマスクされた口腔内崩壊錠を製造する方法が開示されている。しかし、前記従来技術は、錠剤製造時、溶解阻害剤（solubilization inhibitor）及びアスパルテームなどの甘味剤を使用して、口腔内での苦味をマスクした形態で、溶解阻害剤によって、体内での薬物放出及び薬物吸収の速度に影響を及ぼすという問題点があった。

特許文献８は、苦味薬物にケイ酸カルシウムを配合し、薬物の苦味をマスクした固形製剤及びその製造方法を開示している。かような技術では、苦味薬物を溶媒に溶解させた液剤を、ケイ酸カルシウムと混合した後、乾燥させて粉末化することにより、ケイ酸カルシウム多孔性ネットワーク内に苦味薬物を捕集させ、薬物の苦味をマスクさせた固形製剤を製造した。かような方法では、薬物が完全に溶解されていない状態で、前記方法を適用させるとき、溶解されていない薬物が、ケイ酸カルシウムの多孔性ネットワーク内に捕集されず、口腔内で苦味を発揮してしまう。それにより、水難溶性薬物に適用し難く、水難溶性薬物に適用するとき、膨大な量の水を必要とし、追って工程に必要な乾燥時に、多くの時間及びエネルギーが必要となる。また、前記方法は、苦味薬物の溶解、ケイ酸カルシウムとの混合、及び粉末化の複雑な段階が必要である。従って、量産が困難であり、生産性（productivity）及び経済性が低下し、産業的に適用し難い。さらに、前記方法は、ケイ酸カルシウム多孔性ネットワーク内への薬物の捕集効果率が非常に低下し、過量のケイ酸カルシウムの使用が必要であり、ケイ酸カルシウムを過量に使用する場合、綿菓子のような形態の低密度粉末形態を帯びるので、打錠性が非常に低下し、その他必要な賦形剤を十分な量で使用し難いので、優秀な製剤学的特性を有する錠剤に製剤化し難い。

特許文献９は、苦味薬物の、タンニン酸、クエン酸、酢酸のような酸性物質；及びアルカリ金属塩及び／またはアルカリ土類金属塩；を精製水に溶解させて薬物の苦味をマスクした経口組成物を開示している。かような方法は、多種の塩形態に製造された薬物に、酸性物質及びアルカリ土類金属塩などを添加することにより、水溶液上で一種のイオン結合反応を起こして苦味をマスクする方法に該当する。従って、前記溶解された薬物溶液を乾燥させる場合、イオン結合による苦味マスク効果が消えるので、苦味マスク効果を維持しながら、固形製剤に製剤化することが不可能である。

前記方法以外にも、不快な味を有する薬物の味マスクを目的とする多様な製法及び剤形が提案されたが、製造工程が複雑であったり、品質低下を引き起こしたり、一部薬物にのみ限定的に適用されたりするように、普遍的であって満足すべき効果を示すことができないという問題があった。従って、広範囲な種類の経口用薬物に対して、薬効を実質的に低下または喪失させずに、不快な味をマスクさせることができ、生産性が高く、かつ産業的活用が可能であり、錠剤に剤形化が可能である苦味マスク製剤及びその製法の開発が必要である。

米国特許登録６，７４０，３０６号明細書韓国特許公開２００１−００１４３９８号公報韓国特許公開２００４−００１２６９６号公報韓国特許公開１９９１−０００４１８０号公報韓国特許公開２００１−００２３３８４号公報韓国特許公開２００２−０００２３２１号公報米国特許公開２００６０１００２１４号公報特開１９８８−２４３０３５号公報韓国特許公開２００９−０１１３７７７号公報

本発明の目的は、薬学的活性成分の体内動態及び効能に影響を及ぼさずに、その不快な香味を効果的にマスクさせることができ、生産性及び経済性が高く、かつ優秀な薬剤学的特性を有する錠剤に製造される、苦味がマスクされた経口用薬学組成物を提供するところにある。

本発明の他の目的は、前記経口用薬学組成物の製造方法を提供するところにある。

本発明の一側面は、薬学的活性成分；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（magnesium aluminometasilicate）及びカルシウムケイ酸塩（calcium silicate）のうちから選択される一つ以上の化合物；及び薬剤学的に許容可能な担体；を含む混合物を、湿式顆粒化（wet granulation）して製造される、活性成分の味をマスクさせた経口用薬学組成物を提供する。

本発明の他の一側面は、薬学的活性成分を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち一つ以上の化合物、及び薬剤学的に許容可能な担体と混合して湿式顆粒化させる段階を含む、前記本発明による活性成分の味をマスクさせた経口用薬学組成物の製造方法を提供する。

