WO2012029655A1 - 血液透析痙攣抑制剤 - Google Patents

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WO2012029655A1
WO2012029655A1 PCT/JP2011/069307 JP2011069307W WO2012029655A1 WO 2012029655 A1 WO2012029655 A1 WO 2012029655A1 JP 2011069307 W JP2011069307 W JP 2011069307W WO 2012029655 A1 WO2012029655 A1 WO 2012029655A1
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hemodialysis
biotin
spasm
administration
thiamine
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正子 藤原
安藤　一郎
司郎 小熊
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国立大学法人東北大学
医療法人宏人会
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Definitions

  • the present invention relates to a hemodialysis spasm inhibitor that suppresses and / or prevents convulsions occurring in hemodialysis patients and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Kidney transplantation has the great advantage of being freed from dialysis treatment if successful, and being able to live like a healthy person, but due to the lack of absolute donor numbers and histocompatibility with the recipient. There are drawbacks such as a long waiting time, the need for surgery, and the need to take immunosuppressants to prevent rejection of the transplanted kidney. Artificial methods that replace the kidney function include, for example, CAPD (continuous portable peritoneal dialysis) and hemodialysis.
  • the CAPD method is a method in which dialysate is injected into the abdominal cavity through a catheter embedded in the abdominal cavity, and blood is dialyzed using the peritoneum.
  • This method is less time-constrained like hemodialysis and has the advantage of not requiring a dialysis machine, a caregiver, and frequent visits.
  • There are also drawbacks such as the need for replacement and the risk of developing peritonitis due to bacterial infection through the catheter. For this reason, hemodialysis is still the mainstream for the treatment of renal failure.
  • Non-patent Document 1 In Japan, approximately 280,000 patients with renal failure undergoing hemodialysis nationwide in 2008, and the number has increased every year since 1968 (Non-patent Document 1).
  • hemodialysis blood is circulated through a dialyzer called a dialyzer and a dialysis solution, and blood wastes, electrolytes and the like are discharged into the dialysis solution.
  • a dialyzer In hemodialysis, blood is circulated through a dialyzer called a dialyzer and a dialysis solution, and blood wastes, electrolytes and the like are discharged into the dialysis solution. Although it does not require surgery, it has the advantage of low invasiveness. However, it cannot replace the kidney function completely, so it continues to receive 4-5 hours of dialysis once every other day (3 times a week) for life. There is a drawback of having to. Because of long-term treatment, patients who have continued hemodialysis for a long time may develop various symptoms such as limb spasms, heart disease, arterios
  • Convulsions caused by hemodialysis are accompanied by symptoms such as fatigue and malaise, and in the case of onset during sleep, the patient falls into insomnia, thus significantly lowering the patient's QOL (Quality of Life).
  • QOL Quality of Life
  • nurses and hospitals are burdensome because they have to perform convulsion mitigation treatments such as massage, prescription for pain relief, and adjustment of water removal each time a patient develops convulsions.
  • Non-patent Document 6 Currently, administration of Shakuyakukanzoto is known as a treatment for spasm caused by hemodialysis (Non-patent Document 6).
  • this drug is not used for preventing convulsions but mainly used for suppressing convulsions after the onset of convulsions, and the persistence of the anticonvulsant effect is as short as about 3 to 4 hours.
  • licorice has the disadvantage that it cannot be administered over a long period of time due to the side effect of increasing blood pressure.
  • An object of the present invention is to develop and provide a drug having few side effects and a pharmaceutical composition containing the same, which suppresses and / or prevents convulsions caused by hemodialysis.
  • biotin or thiamine which is one of the coenzymes that function in the citrate cycle and are expected to have an effect of correcting the progression of the cycle, to patients who have obtained informed consent. Then, it verified about the inhibitory effect of the convulsions by hemodialysis. As a result, it was found that convulsions caused by hemodialysis can be suppressed more effectively and immediately than conventional treatment methods and drugs. Furthermore, it has been clarified that the administration of these compounds has a preventive effect and that the inhibitory effect is further enhanced when biotin and thiamine are used in combination.
  • Biotin is a kind of water-soluble vitamin belonging to the vitamin B group and is also called vitamin B7 or vitamin H. Biotin is known to function in the respiratory system, ⁇ -oxidation, fatty acid biosynthesis and the like as a coenzyme for carboxylase reaction in vivo. In addition, it is known that biotin is effective in the treatment of skin diseases such as atopic dermatitis, but the inhibitory / preventive effect on limb spasm caused by hemodialysis has not been known.
  • Thiamine is a kind of water-soluble vitamin belonging to vitamin B group like biotin and is also called vitamin B1. In vivo, it is known that it is converted into thiamine pyrophosphate, also called cocarboxylase, and functions as a coenzyme for various reactions including decarboxylation of pyruvate in the citrate cycle.
