JP3389205B2 - 口腔内速崩壊錠 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は苦味が低減された口
腔内速崩壊錠に関し、更に詳細には、苦味低減成分を配
合することで、苦味を有する医薬成分、特にアセトアミ
ノフェンを被覆することなく配合することができる口腔
内速崩壊錠に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、患者のＱＯＬ（Quality of lif
e）向上のため嚥下能力の低い高齢者や小児にとって服
用しやすい剤形として、口腔内速崩壊錠が注目されてい
る。しかし、苦味を有する医薬成分を口腔内速崩壊錠に
配合した場合には、錠剤が口腔内で直ちに崩壊するため
に苦味を有する医薬成分が口腔内に暴露されてしまう。
しかもこの際、水無しで服用されることから一般の内服
錠よりも苦味を長時間に亘って強く感じることになり、
服用し易いことが特徴である口腔内速崩壊錠の大きなデ
メリットとなっている。上記の問題を解決するため、口
腔内速崩壊錠に配合される苦味を有する医薬成分を、エ
チルセルロース、オイドラギット等の高分子で被覆し、
錠剤が口腔内で崩壊しても該医薬成分が直接暴露されな
いようにする方法（特表平６−５０２１９４号公報）が
提案されている。しかし、上記方法において、水系のコ
ーティング剤で苦味を有する医薬成分を被覆しても、そ
の膜の強度が弱いため充分な被覆効果が得られない。こ
れに対して有機溶剤でのコーティングは充分な被覆効果
が得られるが、被覆物の残留溶媒や製造時の作業環境、
例えば作業者の有機溶媒の吸入、作業時の発火および爆
発の危険性等が問題となる。また、これらの被覆には長
時間の作業と設備を要するというデメリットもある。更
に、苦味を充分に抑制し打錠時の膜の破損を防止するた
めに被覆層を厚くすると医薬成分の溶出が遅延し、例え
ば溶出試験において、６０分後でもわずかに３０％程度
しか医薬成分が溶出しない製剤となってしまう。

【０００３】一方、顆粒剤、散剤、液剤等の分野におい
ても、従来から苦味を低減する技術が開発されている。
例えば、苦味を低減するために、いわゆる高甘味度甘味
剤に分類されるステビア（特開平１０−１０１５８２号
公報）或いはアスパルテーム（特開平２−５６４１６号
公報）を配合するもの、香料と甘味剤とを組合せて配合
するもの（例えば、特開平１０−２７３４３５号公
報）、糖アルコールと高甘味度甘味剤の一つであるソー
マチンを配合するもの（例えば、特開平１０−３０６０
３８号公報）、糖アルコールによるもの（例えば、特開
平１０−５３５３８号公報）、精油または精油成分によ
るもの（例えば、特開平５−２５５１２６号公報）、酸
性リン脂質によるもの（例えば、特開昭６２−２６５２
３４号公報、特開平８−９８９７号公報、特開平７−６
７５５２号公報等）など、多数の提案がなされている。
しかし、これらはあくまでも水と共に服用されることを
前提とした一般的な製剤における苦味低減の技術であ
り、水無しで服用されることを予定する口腔内速崩壊錠
にこれらの技術をそのまま適用しても、その苦味の低減
効果が十分ではなく、実用的な口腔内速崩壊錠を得るこ
とができなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、以上のよう
に、苦味を有する医薬成分、特にアセトアミノフェンを
被覆することなく、水無しで服用してもその苦味を殆ど
感じずに容易に服用できる口腔内速崩壊錠を提供するこ
とを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
鋭意検討した結果、本発明者らは、従来から苦味を低減
することが知られている精油と、高甘味度甘味剤また
は、高甘味度甘味剤および酸性リン脂質もしくはそのリ
ゾ体との組合せが、特異的に顕著な苦味低減効果を発揮
することを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成
するに至った。