本発明の１以上の具現例による経口用薬学組成物は、高価の特殊製造施設または添加剤を使用せずに製造可能でありながらも、活性薬物の不快な味を遮断し、薬効発現に必要な適切な薬物放出様相を示すことができる。また、活性成分として、水溶性薬物だけではなく、水難溶性薬物にも適用可能であり、生産工程が単純であって経済性及び生産性が高く、産業的適用が有利であるだけではなく、優秀な薬剤学的特性を有する錠剤などの多様な固形製剤に製造される。

シルデナフィルクエン酸塩（sildenafil citrate）を含む市販錠剤（バイアグラ錠、１００ｍｇ、韓国ファイザー）と比較した、実施例１ないし７によって製造されたシルデナフィルクエン酸塩経口投与剤形の溶出試験結果を図示したグラフである。シルデナフィルクエン酸塩を含む市販錠剤（バイアグラ錠、１００ｍｇ、韓国ファイザー）と比較した、実施例２によって製造されたシルデナフィルクエン酸塩経口投与剤形の経口投与後の血中濃度変化を図示したグラフである。トラマドール塩酸塩（tramadol hydrochloride）を含む市販錠剤（トリドール溶解錠５０ｍｇ、YUHAN CORPORATION）と比較した、実施例８によって製造された錠剤の溶出試験結果を図示したグラフである。スマトリプタン（sumatriptan）を含む市販錠剤（イミグラン錠５０ｍｇ、MYUNGIN製薬）と比較した、実施例９によって製造された錠剤の溶出試験結果を図示したグラフである。ラニチジン（ranitidine）を含む市販錠剤（ザンタック錠１５０ｍｇ、韓国ＧＳＫ）と比較した、実施例１０によって製造された錠剤の溶出試験結果を図示したグラフである。オンダンセトロン（ondansetron）を含む市販錠剤（ゾフラン錠８ｍｇ、韓国ＧＳＫ）と比較した、実施例１１によって製造された錠剤の溶出試験結果を図示したグラフである。フェキソフェナジン（fexofenadine）を含む市販錠剤（アレグラ錠１８０ｍｇ、HANDOK薬品）と比較した、実施例１２によって製造された錠剤の溶出試験結果を図示したグラフである。ヒドロコドン（hydrocodone）／アセトアミノフェン（acetaminophen）を含む市販錠剤（ノルコ錠５／３２５ｍｇ）と比較した、実施例１３によって製造された錠剤の溶出試験結果を図示したグラフである。

以下、本発明について、さらに詳細に説明する。

本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野で、一般的な技術者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、あるいは同等なものも本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。

本発明者らは、水溶性薬物だけではなく、水難溶性薬物にも広く適用され、生産性が高く、錠剤に剤形化が可能である苦味マスク製剤の開発のために研究した結果、薬学的活性成分を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（magnesium aluminometasilicate）及び／またはカルシウムケイ酸塩（calcium silicate）と配合し、湿式組み立てによって顆粒化する場合、少量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩を使用しながらも、効果的に薬学的活性成分の苦味をマスクすることができるということを発見した。

従って、本発明は、一側面において、薬学的活性成分；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうちから選択される１種以上の化合物；及び薬剤学的に許容可能な担体；を含む混合物を、湿式顆粒化（wet granulation）して製造される、活性成分の味をマスクさせた経口用薬学組成物を提供する。

本明細書において用語「味マスク（taste-masking）」は、薬学的活性成分が良好ではない味を除去または低減させたり、あるいは前記味の認知を低減させると定義される。前記味は、苦味、渋味、酸味など、患者に薬剤の服用において拒否感を誘発する不快な香味をいずれも含む意味で使用される。

本発明の経口用薬学組成物は、薬学的活性成分の味をマスクするための添加物質であり、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１種以上の化合物を含む。

本発明の経口用薬学組成物は、湿式顆粒化によって製造されるので、活性成分を溶媒中に完全に溶解させる必要がなく、活性成分として水溶性薬物だけではなく、水難溶性薬物にも適用することができる。また、湿式顆粒化によって製造されるので、過量の水を乾燥させる必要性がなく、生産工程が単純であり、経済性及び生産性が高く、産業的適用に有利であるという長所がある。それだけではなく、本発明の薬学組成物は、湿式顆粒化によって製造されることでメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩の苦味薬物に対するマスク効果率が高く、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩を少量しか使用せず、従って、さらなる製剤化作業によって、他の固形製剤に製造するとき、必要な薬剤学的効果を得るための崩壊剤（disintegrant）、甘味剤などの薬剤学的担体を十分に使用することができるので、優秀な薬剤学的特性を有する錠剤などの多様な固形製剤に製造される。