  • the effects of thiamine are known to relieve fatigue, treat beriberi, improve muscle pain and numbness of the limbs, but the inhibitory / preventive effects on limb spasms caused by hemodialysis have not been known. Note that “numbness” is caused by nerve palsy and is a symptom that is essentially different from “convulsions” of the present invention described later.
  • the present invention is based on the above findings, that is, provides the following inventions.
  • a hemodialysis spasm inhibitor containing, as an active ingredient, one or more coenzymes or prodrugs thereof, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof that function in a citrate cycle.
  • the coenzyme is selected from the group consisting of biotin, thiamine pyrophosphate, flavin adenine dinucleotide (FAD), nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), pyridoxal phosphate, adenosylcobalamin, tetrahydrofolate and coenzyme A
  • the hemodialysis spasm inhibitor according to (1) which is one or more coenzymes.
  • the derivative of thiamine is selected from the group consisting of fursultiamine, prosultiamine, dicetiamine, octothiamine, thiamine disulfide, bisbenchamine, benfotiamine, chicotiamine and bisibutamine, (5) Hemodialysis spasms.
  • a pharmaceutical composition comprising the hemodialysis spasm inhibitor according to any one of (1) to (6) as an active ingredient.
  • the hemodialysis spasm suppressant of the present invention and the pharmaceutical composition containing the same, it is inexpensive, has immediate effect, has few or no side effects, and is hemodialysis compared with conventional treatment methods and drugs. It is possible to provide a drug having a high anticonvulsant / preventive effect and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
  • the first embodiment of the present invention is a hemodialysis spasm inhibitor.
  • the hemodialysis spasm of the present invention comprises one or more coenzymes that function in a citrate cycle or prodrugs thereof, derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients. To do.
  • hemodialysis convulsions refers to convulsions caused by hemodialysis, and from the start of hemodialysis until the next morning after dialysis, the body, mainly the extremities, particularly the calves, This refers to convulsions that develop in the thighs, soles, toes, and fingers.
  • convulsions are involuntary contractions (convulsions) of skeletal muscles that occur independently of nerves. For example, it includes persistent and rigid spasms such as jerks from transient spasms. Symptoms such as so-called “muscle jerks”, “muscle vines”, and the like also correspond to convulsions in this specification. Painful or painless at the time of convulsions is not asked.
  • TCA tricarboxylic acid
  • Krebs cycle The “citric acid cycle” (TCA (tricarboxylic acid) cycle or Krebs cycle) is a 9-stage cyclic metabolic reaction pathway possessed by aerobic organisms.
  • a coenzyme that functions in a citric acid cycle refers to an essential low-molecular organic compound that is responsible for the transfer of chemical functional groups in any one or more enzyme reaction stages of the citric acid cycle.
  • vitamins such as biotin, thiamine pyrophosphate, flavin adenine dinucleotide (FAD), nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), pyridoxal phosphate, adenosylcobalamin and tetrahydrofolate.
  • coenzyme A coenzyme A
  • Many of these coenzymes are water-soluble, so even if they are ingested or administered in excess, the excess is discharged into the hemodialysis waste fluid that is received every 1-2 days.
  • the active ingredient of the present embodiment has an advantage that there is no side effect on the human body, or even if it has a slight diarrhea or vomiting sensation.
  • Prodrug refers to a compound that is converted to an active form by undergoing a chemical change under physiological conditions.
  • the prodrug is present as an inactive compound having a structure different from that of the coenzyme before administration, and is administered in vivo after administration, for example, by the action of the digestive enzyme in the digestive tract.
  • prodrugs in this embodiment include thiamine as a prodrug of thiamine pyrophosphate, folic acid as a prodrug of tetrahydrofolate, riboflavin as a prodrug of flavin adenine nucleotide (FAD), and a prodrug of adenosylcobalamin And cobalamin, pyridoxine as a prodrug of pyridoxal phosphate, and nicotinic acid as a prodrug of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD).
  • thiamine as a prodrug of thiamine pyrophosphate
  • folic acid as a prodrug of tetrahydrofolate
  • riboflavin as a prodrug of flavin adenine nucleotide (FAD)
  • FAD flavin adenine nucleotide
  • NAD nicotinic acid
  • These derivatives refer to reactive derivatives having functions similar to those of coenzymes or prodrugs thereof functioning in the citric acid cycle in the human body. Similar to the coenzyme that functions in the citric acid cycle, compounds that have no or little side effects on the human body are preferred.
  • examples of thiamine derivatives include fursultiamine, prosultiamine, dicetiamine, octothiamine, thiamine disulfide, bisbenchamine, benfotiamine, chicotiamine and bisibutamine.
  • thulamine a derivative of thiamine
  • thiamine a prodrug of thiamine pyrophosphate
  • “Pharmaceutically acceptable salts thereof” refers to a salt of a coenzyme or a prodrug thereof or a derivative thereof that functions in the citric acid cycle, and a specific substituent (eg, hydroxyl group) of these compounds.