【０００６】即ち、本発明は、 （１）結晶粒子径が約１００〜約５００μｍのアセトア
ミノフェンと、精油、精油および高甘味度甘味剤、また
は精油、高甘味度甘味剤および酸性リン脂質もしくはそ
のリゾ体からなる苦味低減成分とを含有することを特徴
とする口腔内速崩壊錠、 （２）苦味低減成分が精油および高甘味度甘味剤からな
る上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠、 （３）苦味低減成分が精油、高甘味度甘味剤および酸性
リン脂質もしくはそのリゾ体からなる上記（１）に記載
の口腔内速崩壊錠、 （４）アセトアミノフェンが被覆されていないことを特
徴とする上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠。 （５）精油がハッカ油である上記（１）に記載の口腔内
速崩壊錠。 （６）高甘味度甘味剤がステビアおよびアスパルテーム
から選択される一または二である上記（１）に記載の口
腔内速崩壊錠。 （７）酸性リン脂質またはそのリゾ体が大豆レシチンで
ある上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠を提供するもの
である。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下に本願発明について詳細に説
明するが、本願明細書において口腔内速崩壊錠とは、口
腔内で唾液の存在下、咀嚼無しに約９０秒、好ましくは
約６０秒より短い時間で崩壊する固形医薬製剤をいう。

【０００８】本発明の口腔内速崩壊錠で、用いるアセト
アミノフェンは、その結晶粒子径が約１００〜５００μ
ｍの範囲にあるものを選択する。アセトアミノフェンの
結晶粒子径が上記の範囲にある場合、特に苦味の低減効
果が著しい。アセトアミノフェンの配合量に特に制限は
なく、その投与目的に応じて適宜選択することができる
が、一般には製剤１００重量部に対して約０．０１〜８
０重量部、好ましくは約０．０５〜７０重量部、特に好
ましくは約０．１〜６０重量部の範囲とすることができ
る。

【０００９】本発明の口腔内速崩壊錠には、苦味低減成
分として精油、精油および高甘味度甘味剤、または精
油、高甘味度甘味剤および酸性リン脂質もしくはそのリ
ゾ体が配合される。本発明で使用することのできる精油
としては、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョ
ウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油が
挙げられ、好ましくはハッカ油、ケイヒ油、ウイキョウ
油、チョウジ油であり、特に好ましくはハッカ油であ
る。これら精油の配合量は、アセトアミノフェンの配合
量やその苦味の強さの程度、併せて配合される高甘味度
甘味剤や酸性リン脂質もしくはそのリゾ体の配合量によ
って適宜選択することができるが、一般には、製剤１０
０重量部に対して約０．０１〜１０重量部、好ましくは
約０．０２〜８重量部、特に好ましくは約０．０５〜５
重量部の範囲とすることができる。

【００１０】本発明で用いられるいわゆる高甘味度甘味
剤は、人工的に合成された甘味剤のうち、その甘味度が
砂糖の数倍以上のもの、好ましくは約１００倍以上のも
のをいい、具体的にはアスパルテーム、ステビア、サッ
カリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、スク
ラロース、アセスルファームＫ等が挙げられるが、アス
パルテーム、ステビア等が特に好ましい。これらの高甘
味度甘味剤の配合量は、アセトアミノフェンの配合量や
その苦味の強さの程度、併せて配合される精油や酸性リ
ン脂質もしくはそのリゾ体の配合量によって適宜選択す
ることができるが、一般には、製剤１００重量部に対し
て約０．０１〜２０重量部、好ましくは約０．０５〜１
５重量部、特に好ましくは約０．１〜１０重量部の範囲
とすることができる。