下記実施例で、苦味を示す経口薬剤であるシルデナフィルクエン酸塩（実施例１ないし７）、トラマドール塩酸塩（実施例８）、スマトリプタン（実施例９）、ラニチジン（実施例１０）、オンダンセトロン（実施例１１）、フェキソフェナジン（実施例１２）及びヒドロコドン／アセトアミノフェン複合剤（実施例１３）に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルシウムケイ酸塩、またはそれらの混合物を添加して製造された経口剤形に対して官能評価を実施した。その結果、それぞれの同一の活性成分を含む市販錠剤と比較し、甘口の認知が増大した一方、苦味及び酸味の認知程度は、著しく低減した（表４及び５）。一方、前記錠剤を対象に溶出試験を行った結果、対照群である市販製剤と実質的に同一である溶出様相を示し（図１及び図３ないし８）、生体投与後、活性成分の血中濃度測定においても、類似した薬物動態プロファイルを示し（図２）、薬物のインビボ活性が、市販製剤と同等に維持されるものと予測された。

「メタケイ酸アルミン酸マグネシウム」は、シロドレート（silodrate）またはシマルドレート（simaldrate）とも呼ばれる白色粉末であり、化学式Ａｌ_２Ｏ_２．２Ｍｇ．３Ｏ_３Ｓｉで表示される。白色粉末であって水に溶解されず、７０％以上の相対湿度条件で、吸湿性を有する。医薬分野では、抗潰瘍剤のような胃腸疾患の治療剤、または粉末流動性を改善させるための固体剤形の賦形剤として使用されており、代表的な市販製剤として、Neusilin(R)（富士化学工業）が利用可能である。

「カルシウムケイ酸塩／ケイ酸カルシウム」は、化学式Ｃａ_２ＳｉＯ_４または２ＣａＯ．ＳｉＯ２．で表示され、酸化カルシウムとシリカとを多様な比率で反応させて製造される一連の化合物群をいう。カルシウムケイ酸塩は、広範囲には、３ＣａＯ．ＳｉＯ_２、Ｃａ_３ＳｉＯ_５；２ＣａＯ．ＳｉＯ_２、Ｃａ_２ＳｉＯ_４；３ＣａＯ．２ＳｉＯ_２、Ｃａ_３Ｓｉ_２Ｏ_７及びＣａＯ．ＳｉＯ_２、ＣａＳｉＯ_３で表示される化合物を含む。標準状態で、低い体積密度（bulk density）を有する白色粉末の固体状態でもって存在し、常温常圧で安定している。医薬学的には、ケーキング防止剤（anti-caking agent）及び除酸剤として使用されるが、味マスク用途には使用されていない。カルシウムケイ酸塩は、公知された方法によって容易に合成されたり、あるいはセル（Mico-cel）、カルシル（Calsil）、Florite Ｒ、マリメト４５（Marimet ４５）、マクロカルＲＴ（Microcal ＥＴ）、シレンＥＦ（Silene ＥＦ）、シルモスＴ（Silmos Ｔ）、ソレックス（Solex）、スターレックス（Starlex Ｌ）のような多数の市販製剤が利用可能である。

前記組成物のうち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩の含量は、薬学的活性成分の種類、投与剤形などによって、適切に選択される。一具体例において、前記化合物は、前記組成物総量の１重量％ないし８０重量％ほどで存在するが、それに制限されるものではない。例えば、前記経口用薬学組成物は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルシウムケイ酸塩、またはそれらの混合物を、組成物総量の１重量％ないし６０重量％ほど、他の例としては、１重量％ないし５０重量％ほど、さらに他の例としては、２重量％ないし３０重量％ほどの量で含む。さらに他の例としては、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルシウムケイ酸塩、またはそれらの混合物は、組成物総量の３重量％ないし２０重量％ほどの量でも存在する。

本明細書において用語「薬学的活性成分」は、治療目的の薬物学的活性剤だけではなく、診断、予防などの目的で人体に投与される全ての試薬、及びその他医療用製剤を含む。また前記用語は、広範囲には、人体の構造及び機能に対して栄養素を調節したり、あるいは生理学的作用を行ったりするなど、保健用途として有用な効果を得る目的で摂取される原料、成分またはその加工製剤として、健康機能性食品製剤を含む。

前記薬学的活性成分はまた、本発明で目的とする経口用剤形に製剤化するのに適する物理的及び化学的な物性を有することが望ましい。例えば、本発明の組成物は、湿式顆粒法による組み立て過程を経るので、前記活性成分は、結合液（溶媒または結合剤溶液）として使用される水性または油性の溶媒と反応したり、あるいは活性が消失しないことが要求される。また、錠剤として製剤化される場合、前記薬学的活性成分は、錠剤機による圧縮のような機械的圧力に対して安定した性質を有することが望ましい。