  • a specific substituent eg, hydroxyl group
  • Examples of the “basic addition salt” include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt and diethanolamine.
  • Salts aliphatic amine salts such as triethanolamine salts and brocaine salts, aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine, heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts, arginine Salt, basic amino acid salt such as lysine salt, tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, teto Quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium salts, ammonium salts and the like.
  • thiamine chloride hydrochloride is mentioned as a basic addition salt of thiamine.
  • acids addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate, acetate, propionate, lactate and maleate. Acid salts, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate and other organic acid salts, methane sulfonate, isethionate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, etc. Acidic amino acids such as acid salts, aspartates, and glutamates.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate, acetate, propionate, lactate and maleate.
  • Acid salts fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate and other organic acid salts, methane sulfonate, isethionate, benzen
  • the hemodialysis spasm suppressant of this embodiment is a coenzyme that functions in the citrate cycle or a prodrug thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter these are collectively referred to as “coenzyme etc. ”) As an active ingredient.
  • coenzyme etc. a coenzyme that functions in the citrate cycle or a prodrug thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter these are collectively referred to as “coenzyme etc. ”)
  • coenzyme etc. a coenzyme that functions in the citrate cycle or a prodrug thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter these are collectively referred to as “coenzyme etc. ”)
  • coenzyme etc. a coenzyme that functions in the citrate cycle or a prodrug thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter these are collectively referred to as
  • a combination of coenzymes and the like that can function at different reaction stages in the citric acid cycle is particularly preferred because a synergistic effect can be expected.
  • a compound that is the salt and is also a prodrug of the coenzyme or a derivative of the coenzyme or prodrug may be a compound that is the salt and is also a prodrug of the coenzyme or a derivative of the coenzyme or prodrug.
  • the hemodialysis spasm inhibitor of the present embodiment can be used as it is or dissolved in a suitable solvent such as water or physiological saline, or added to food and drink.
  • a suitable solvent such as water or physiological saline
  • the type of food or drink is not particularly limited as long as the hemodialysis spasm inhibitor of the present invention can be blended without reducing its effect. Examples include health foods, functional foods, foods for specified health use, and supplements (health supplements).
  • the form of the preparation may be any of liquid foods such as tablets, chewable tablets, powders, capsules, granules, drinks, enteral nutrients, etc. .
  • the present invention can also provide a method for suppressing or preventing hemodialysis spasms, comprising the step of administering the drug of the present invention to a subject. Furthermore, this invention can also provide use of the chemical
  • the second embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention suppresses or prevents convulsions caused by hemodialysis, and contains the hemodialysis spasm inhibitor of Embodiment 1 as an active ingredient.
  • suppression refers to alleviating or eliminating convulsive symptoms caused by hemodialysis
  • prevention refers to preventing the occurrence of convulsions due to hemodialysis.
  • the composition of the pharmaceutical composition includes the hemodialysis spasm inhibitor of the first embodiment as an active ingredient, or a combination of two or more of the hemodialysis spasms of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and other known drugs can be included. Each will be described below.
  • the content of the hemodialysis spasm inhibitor described in Embodiment 1 in the pharmaceutical composition of this embodiment is the type of hemodialysis spasm inhibitor, the effective amount, the type of carrier to be added, the dosage form of the pharmaceutical composition (form, Including size).
  • an effective amount means an amount necessary for the hemodialysis spasm inhibitor described in Embodiment 1 as an active ingredient to exhibit its function, that is, in this embodiment,
  • the hemodialysis spasm suppressant is an amount necessary for suppressing and / or preventing the onset of spasm caused by hemodialysis, and an amount causing little or no harmful side effects to the patient who administers it.
  • the main active ingredient in the hemodialysis spasm inhibitor described in Embodiment 1 is a coenzyme that functions in the citrate cycle. This effective amount may vary depending on various conditions such as patient information and route of administration.
  • Patient information includes the frequency and severity of convulsions, general health, age, weight, sex, drug sensitivity, presence of concomitant medications, and resistance to treatment. Therefore, the content of the hemodialysis spasm inhibitor in the pharmaceutical composition is based on the effective amount calculated according to the information of each patient. This content and prescription are ultimately determined by the judgment of the doctor.
  • the effective amount of hemodialysis spasm is 0.005 to 1 mg / kg body weight, 0.008 to 0.6 mg / kg body weight, 0.01 to 0.3 mg / kg body weight, or 0.015 to 0.25 per day. It may be within the range of mg / kg body weight.
  • biotin it can be in the range of 0.005 to 0.1 mg / kg body weight, 0.008 to 0.06 mg / kg body weight, 0.01 to 0.03 mg / kg body weight, or 0.015 to 0.025 mg / kg body weight per day.