【００１１】本発明で用いられる酸性リン脂質またはそ
のリゾ体は、それ自体苦味低減化作用を有することが知
られており（特開平７-６７５５２号公報）、ホスファ
チジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノ
シトール、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピ
ン等の酸性リン脂質ならびにリゾホスファチジルセリ
ン、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルイノシ
トール、リゾホスファチジルグリセロール等のリゾ体で
ある。これらの酸性リン脂質またはそのリゾ体は、大豆
レシチン、卵黄レシチン等として、各種の動植物から、
特開平８-９８９６号公報に記載の方法に準じて抽出、
分離することにより得ることができる。また、本発明で
用いられる酸性リン脂質またはそのリゾ体としては、例
えばベネコ−トBMI-60（商品名、花王）として市販され
ているものを用いることもできる。この酸性リン脂質ま
たはそのリゾ体の配合量は、アセトアミノフェンの配合
量やその苦味の程度、併せて配合される精油や高甘味度
甘味剤の配合量によって適宜選択することができるが、
一般には、製剤１００重量部に対して約０．０１〜２０
重量部、好ましくは約０．０５〜１５重量部、特に好ま
しくは約０．１〜１０重量部の範囲とすることができ
る。

【００１２】本発明の口腔内速崩壊錠は、上記した本発
明の必須構成成分であるアセトアミノフェン、精油、精
油および高甘味度甘味剤、または精油、高甘味度甘味剤
およ び酸性リン脂質もしくはそのリゾ体を配合する点を
除き、一般に口腔内速崩壊錠を製造する方法で製造する
ことができ、具体的には例えば特開平１０−１８２４３
６号公報に記載される方法、即ち上記本発明の必須構成
成分に加えてエリスリトール、結晶セルロースおよび崩
壊剤を配合する方法に従って製造することができる（以
下の実施例１〜４を参照）。また、本発明の口腔内速崩
壊錠には、その発明の効果に支障のない限り、一般の固
形製剤の製造に用いられる種々の添加剤を配合すること
もできる。

【００１３】本発明の口腔内速崩壊錠に精油、精油およ
び高甘味度甘味剤、または精油、高甘味度甘味剤および
酸性リン脂質もしくはそのリゾ体を同時に配合する場合
には、その錠剤の硬度低下を防ぐために多孔性ケイ酸カ
ルシウムを配合することもできる。この場合の多孔性ケ
イ酸カルシウムの配合量は、本発明の口腔内速崩壊錠１
００重量部に対して約０．５〜３０重量部の範囲で配合
することが好ましい。ここで用いられる多孔性ケイ酸カ
ルシウムは、フローライトＲＥ（商品名、徳山曹達）と
して市販のものを容易に入手することができる。

【００１４】本発明で配合される精油（例えば、ハッカ
油）は、未包装形態で放置すると、保存期間中に揮発し
ていまう。精油（例えば、ハッカ油）の量が少なくなる
と、本発明の苦味マスキング効果は減少し、苦味を感じ
るようになる。また、本発明の錠剤は、高湿度下にさら
されて保存されると、吸湿硬度低下を起こす。そこで、
本発明の口腔内速崩壊錠の包装形態は、ストリップ包
装、ブリスター包装、瓶包装などの気密容器が好まし
く、とりわけ気密性の高いアルミストリップ包装やブリ
スター包装を内袋（例えば、アルミニウム箔、ポリエチ
レンフィルム）に入れた包装が特に好ましい。

【００１５】

【実施例】以下に、本発明の実施例、比較例および比較
試験を挙げて、更に具体的に本発明を説明する。 実施例１：精油＋高甘味度甘味剤＋大豆レシチン＋多孔
性ケイ酸カルシウムエリスリトール３０ｇ、結晶セルロ
ース（セオラスＫＧ８０１）８．４１ｇ、クロスポビド
ン２．４５ｇ、大豆レシチン（ベネコ−トＢＭＩ−６
０）１．０ｇ、多孔性ケイ酸カルシウム（フローライト
ＲＥ）２ｇ、ステビア０．２５ｇ、アスパルテーム０．
５ｇを乳鉢にとり、薄荷油１００μｌを添加して、乳棒
で展延させる。得られた粉末にアセトアミノフェン１５
ｇとステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、１３
ｍｍの臼と平面の杵を用い、打錠圧１４００ｋｇ／杵で
オートグラフ（ＡＧ−５０００Ｂ、島津製作所）にて、
錠剤重量６００ｍｇで製錠した。