一具体例において、前記薬学的活性成分は、経口で摂取可能な物質として、ペプチド、タンパク質、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、栄養補充剤、抗炎症薬物、抗生物質、抗ヒスタミン薬物、抗バクテリア薬物、抗カビ薬物、充血緩和剤、抗憂鬱剤、抗精神病薬物、抗ウイルス性薬物、抗腫瘍分解薬物、ワクチン、抗癲癇病薬物、抗喘息薬物、抗酸化剤及び植物の抽出物からなる群から選択される１種以上でもある。特に、不快な香味を示し、経口摂取が困難な薬学的活性成分が、本発明の使用に適し、その例としては、シルデナフィルクエン酸塩、トラマドール塩酸塩、スマトリプタン、オンダンセトロン、フェキソフェナジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、デキシブプロフェンリシネート、ナプロクセン、キノロン、マクロリド、ロペラミド、イベサルタン、カプトプリル、リシノプリル、ネファゾドン、ブスピロン、クロルフェニラミン、アステミゾール、プソイドフェドリン、デキストロメトルファン、セチリジン、ニメスリド、アスコルビン酸、ヒドロコルチゾン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、パクリタキセル、アンピシリン、セファドロキシル、クリンダマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、ポリフェノール、ヒドロキノン、レチナールＡ、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、マレイン酸カルビノキサミン、デキストロメトルファンヒドロブロミド及びグリセリルグアヤコール塩などを含むが、それらに制限されるものではない。例えば、本発明の組成物は、有効成分として、シルデナフィルクエン酸塩、トラマドール塩酸塩、スマトリプタン、オンダンセトロン、フェキソフェナジン、ラニチジン、ヒドロコドン及びアセトアミノフェンからなる群から選択される１つの薬学的活性成分を含み、それらの苦味をマスクさせた経口剤形に製剤化することができる。

前記薬学的活性成分として、水溶性薬物だけではなく、水溶性薬物あるいは水難溶性薬物にまで適用されるて望ましい。本明細書において「水難溶性」とは、薬剤学的に「若干溶ける（sparingly soluble）」ないし「非常に溶けにくい（very slightly soluble）」の範囲に該当する溶解度を意味する。前記「若干溶ける（sparingly soluble）」は、薬物１ｇを溶かすのに、水３０〜１００ｍｌが必要となるということを意味し、「非常に溶けにくい（very slightly soluble）」は、薬物１ｇを溶かすのに、水１，０００〜１０，０００ｍｌが必要となるということを意味する。最近開発または販売されている薬物のほとんどは、水に対して低い溶解度を示すので、水溶性薬物だけではなく、水に溶解されにくい水難溶性薬物まで適用される本発明の薬学組成物は、苦味マスクのために、広範囲に適用することができて望ましい。かような水難溶性薬物としては、例えば、シルデナフィルクエン酸塩、スマトリプタン、フェキソフェナジン、ヒドロコドン及びアセトアミノフェンの複合剤などがあり、それらに限定されるものではない。

本明細書において用語「薬剤学的に許容可能な担体（pharmaceutically acceptable carrier）」は、薬学的活性成分及び味マスクのために添加されるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩を除いた任意の構成成分を指すために使用される。「薬剤学的に許容可能な」は、組成物中に存在する他の構成成分と相互作用し（例えば、担体相互間、または薬学的活性成分と担体との相互作用）、薬剤学的に望ましくない変化を引き起こさない性質を意味する。前記薬剤学的に許容可能な担体の選択は、特定の投与剤形の特性、投与方式、溶解度及び安定性に対する前記担体の効果のような因子によって異なる。

一具体例において、前記組成物に含まれる薬剤学的に許容可能な担体は、希釈剤（diluent）、結合剤、滑沢剤（または、潤滑剤（lubricant））、崩壊剤、安定化剤（stabilizer）、溶解補助剤、甘味剤、着色剤、着香剤から選択される１種以上でもあるが、それらに制限されるものではない。

希釈剤は、組成物の体積を増量し、剤形による適切なサイズに作るために添加される任意の賦形剤を指す。前記希釈剤は、澱粉（例えば、じゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、前ゼラチン化澱粉）、微晶質セルロース（例えば、低水化微晶質セルロース）、乳糖（例えば、乳糖一水化物、無水乳糖、噴霧乳糖）、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、アルギネート、アルカリ土類金属類塩、クレイ、ポリエチレングリコール及び二水和リン酸二カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などを単独、または混合物として使用することができるが、それらに限定されるものではない。本発明で、前記賦形剤は、前記薬学組成物総量に対して、５重量％ないし５０重量％ほど範囲で使用され、錠剤化及び品質維持のために、例えば、組成物総量に対して、１０重量％ないし３５重量％ほどで使用される。

結合剤（binder）は、粉末状の物質に粘着性を付与し、圧着を容易にするために使用される物質を指す。前記結合剤は、澱粉、微晶質セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、天然ゴム、合成ゴム、ポビドン、co−ポビドン及びゼラチンから選択される１種以上でもあるが、それらに限定されるものではない。本発明において前記結合剤は、前記薬学組成物総量に対して、２重量％ないし１５重量％ほどで使用され、錠剤化及び品質維持のために、例えば、１重量％ないし３重量％ほどで使用される。