  • it can be in the range of 0.1 to 1 mg / kg body weight, 0.15 to 0.8 mg / kg body weight, or 0.3 to 0.6 mg / kg body weight per day.
  • the content of the hemodialysis spasm inhibitor of Embodiment 1 in the pharmaceutical composition only needs to contain the above-mentioned effective amount in the total daily dose, and the content in each pharmaceutical composition is What is necessary is just to determine suitably according to a shape etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared as a solid agent such as a tablet, the effective amount of the hemodialysis spasm inhibitor can be adjusted depending on the number of agents. Therefore, the effective amount to be administered per day is not necessarily contained in one tablet.
  • a hemodialysis spasm inhibitor is contained in one tablet. , 0.15 to 30.0 mg, 0.25 to 18.0 mg, 0.3 to 9.0 mg, or 0.45 to 7.5 mg.
  • a hemodialysis spasm inhibitor in the range of 0.9 to 15.0 mg.
  • Pharmaceutically acceptable carrier is an additive that can be usually used in the field of pharmaceutical technology. It is mainly used for the purpose of facilitating the formation of a dosage form of a pharmaceutical composition and maintaining the dosage form and drug effect.
  • an excipient a binder, a disintegrant, a filler, an emulsifier, a fluid addition regulator, a lubricant and the like can be mentioned.
  • excipient examples include sugars such as monosaccharides, disaccharides, cyclodextrins, polysaccharides (more specifically, glucose, sucrose, lactose, raffinose, mannitol, sorbitol, inositol, dextrin, malto Dextrin, starch, cellulose, etc.), metal salts (eg sodium chloride, sodium phosphate, calcium phosphate, calcium sulfate, magnesium sulfate, calcium carbonate, etc.), citric acid, tartaric acid, glycine, polyethylene glycol (PEG), pluronic, kaolin, Examples thereof include silicic acid and combinations thereof.
  • sugars such as monosaccharides, disaccharides, cyclodextrins, polysaccharides (more specifically, glucose, sucrose, lactose, raffinose, mannitol, sorbitol, inositol, dextrin, mal
  • binder examples include starch paste using corn, wheat, rice, potato starch, simple syrup, glucose solution, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, shellac, polyvinylpyrrolidone and the like. Can be mentioned.
  • disintegrant examples include starch, lactose, carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, alginic acid, sodium alginate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate. , Stearic acid monoglyceride and salts thereof.
  • filler examples include the above-mentioned sugars, calcium phosphate (for example, tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate) and the like.
  • emulsifier examples include sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester and the like.
  • fluid addition regulator and lubricant examples include silicate, talc, stearate, polyethylene glycol and the like.
  • flavoring agents in addition to the above additives, flavoring agents, solubilizers (solubilizers), suspending agents, diluents, surfactants, stabilizers, absorption promoters (for example, quaternary ammonium salts, lauryl) Sodium sulfate, etc.), bulking agent, moisturizer, humectant (eg, glycerin, starch, etc.), adsorbent (eg, starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid, etc.), disintegration inhibitor (eg, sucrose) , Stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.), coating agents, coloring agents, preservatives, antioxidants, flavoring agents, flavoring agents, sweetening agents, buffering agents and the like.
  • solubilizers solubilizers
  • suspending agents for example, quaternary ammonium salts, lauryl) Sodium sulfate, etc.
  • bulking agent moisturize
  • composition dosage form of the present invention is determined based on the method of administration and / or formulation conditions.
  • Suitable dosage forms for oral administration include, for example, solids (including tablets, pills, sublinguals, capsules, drops, troches), granules, powders, powders or liquids (syrups, dry syrups). Included).
  • the solid preparation can be made into a dosage form having a drug shell known in the art, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric tablet, a film-coated tablet, a double tablet, or a multilayer tablet, if necessary.
  • any of the above dosage forms may be used.
  • parenteral administration can be further subdivided into intra-tissue administration, local administration, and rectal administration, so that it can be made into a dosage form suitable for each administration method.
  • dosage forms suitable for intra-tissue administration include solutions such as injections.
  • dosage forms suitable for topical administration include solutions such as coating agents, eye drops, nasal drops and inhalants, suspensions such as emulsions and creams, nasal drops and inhalants. Powders, pastes, gels, ointments, plasters and the like.
  • examples of the dosage form suitable for rectal administration include liquids, gels and solids as suppositories.
  • each dosage form is not particularly limited as long as each dosage form is within the range known in the art.
  • the maximum length is usually within a range of 3 to 15 mm, preferably 5 to 10 mm.
  • the diameter may be in the range of 5 to 10 mm and the maximum thickness may be in the range of 2 to 5 mm.