【００１６】 実施例２：精油＋高甘味度甘味剤＋大豆レシチン エリスリトール３０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ
８０１）９．９１ｇ、クロスポビドン２．４５ｇ、大豆
レシチン（ベネコ−トＢＭＩ−６０）１．５ｇ、ステビ
ア０．２５ｇ、アスパルテーム０．５ｇを乳鉢にとり、
薄荷油１００μｌを添加し、乳棒で展延させる。得られ
た粉末にアセトアミノフェン１５ｇとステアリン酸マグ
ネシウム０．３ｇを混合し、１３ｍｍの臼と平面の杵を
用い、打錠圧１４００ｋｇ／杵でオートグラフ（ＡＧ−
５０００Ｂ、島津製作所）にて、錠剤重量６００ｍｇで
製錠した。

【００１７】実施例３：精油＋高甘味度甘味剤 アセトアミノフェン１５ｇ、エリスリトール３９．７
ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）７．１６
ｇ、クロスポビドン２ｇ、ステビア０．２５ｇ、アスパ
ルテーム０．５ｇを乳鉢にとり、薄荷油１００μｌを添
加し、乳棒で展延させる。その後、精製水を適量加え、
練合後、４０℃で１６時間真空乾燥した。得られた造粒
末を１６メッシュにて整粒後、その整粒末６．４７ｇに
対して、ステアリン酸マグネシウムを０．０３ｇ混合
し、１３ｍｍの臼と平面の杵を用い、打錠圧１４００ｋ
ｇ／杵でオートグラフ（ＡＧ−５０００Ｂ、島津製作
所）にて、錠剤重量６５０ｍｇで製錠した。

【００１８】 実施例４：精油＋高甘味度甘味剤＋多孔性ケイ酸カルシ
ウム エリスリトール９００ｇ、結晶セルロース（セオラスＫ
Ｇ８０１）１６０．５ｇ、クロスポビドン７２ｇ、多孔
性ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ）１８ｇ、黄色
５号アルミニウムレーキ０．３６ｇを流動層造粒機（Ｆ
Ｄ−３ＳＮ、パウレック）にて、精製水を噴霧すること
により造粒し、その後、流動層乾燥し、造粒末を得る。
パワーミル（昭和機械工作所）にて整粒後、整粒末を得
る。別に結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）５４．
９８ｇ、ステビア２．５ｇ、アスパルテーム５ｇを乳鉢
にとり、薄荷油１ｍｌを添加して乳棒で展延させて薄荷
油倍散末を得る。この薄荷油倍散末に、整粒末３８３．
６２ｇ、アセトアミノフェン１５０ｇとステアリン酸マ
グネシウム３ｇを混合し、混合末を得る。この混合末
を、ロータリー式打錠機にて、１３ｍｍの臼と平面の杵
を用い、打錠圧１４００ｋｇ／杵で、錠剤重量６００ｍ
ｇで製錠した。

【００１９】比較例１：高甘味度甘味剤 アセトアミノフェン１５ｇ、エリスリトール３０ｇ、結
晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）１．１５ｇ、クロ
スポビドン２．５ｇ、ステビア０．２５ｇ、アスパルテ
ーム０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．３ｇを
混合し、１３ｍｍの臼と平面の杵を用い、打錠圧１４０
０ｋｇ／杵でオートグラフ（ＡＧ−５０００Ｂ、島津製
作所）にて、錠剤重量６００ｍｇで製錠した。

【００２０】比較例２：精油 エリスリトール３０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ
８０１）１２．１６ｇ、クロスポビドン２．４５ｇを乳
鉢にとり、薄荷油１００μｌを添加し、乳棒に展延させ
る。得られた粉末にアセトアミノフェン１５ｇとスアリ
テン酸マグネシウムを０．３ｇ混合し、１３ｍｍの臼と
平面の杵を用い、打錠圧１４００ｋｇ／杵でオートグラ
フ（ＡＧ−５０００Ｂ、島津製作所）にて、錠剤重量６
００ｍｇで製錠した。