崩壊剤は、生体投与後、固体剤形の崩壊または崩解を容易にするために添加される物質を指す。前記崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉または前ゼラチン化澱粉のような澱粉または変性澱粉；ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム（veegum）のようなクレイ（clay）；微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのようなセルロース；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸のようなアルギン類；クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウムのような架橋セルロース；グアガム、キサンタンガムのようなゴム；架橋ポリビニルピロリドン（crospovidone）のような架橋重合体；重炭酸ナトリウム、クエン酸のような沸騰性製剤；を単独または混合して使用することができるが、それらに限定されるものではない。本発明において、前記崩壊剤を薬学組成物総量に対して、２重量％ないし１５重量％前後で使用することができ、例えば、錠剤化及び品質維持のために、４重量％ないし１０重量％ほどで使用される。

滑沢剤または潤滑剤は、圧着設備に対する粉末の付着を防止し、顆粒の流動を改善させる機能を遂行する物質を指す。前記滑沢剤は、硬質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸の金属塩（マグネシウム塩またはカルシウム塩など）、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルビヘネート、グリセリルモノステアレートまたはポリエチレングリコールを、単独または混合して使用することができるが、それらに限定されるものではない。本発明において、前記滑沢剤は、薬学組成物総量に対して、０．１重量％ないし５重量％ほどで使用され、例えば、錠剤化及び品質維持のために、１重量％ないし３重量％ほどで使用される。

吸着剤（adsorbant）は、含水二酸化ケイ素、硬質無水ケイ酸、コロイド性二酸化ケイ素（商品名：Aerosil、Degussa）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、微晶質セルロース、乳糖または架橋ポリビニルピロリドンを単独または混合して使用することができるが、それらに限定されるものではない。

安定化剤は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、カロチン、レチノール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸または没食子酸プロピルのような抗酸化剤；シクロデキストリン、カルボキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、スルホブチルエテールまたはシクロデキストリンのような糖類の環状化合物；リン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレリン酸、フマル酸、グリコール酸、プロピオン酸、グルコン酸またはグルクロン酸のような有機酸；のうち選択される１種以上でもあるが、それらに制限されるものではない。

選択的には、活性成分の味をマスクする以外にも、味覚を高めて嗜好性を増進させるための公知の添加剤が含まれてもよい。例えば、スクラロース、スクロース、フラクトース、エリスリトール、アセスルファムカリウム、糖アルコール、蜂蜜、ソルビトールまたはアスファルタムのような甘味剤を添加し、苦味をさらに効果的に隠蔽させ、製剤の安定性及び品質を維持することができる。また、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような酸味剤；梅実香、レモン香、パイナップル香、ハブ香などの天然香料；天然果汁、クロロフィリン、フラボノイドなどの天然色素；が使用される。

本発明の組成物は、前記薬学的活性成分、薬剤学的に許容可能な担体、並びにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物を共に湿式顆粒法によって顆粒化して製造される。

本明細書において用語「顆粒化（granulation）」は、小粒子の永久凝集によって、製剤の全粒子サイズを増大させる加工技法を意味する。用語「湿式顆粒化（wet granulation）」または「湿式顆粒法（wet granulation method）」は、小粒子が、相互間で粘着されるように、溶媒または結合剤溶液で湿潤させることによってなる顆粒化工程を意味する。湿式顆粒化による場合、乾式顆粒法によって製造された顆粒に比べ、粉末の凝集力及び圧着性が向上し、微粉された低容量薬物の分布が均一になり、乾燥後にも完全な形態を維持し、成分の分離防止を行うという利点を有する。本発明による組成物で、薬学的活性成分の味マスクは、湿式顆粒化段階で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはカルシウムケイ酸塩が活性成分と相互作用することによって引き起こされる効果であると把握される。

湿式顆粒の小規模製造は、乳鉢内またはステンレススチール容器内で材料を混合した後、適切な溶媒に湿潤させることによって行われる。さらに多量の製造時には、ダブルシェル配合器、ダブルコーン配合器、差動式混合器、回転式顆粒化器、高剪断ミキサ（high-shear mixer）、スプレードライヤ（spray dryer）及び流動層顆粒化装置を使用することができる。一般的な顆粒化方法は、文献［Pharmaceutical Dosage Forms (Volume 2). Ed. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 1-71］に記載されている。

本発明による薬学組成物は、湿式顆粒法によって製造されるので、薬学的活性成分を、適切な溶媒に湿潤させる方法を利用するので、水溶性薬物だけではなく、水難溶性薬物にも適用することができて望ましい。また、過量の溶媒を使用せず、過量の溶媒を乾燥させる過程が不要であるので、生産性が高くて経済的であるので、産業的に適用可能である。