  • area can be utilized in principle.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment is produced as a tablet, one or more hemodialysis spasm inhibitors described in the first embodiment are mixed, granulated, and a suitable pharmaceutically acceptable carrier. It can be prepared by tableting. If necessary, on the surface of the obtained uncoated tablet, a coating layer solution solubilized with a solvent such as ethanol is adsorbed and dried with a sprayer or immersed in the coating layer solution and then dried to form a coating. You may let them.
  • a specific method for such formulation can be performed in accordance with a method described in known literature, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences (Merck Publishing Co., Easton, Pa.).
  • the hemodialysis spasm inhibitor when the pharmaceutical composition of the present invention is prepared as a solid preparation, is usually 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to 20% by weight per tablet. %, More preferably 1% to 10% by weight. However, as described above, the weight% does not need to be an effective amount of the hemodialysis spasm per day.
  • the above-mentioned additives can be contained as a pharmaceutically acceptable carrier at a content known in the art.
  • the hemodialysis spasm inhibitor when preparing as an injection, is dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable solvent, preferably a diluent that is made isotonic with blood, and an isotonic agent or the like is added if necessary. In addition, it can be prepared by sterilization.
  • the amount of the hemodialysis spasmodic inhibitor contained in one injection unit is usually 0.1% (w / v) to 30% (w / v), preferably 0.1% (w / v) to 20% ( w / v), and more preferably 0.1% (w / v) to 30% (w / v). In this case, it is preferable that the injection of one dosage unit contains the entire effective amount to be administered per day.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose, glycerin, a normal solubilizing agent, a buffering agent, a pH adjusting agent, a soothing agent and the like can be added to the injection for preparing an isotonic solution.
  • the administration method of the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a dosage unit form known in the art.
  • the dosage unit form include oral administration, intra-tissue administration (eg, subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration, etc.), local administration (eg, transdermal administration, etc.), or rectal administration. Any of these dosage unit forms may be used in the above pharmaceutical composition.
  • Oral administration is preferred for the pharmaceutical composition of the present invention. This is because the administration is easy, the invasiveness is low, and a sufficient effect can be obtained.
  • the pharmaceutical composition is preferably administered in a dosage form suitable for the dosage unit form used, for example, a solid, powder or liquid.
  • intra-tissue administration by injection may be used.
  • any method such as subcutaneous administration, intramuscular administration or intravascular administration may be used, and the injection site is not particularly limited. Examples include intravenous, intraarterial, intrahepatic, intramuscular, intraarticular, intramedullary, intrathecal, intraventricular, percutaneous, subcutaneous, intradermal, intraperitoneal, intranasal, intestinal, sublingual, etc. .
  • Intravascular injection such as intravenous injection or intraarterial injection that can be expected to have a systemic effect via the bloodstream, and intramuscular injection that can directly give effects to muscles that have convulsions are highly effective,
  • the invasiveness is also preferable from the viewpoint of relatively low.
  • the administration target of the pharmaceutical composition of the present invention is a hemodialysis patient
  • systemic administration via a blood flow from a vein is performed simultaneously with hemodialysis by mixing the pharmaceutical composition of the present invention into a dialysate. It is also possible to do.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be as long as a total effective amount of hemodialysis spasm suppressant is contained in a daily dosage unit (administration per day).
  • the dose is not particularly limited.
  • the number of divisions is not particularly limited, but since it becomes a burden on the patient if the number of times is too large, it is usually twice a day. 3 times / day or 4 times / day is preferred.
  • the administration timing is not particularly limited. However, in order to obtain a continuous effect, it is usually preferable to open each administration interval for 2 to 12 hours, 3 to 10 hours, or 6 to 8 hours. Therefore, if it is administered twice a day, for example, morning and evening, morning and afternoon, or day and evening may be used. In addition, if it is administered three times a day, it may be morning and evening. There is no particular limitation on whether to administer before or after a meal.
  • the hemodialysis spasm inhibitor of the present invention can include one or more coenzymes that function in the citrate cycle.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a plurality of times a day, the hemodialysis spasm inhibitor included in each pharmaceutical composition may contain the same coenzyme, or each time Each may contain a different coenzyme.
  • a pharmaceutical composition containing biotin can be administered at the first time, and a pharmaceutical composition containing thiamine can be administered at the second time. In this case as well, it is sufficient that the total dose per day is finally within the effective dose range per day.
  • Example 1 Verification of inhibitory effect of biotin on hemodialysis spasm> (Method) Out of hemodialysis patients who continue to undergo hemodialysis treatment at a hospital specializing in hemodialysis (medical corporation Hiroto Chairman-Clinic, Miyagi Prefecture), randomly select 10 patients who complain of convulsions After obtaining informed consent from humans, biotin was prescribed for 9 of them by the following method.
  • Table 1 shows the basic information of the 10 patients who obtained the informed consent.
  • the patient will be referred to as “patient 1”, for example.
  • Biotin was prescribed for patients 1-9.