【００２１】比較試験 上記実施例１〜４で得られた本発明の口腔内速崩壊錠、
ならびに比較製剤１および２の口腔内速崩壊錠のそれぞ
れの硬度、口溶け時間を調べ、苦味を評価した。苦味の
評価には下記スコアを用い、服用後１０秒後の苦味と服
用後６０秒後の苦味とに分けて評価した。 苦味の評価スコア 苦味をほとんど感じない：０ 苦味をわずかに感じる：１ 苦味を感じる：２ 苦味を強く感じる：３ スコアが０〜１である場合は、苦味について服用に問題
ない程度であり、２〜３である場合は、苦味のため服用
しずらい程度である。結果を、下記表１に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】上記表１によれば、精油または高甘味度甘
味剤のいずれか一方のみを配合した口腔内速崩壊錠（比
較例１および２）における苦味低減効果は十分ではない
のに対して、本発明の口腔内速崩壊（実施例１〜４）に
おいてはその苦味が現実の服用に全く問題のない程度ま
で低減された。特に、服用の６０秒後における苦味を低
減している点で、本発明の口腔内速崩壊錠の優れた効果
が明らかである。

【００２４】実施例５ 実施例４で得た錠剤をアルミストリップ包装し、４０
℃、相対湿度７５％で６ヶ月保存した錠剤の硬度、口溶
け時間、苦味を評価した。苦味の評価は表１におけると
同様である。

【００２５】比較例３ 実施例４で得た錠剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で４０
℃、相対湿度７５％で６ヶ月保存した錠剤の硬度、口溶
け時間、苦味を評価した。苦味の評価は表１におけると
同様である。実施例５および比較例３の評価結果を表２
に示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】表２から明らかなごとく、本発明の口腔内
速崩壊錠はアルミストリップ包装のような気密性の高い
包装形態とすることが好ましい。

【００２８】

【発明の効果】本願発明の口腔内速崩壊錠は、アセトア
ミノフェンを被覆していないにも関わらず、水無しで服
用してもその苦味を殆ど感じずに服用することができ
る。そのため、アセトアミノフェンを被覆する場合に比
べて低コストで製造できるばかりでなく、時と場所を選
ばないで必要な医薬成分を服用できるという点で、医療
分野において極めて有用な製剤となるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 槙野 正 大阪府茨木市三島丘２丁目５番23号 (56)参考文献 特開 平10−182436（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−177870（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−228030（ＪＰ，Ａ) 特開 平10−287555（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−67552（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−300429（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−316537（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−284866（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−504397（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 47（10）ｐｐ1451−1454（1999) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/20,47/44,47/16 A61K 47/26,47/24,31/167

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 結晶粒子径が約１００〜約５００μｍの
   アセトアミノフェンと、精油、精油および高甘味度甘味
   剤、または精油、高甘味度甘味剤および酸性リン脂質も
   しくはそのリゾ体からなる苦味低減成分とを含有するこ
   とを特徴とする口腔内速崩壊錠。
2. 【請求項２】 苦味低減成分が精油および高甘味度甘味
   剤からなる請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
3. 【請求項３】 苦味低減成分が精油、高甘味度甘味剤お
   よび酸性リン脂質もしくはそのリゾ体からなる請求項１
   に記載の口腔内速崩壊錠。
4. 【請求項４】 アセトアミノフェンが被覆されていない
   ことを特徴とする請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
5. 【請求項５】 精油がハッカ油である請求項１に記載の
   口腔内速崩壊錠。
6. 【請求項６】 高甘味度甘味剤がステビアおよびアスパ
   ルテームから選択される一または二である請求項１に記
   載の口腔内速崩壊錠。
7. 【請求項７】 酸性リン脂質またはそのリゾ体が大豆レ
   シチンである請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。