本発明による薬学組成物は、湿式顆粒法によって製造された顆粒自体であるか、または前記顆粒にさらなる薬剤学的に許容可能な担体、及び／または製剤化作業を加えて製造された他の投与剤形でもある。例えば、経口投与剤形は、経口投与のための固形製剤、半固形製剤または液状製剤でもある。経口投与のための固形製剤は、例えば、錠剤、丸剤、硬質または軟質のカプセル剤、散剤、細粒、顆粒、溶液または懸濁液再構成用粉末、ロゼンジ（lozenge）、ウェーハ、口腔フィルム（oral strip）ドラジェ（dragee）及びチューインガムなどがあるが、それらに制限されるものではない。経口投与のための液状製剤は、液剤、懸濁液剤、エマルジョン、シロップ剤、エリクサー剤、酒精剤、芳香水剤、レモネード剤、エキス剤及びチンキ剤を含む。半固形製剤は、エアロゾール、クリーム、ゲル（gel）などを含むが、それらに制限されるものではない。

一具体例において、本発明の組成物は、経口投与のための固形製剤、特に、錠剤として製剤化される。前記錠剤は、圧縮錠、多重圧縮錠（multiple compressed tablet）、咀嚼錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠（buccal tablet）、発泡錠、速崩錠、拡散錠（dispersible tablet）または口腔内崩壊錠（oral disintegrating tablet）のように、当業界に公知されている任意の錠剤剤形を含むが、それらに制限されるものではない。特に、経口摂取時、口腔内で迅速な溶解及び吸収がなされ、活性成分の味をマスクする必要がある咀嚼錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、発泡錠、速崩錠、拡散錠、口腔内崩壊錠などの場合、本発明の組成物による味マスク効果が有用に活用される。

本発明の薬学組成物は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩の苦味薬物に対するマスク効果率が高く、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩を少量使用するので、さらなる製剤化作業によって、他の固形製剤、特に、錠剤に製造するときに必要な薬剤学的効果を得るための薬剤学的担体を十分に使用することができて望ましい。

本発明は、他の側面において、薬学的活性成分を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物、並びに薬剤学的に許容可能な担体と混合し、湿式顆粒化する段階を含む、活性成分の味をマスクさせた経口投与用薬学組成物の製造方法を提供する。

一具体例において、前記製造方法は：
ｉ）薬学的活性成分、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物、薬剤学的に許容可能な担体を混合する段階；及び
ｉｉ）前記混合物に、溶媒または結合剤溶液を加えて混練させた後、乾燥及び整粒を介して顆粒を製造する段階；を含む。

前記段階ｉ）は、粉末混合物を製造する段階であり、混合物のうち、前記薬学的活性成分、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩の含量及び比率は、前述の通りである。顆粒製造時に添加される前記担体の種類及び含量は、当業界に周知されており、当業者が必要によって、適切に選択及び調節することができる。

前記段階ｉｉ）は、顆粒を製造する段階であり、当業界に公知された製粒器を使用して遂行される。例えば、前記顆粒化は、高剪断ミキサ顆粒器、スプレードライヤまたは流動層顆粒器を使用して遂行することができる。段階ｉ）の混合物混練のために、溶媒を単独で使用したり、あるいは溶媒に、結合剤及びその他添加剤を混合した結合剤溶液を使用することができる。一具現例において、前記顆粒化段階は、水性湿式顆粒法によって行われ、前記溶媒は、水でもある。その場合、必要によって、安定化剤または結合剤を、前記溶媒に添加することができる。製造された混練物を、温水循環乾燥器または流動層乾燥器のような乾燥器によって乾燥させ、一定サイズ分布を有する粒子にシーブする整粒を進める。特に、乾燥工程で乾燥が不足する場合には、打錠時に障害の発生する可能性があり、乾燥が行き過ぎた場合には、水気が再吸湿され、流通保管中に問題が発生する可能性が高い。前記混練物の乾燥後の水気含有率は、例えば、０．５重量％ないし３．０重量％ほどでもある。

前記のように製造された顆粒は、それ自体として経口投与用剤形として使用されるが、さらなる工程を経て、他の経口投与剤形に製剤化されもする。後者の場合、本発明の製造方法は、前記段階ｉｉ）で製造された顆粒に、薬剤学的に許容可能な添加剤、並びにさらなるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩を添加し、目的とする投与剤形のための最終混合物を製造する段階を追加して含む。前記最終混合物を、例えば、カプセルに充填したり、あるいは錠剤に圧縮して固形経口剤形を製造したり、あるいは適切な溶媒に溶かしたり分散させ、口腔フィルム剤形を製造することができる。

一具体例によれば、本発明による経口投与用薬学組成物の製造方法は、薬学的活性成分、薬剤学的に許容可能な担体、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物を混合する段階と、前記混合物に、溶媒または結合剤溶液を加えて混練させた後、乾燥及び整粒を介して顆粒を製造する段階と、前記顆粒を、崩壊剤、安定化剤、滑沢剤のような薬学的に許容可能な添加剤、並びにさらなるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩と混合する段階と、得られた最終混合物に製造された経口投与剤形を収得する段階と、を含む。本具体例において、前記最終混合物に製造される経口投与剤形は、錠剤でもある。その場合、前記最終段階は、最終混合物を打錠して錠剤を製造する段階でもある。前記錠剤は、例えば、圧縮錠、多重圧縮錠、糖衣錠、咀嚼錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、発泡錠、速崩錠、拡散錠または口腔内崩壊錠などでもあり、その製造方法は、当業界に公知されている。従って、剤形によって必要な追加工程または特異的工程が、当業者によって容易に適用、変更または付加される。