  • Biotin was administered daily to each patient after the start of administration.
  • As the administration method 0.5 g of a powder containing 0.2% biotin was taken once a day after breakfast. Therefore, the daily dose of biotin is substantially 1 mg / day.
  • the dose per body weight was in the range of 0.01 to 0.03 mg / kg body weight / time.
  • the body weight usually decreased by about 4 kg after hemodialysis compared to before dialysis, but the dose was within the above range before and after dialysis.
  • This daily dose and a single dose per body weight correspond to the minimum required amount (effective lower limit) of biotin used in the treatment of skin diseases.
  • the same powder was taken even after dinner in response to a complaint that it was not very effective, and the biotin dose per day was given to other patients. The amount was doubled.
  • the patient was directly interviewed 1 to 2 months before the start of biotin administration and about 50 days after the start of the administration, and a questionnaire regarding the therapeutic effect was taken. However, as for the patient 8, as described above, a questionnaire was taken again about 50 days after the start of the increase and the result was adopted because the effect of the initial questionnaire survey was not so much.
  • the questionnaire presents each patient with a table as shown in Table 2, which is categorized into five levels based on the symptoms of hemodialysis spasm (presence / absence, frequency, persistence) and feelings / impressions. It was made to choose whether it corresponds to the stage of.
  • “predictive” means transient spasm, that is, the muscle temporarily contracts once or several times as “picking” or “picking”, but then immediately subsides, It is a state of feeling a slight convulsion that is not persistent or painful, or a sign that such a convulsion is likely to occur.
  • “convulsions” are convulsions with a stronger symptom than those defined in this specification, which are painful and rigid convulsions such as spasms or jerks that persist in the jerky state of the muscles. Such convulsions fall under this category.
  • the number of times in the table is the number of convulsions that developed between the start of hemodialysis and the next morning after dialysis.
  • “Sustained” is a condition in which convulsions once developed last for several minutes to 10 minutes or more. In the case of persistence, the symptoms usually do not heal even if left unattended. Therefore, as shown in the “Treatment” section in Table 2, massage of the convulsions by the self or another person such as a nurse, blood circulation Such as warming with hot water for hot water, applying a pain relieving tape such as Yupatch, shakuyaku licorice for analgesia and / or muscle relaxation (corresponds to "medicine administration” in Table 2) or oral drugs such as loxonin Various measures are required.
  • the face display in Table 2 is a so-called “face scale” illustrating the state of the patient at each stage. In addition to formal classification of symptoms and feelings, it was used in a questionnaire to help patients visually grasp and understand hemodialysis spasm.
  • the evaluation stage is classified into five stages, but in the actual questionnaire, many of the patients fall into any stage, rather than intermediate symptoms in each stage. Many respondents said that this was true. For example, in hemodialysis performed during the period from the start of biotin administration to the questionnaire, if the convulsions were once in a predetermined time or 4 times, the evaluation stage was set to 2. There was an opinion that they could not decide whether to do it or not. Therefore, the evaluation was performed in 9 stages including each intermediate stage (0.5, 1.5, 2.5, 3.5: not shown in the table). The intermediate stage means intermediate symptoms of 0 and 1, 1 and 2, 2 and 3, and 3 and 4, and feelings / impressions.
  • Example 2 Verification of hemodialysis spasm suppression effect by combined use of thiamine and biotin> (Method)
  • the hemodialysis spasm suppressing effect of biotin was relatively weak. Therefore, among these patients 3 and 6, biotin and thiamine were administered in combination approximately 2 months after the start of biotin administration (after the first interview and questionnaire survey).
  • Thiamine was a thiamine derivative, fursultiamine (Arinamin F (registered trademark); Takeda Pharmaceutical), 25 mg once a day and daily after dinner. Therefore, the daily dose of thiamine is 25 mg / day.
  • the dose per body weight was in the range of 0.3 to 0.6 mg / kg body weight / time. This dose was within the above range before and after dialysis.
  • Example 1 Two weeks after the start of thiamine administration, the patient was interviewed and surveyed in the same manner as in Example 1.
  • Example 3 Confirmation of reproducibility of biotin effect> In a hemodialysis spasm patient receiving biotin, the effect of discontinuation of biotin, subsequent relapse, and biotin re-administration after recurrence was examined.
  • FIG. This figure shows a box-and-whisker plot of the convulsant intensity score before, after, after stopping, and after re-administration of biotin.
  • Example 4 Verification of plasma biotin level (1)> For healthy subjects and hemodialysis spasms, the baseline biotin level in plasma (ng / L) before biotin administration was verified.
  • the amount of biotin in plasma was measured in 11 healthy subjects who did not take biotin and 8 patients before biotin administration. In the measurement, the amount of biotin was quantified by absorbance by an antagonistic reaction with avidin using an ELISA method. For patients, the same measurement was performed before and after dialysis.