以下、１以上の具体例について、下記実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、前記具体例について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がそれらに限定されるものではない。

実施例１ないし７：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩を含むシルデナフィルクエン酸塩錠剤の製造

シルデナフィルクエン酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸一水素カルシウム、スプレー化されたＤ−マンニトールとクロスカルメロースナトリウムとの混合物、クロスポビドン、アセスルファムカリウム、アスパルテームを均一に混合させた後、２５〜３５メッシュシーブ（mesh sieveを利用して、均一サイズに粉砕してすりつぶした。粉砕してすりつぶした混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース及び精製水を添加し、顆粒が形成されるまで混合して乾燥させた後、さらに２５〜３５メッシュシーブを利用して、均一サイズに粉砕してすりつぶした。

前記顆粒物に、ハッカ香、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはカルシウムケイ酸塩、クロスポビドン、スプレー化されたＤ−マンニトールとクロスカルメロースナトリウムとの混合物、酵素処理ステビア、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アセスルファムカリウムなどを追加して混合した。それらを適当な形態に圧縮し、経口固形製剤適正レベルの硬度（ｋｐ）を有する錠剤を製造した。

実施例８ないし１３：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩を含む多様な薬物の錠剤製造

実施例８ないし１３では、当業界で、口腔内崩壊錠及び口腔内咀嚼錠への開発が必要であると思われるトラマドール塩酸塩、スマトリプタン、ラニチジン、オンダンセトロン、フェキソフェナジン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン（複合剤形）を有効成分として含む錠剤を製造した。実施例１ないし７で確認した最適の剤形（実施例２または５）を、シルデナフィルの代わりに、前記薬物に対して適用した。下記表２に提示されたメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩、その他薬学的に許容可能な賦形剤、甘味剤、崩壊剤を使用して、前述の実施例１ないし７と同一の方法で錠剤を製造した。

比較例１及び２

実施例１ないし７に対する比較例として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはカルシウムケイ酸塩の代わりに、合成ケイ酸アルミニウム及び硬質無水ケイ酸（Aeroperl ３００）を使用して、シルデナフィルクエン酸塩を有効成分として有する錠剤を製造した。下記表３に記載された組成によって、前記実施例１〜７と同一の方法でシルデナフィルクエン酸塩錠剤を製造し、下記実験例において使用した。

実験例１：官能評価（苦味マスク効果評価）

前記実施例１ないし７によって製造された剤形を、２０人の被験者を対象に官能テストを進めた。各被験者は、項目別に点数（１〜１０）を記入し、その点数を平均化し、下記表４に記入した。各項目の点数が高いほど、その認知程度が強いということを示す。

評価結果、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩を使用した実施例の１〜７の剤形の場合、苦味及び酸味の認知は著しく低減し、甘味の認知は増大したということを確認した。一方、比較例１及び２の合成ケイ酸アルミニウム及び硬質無水ケイ酸を使用した場合、苦味マスク効果を得ることがなかった。それにより、活性成分であるシルデナフィルクエン酸塩を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び／またはカルシウムケイ酸塩と共に混合して湿式顆粒化した剤形の場合、不快な味マスク効果が得られるということを確認した。

実験例２：実施例１ないし７の溶出試験

本発明の経口投与剤形が、薬物発現に必要な適切な体内挙動を示すか否かということを確認するために、実施例１ないし７の錠剤と、市販製剤であるシルデナフィルクエン酸塩のフィルムコーティング錠（バイアグラ１００ｍｇ、韓国ファイザー）との比較溶出試験を実施した。

錠剤の放出様相を、ＵＳＰ溶出試験装置（ＶＫ７０２０、Varian、米国）を利用して観察した。水、第２型パドル（paddle type ＩＩ）、５０ｒｐｍ／９００ｍＬ条件で、経時的なシルデナフィルクエン酸塩の溶出率を測定した。その結果、実施例１ないし７の剤形は、バイアグラと同等なレベルの溶出率を示すということを確認した（図１）。

実験例３：シルデナフィルクエン酸塩咀嚼錠の体内動態評価

実施例２によって製造されたシルデナフィルクエン酸塩錠剤（試験薬）と、シルデナフィルクエン酸塩を含んだ市販製剤であるバイアグラ錠１００ｍｇ（対照薬）とを、１２人の健康な男性被験者に投与し、薬物の体内動態を評価した。