  • biotin metabolite accumulated in plasma it was found that patients with hemodialysis spasms seem to have contradictory results that hemodialysis spasms can be improved by administering new biotin, even though the amount of biotin in plasma is higher than that of healthy subjects. It was.
  • the ELISA method used in this example detects not only biotin but also biotin metabolites having a biotin skeleton. Therefore, the value of this result substantially represents the sum of biotin and its metabolites.
  • biotin metabolites are similar in structure to active biotin, it is known to compete with and sometimes inhibit the transport and absorption of active biotin. Therefore, the biotin of a patient who seemed to have accumulated biotin at first glance may actually be a biotin metabolite accumulated in plasma.
  • Example 5 Verification of amount of biotin in plasma (2)> (Method) Among the 8 patients verified in Example 4, patients who had a large effect of taking biotin, that is, patients whose evaluation difference before and after biotin administration was 2.5 or more (Group A) and patients who had a small effect, That is, for three patients (group B) whose evaluation difference before and after biotin administration was 1.5 or less, the amount of biotin in plasma (total of biotin and biotin metabolites) was measured by ELISA.

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Abstract

　血液透析により発症する痙攣を抑制及び／又は予防する薬剤及びそれを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。　ビオチン及び／又はチアミンピロリン酸のようなクエン酸回路において機能する補酵素を有効成分とする血液透析痙攣抑制剤及びそれを含む医薬組成物を提供する。当該血液透析痙攣抑制剤及医薬組成物は、血液透析による痙攣を、効果的にかつ即時的に抑制し、さらに予防効果も有する。

Description

血液透析痙攣抑制剤
　本発明は、血液透析患者において発症する痙攣を抑制及び／又は予防する血液透析痙攣抑制剤及びそれを含有する医薬組成物に関する。
　腎疾患等により腎臓の機能が低下した結果、腎不全に至った患者は、尿毒症の発症を防止するために、腎移植、又は人工的な方法によって血液中に蓄積した老廃物を除去すると共に電解質や水分量の調節をしなければならない。腎移植は、成功すれば透析治療から解放され、健常者と同様の生活が可能になるという大きな利点があるものの、ドナーの絶対的な数が足りないこと、またレシピエントとの組織適合性から順番待ちが非常に長いこと、手術が必要なこと、及び移植腎の拒絶反応を防止するため免疫抑制剤を服用しなければならないこと等の欠点がある。腎臓の機能を代替する人工的な方法としては、例えば、CAPD（連続携行式腹膜透析）法や血液透析法がある。CAPD法は、腹腔中に埋め込んだカテーテルを介して透析液を腹腔内に注入し、腹膜を利用して血液を透析する方法である。この方法は、血液透析法のような時間的拘束が少なく、また透析装置、介助者及び頻繁な通院を必要としない等の利点があるが、手術を必要とすること、透析液の定期的な交換が必要なこと、またカテーテルを介した細菌感染による腹膜炎発症のリスクがあること等の欠点もある。そのため、現在でも血液透析法が腎不全治療の主流となっている。
　日本で血液透析を受けている腎不全患者は、2008年で全国に約28万人おり、その数は1968年以降毎年増加している（非特許文献１）。血液透析は、ダイアライザーと呼ばれる透析膜と透析液を配した透析装置に血液を循環させることで、血液中の老廃物や電解質等を透析液中に排出する方法である。手術を必要としないため侵襲性が低いという利点はあるが、腎臓の機能を完全に代替することはできないため、１回４～５時間の透析を隔日（週３回）で、生涯にわたって受け続けなければならないという欠点がある。長期にわたる治療のため、長期間血液透析を受け続けた患者には、四肢の痙攣、心疾患、動脈硬化、透析アミロイドーシス、感染症等の様々な症状が発生し得る。
　血液透析による痙攣は、疲労や倦怠感等の症状を付随するほか、睡眠時に発症した場合には不眠に陥るため、患者のQOL(Quality of Life)を著しく低下させてしまう。また、看護師や病院側も患者が痙攣を発祥する度にマッサージ、痛み止めの処方及び除水の調節といった痙攣緩和の処置を行なわなければならないことから大きな負担になるという問題もある。