２つの薬物の経口摂取後、経時的な平均血中濃度プロファイルを作成した結果、Test／Reference ratioは、それぞれＣ_ｍａｘ＝１．００８、ＡＵＣ＝１．０６９と確認された（図２）。すなわち、２つの製剤間の体内動態に実質的な差がないということが分かる。従って、本発明のシルデナフィルクエン酸塩を含む剤形と、市販されるシルデナフィルクエン酸塩剤形は、生体投与時、実質的に同等なレベルの薬効を発現すると予測することができる。

実験例４：実施例８ないし１３の錠剤の官能評価

前記実施例８ないし１３によって製造された剤形に対して、２０人の被験者を対象に官能テストを進めた。各被験者は、項目別に点数（１〜１０）を記入し、その点数を平均化し、下記表５に記入した。各項目の点数が高いほど、その認知程度が強いということを示す。

本発明の剤形を活用した結果、苦味を示すさまざまな薬物に対して強いマスク効果があることを確認した。

実験例５：実施例８ないし１３の錠剤の溶出試験

実施例８ないし１３による経口投与剤形が、薬物発現に必要な適切な体内挙動を示すか否かということを確認するために、市販されている各薬物の対照薬（トリドール溶解錠（５００ｍｇ、YUHAN CORPORATION）、イミグラン錠（５０ｍｇ、MYUNGIN製薬）、ザンタック錠（１５０ｍｇ、韓国ＧＳＫ）、ゾフラン錠（８ｍｇ、韓国ＧＳＫ）、アレグラ錠（１８０ｍｇ、HANDOK薬品）、ヒドロコドン／アセトアミノフェン（５／３２５ｍｇ、ノルコ錠））との比較溶出試験を実施した。

錠剤の放出様相を、ＵＳＰ溶出試験装置（ＶＫ７０２０、Varian、米国）を利用して観察した。水、第２型パドル（paddle type ＩＩ）、５０ｒｐｍ／９００ｍＬ条件で、経時的な活性成分の溶出率を測定した。その結果、実施例８ないし１３の剤形は、それぞれの対照薬と同等なレベルの溶出率を示すということを確認した（図３ないし図８）。

Claims

薬学的活性成分；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうちから選択される１以上の化合物；及び薬剤学的に許容可能な担体；を含む混合物を湿式顆粒化して製造される活性成分の味をマスクさせた経口用薬学組成物。
前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物は、組成物全重量の１重量％ないし８０重量％ほどの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物は、組成物全重量の３重量％ないし２０重量％ほどの量で存在することを特徴とする請求項２に記載の経口用薬学組成物。
前記薬剤学的に許容可能な担体は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤及び安定化剤から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
前記薬学的活性成分は、水難溶性薬物であることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
前記薬学的活性成分は、シルデナフィルクエン酸塩、トラマドール塩酸塩、スマトリプタン、オンダンセトロン、フェキソフェナジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、デキシブプロフェンリシネート、ナプロクセン、ケトロプロフェン、ラクタム、キノロン、マクロリド、ロペラミド、イベサルタン、カプトプリル、リシノプリル、ネファゾドン、ブスピロン、クロルフェニラミン、アステミゾール、プソイドフェドリン、デキストロメトルファン、セチリジン、ニメスリド、アスコルビン酸、ヒドロコルチゾン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、パクリタキセル、アンピシリン、セファドロキシル、クリンダマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、ポリフェノール、ヒドロキノン、レチナールＡ、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、マレイン酸カルビノキサミン、デキストロメトルファンヒドロブロミド及びグリセリルグアヤコール塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
前記薬学的活性成分は、シルデナフィルクエン酸塩、トラマドール塩酸塩、スマトリプタン、オンダンセトロン、フェキソフェナジン、ラニチジン、ヒドロコドン及びアセトアミノフェンからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の経口用薬学組成物。
前記薬学的活性成分は、シルデナフィルクエン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
錠剤、丸剤、硬質または軟質のカプセル剤、散剤、細粒、顆粒、懸濁液再構成用粉末、ロゼンジ、ウェーハ、ドラジェ、口腔フィルム剤形及びチューインガムからなる群から選択された経口剤形であることを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。
前記錠剤は、圧縮錠、多重圧縮錠、咀嚼錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、発泡錠、速崩錠、拡散錠及び口腔内崩壊錠からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の経口用薬学組成物。
薬学的活性成分を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物、並びに薬剤学的に許容可能な担体と混合して湿式顆粒化させる段階を含むところの請求項１ないし１０のうち、いずれか１項に記載の活性成分の味をマスクさせた経口用薬学組成物の製造方法。
薬学的活性成分、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びカルシウムケイ酸塩のうち１以上の化合物、並びに薬剤学的に許容可能な担体を混合する段階と、
前記混合物に、溶媒または結合剤溶液を加えて混練させた後、乾燥及び整粒を介して顆粒を製造する段階と、
前記顆粒を薬学的に許容可能な添加剤、及びさらなるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはカルシウムケイ酸塩と混合する段階と、
得られた最終混合物に製造された経口投与剤形を収得する段階と、を含むことを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。