　血液透析による痙攣の発症機序は、未だに解明されていない。可能性のある原因として、例えば、透析による血液中の浸透圧の急激な変化、末梢組織の酸素欠乏、細胞外液の急激な体積変化、筋肉エネルギー代謝の異常、及び末梢組織における電解質代謝の異常等が提唱されている（非特許文献２～５）。しかし、いずれも確定的なものではなく、さらなる実証の余地を残している。それ故、未だに有効な治療方法がない。
　現在、血液透析による痙攣の対処療法としては、芍薬甘草湯の投与が知られている（非特許文献６）。しかし、この薬剤は、痙攣予防用というよりも主に痙攣発症後に服用する痙攣抑制用であり、痙攣抑制効果の持続性も３～４時間程度と短い。さらに、甘草は、血圧を上げる副作用があるため長期にわたる投与はできないという欠点もあった。
　したがって、血液透析による痙攣を効果的に抑制及び／又は予防でき、副作用のない薬剤の開発が望まれていた。
社団法人　日本透析医学会統計調査委員会編、図説「わが国の慢性透析療法の現況2008年12月31日現在」日本透析医学会刊, 2009, p3 Canzanello V.J. & Burkart J.M., Hemodialysis-Associated Muscle Cramps Semin.Dial. 1992, 5: 299-304 Stewart W.K. et al., Lancet, 1972, 299: 1049-1051 Sidney M. et al., Seminars in Dialysis, 2007, Vol 20, No 5: pp. 396-401 Noordzij M., et al., Nephrol. Dial Transplant, 2007, 22: 2944-2949 Hinoshita F., Ogura Y., et al., Am. J. Chin. Med. 2003, 31: 445-453
　本発明は、血液透析により発症する痙攣を抑制及び／又は予防する、副作用の少ない薬剤及びそれを含有する医薬組成物の開発及びその提供を目的とする。
　上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、本発明者らは、血液透析を行なった腎不全患者が透析前と比較して血中の乳酸値が増加することを、NMRを用いた研究により突き止めた(Fujiwara M., et al., Anal. Bioanal. Chem., 2009 , 394: 1655-1660)。乳酸は、運動によって筋肉中に生産される疲労物質の一つとして知られているが、血液透析時の患者は、通常安静状態で治療を受けていることから、乳酸値の増加原因が筋肉運動によるものとは考え難い。それ故、血液透析によって引き起こされる何らかの原因により、クエン酸回路の反応が進行しなくなる結果、代謝バランスが崩れ、乳酸が蓄積することが推測された。そこで、本発明者らは、クエン酸回路において機能する補酵素の一つであり、該回路の進行を是正させる効果があると予想されるビオチン又はチアミンを、インフォームドコンセントを得た患者に投与して、血液透析による痙攣の抑制効果について検証してみた。その結果、血液透析による痙攣を、従来の処置方法や薬剤よりも非常に効果的に、かつ即時的に抑制できることが判明した。さらに、これらの化合物の投与は、予防効果があることや、ビオチンとチアミンを併用するとその抑制効果が一層増強されることも明らかとなった。
　ビオチンは、ビタミンB群に属する水溶性ビタミンの一種で、ビタミンB7又はビタミンHとも呼ばれる。ビオチンは、生体内でカルボキシラーゼ反応の補酵素として、呼吸系、β‐酸化、脂肪酸生合成等において機能することが知られている。また、ビオチンの効能としては、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療に有効であることが知られているが、血液透析による四肢の痙攣に対する抑制・予防効果は、これまで知られていない。
　チアミンは、ビオチン同様にビタミンB群に属する水溶性ビタミンの一種で、ビタミンB1とも呼ばれる。生体内では、コカルボキシラーゼとも呼ばれるチアミンピロリン酸に変換され、クエン酸回路におけるピルビン酸の脱炭酸反応をはじめとする各種反応の補酵素として機能することが知られている。チアミンの効能には、疲労回復、脚気治療、筋肉痛や手足のしびれの改善等が知られているが、血液透析による四肢の痙攣に対する抑制・予防効果は、これまで知られていない。なお、「しびれ」は、神経麻痺を原因とするものであって、後述する本発明の「痙攣」とは本質的に異なる症状である。
　本発明は、上記知見に基づくものであって、すなわち、以下の発明を提供する。
（１）クエン酸回路において機能する一以上の補酵素若しくはそのプロドラッグ、それらの誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有する血液透析痙攣抑制剤。
（２）前記補酵素がビオチン、チアミンピロリン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（NAD）、ピリドキサールリン酸、アデノシルコバラミン、テトラヒドロ葉酸及び補酵素Aからなる群より選択される一以上の補酵素である、（１）に記載の血液透析痙攣抑制剤。
（３）前記補酵素がビオチン又はチアミンピロリン酸である、（１）に記載の血液透析痙攣抑制剤。
（４）前記補酵素がビオチン及びチアミンピロリン酸である、（１）に記載の血液透析痙攣抑制剤。
（５）前記チアミンピロリン酸のプロドラッグがチアミンである、（３）又は（４）に記載の血液透析痙攣抑制剤。
（６）前記チアミンの誘導体がフルスルチアミン、プロスルチアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、シコチアミン及びビスイブチアミンからなる群より選択される、（５）に記載の血液透析痙攣抑制剤。
（７）前記（１）～（６）のいずれかに記載の血液透析痙攣抑制剤を有効成分として含有する医薬組成物。
（８）一日あたりの投与量中に0.005～1mg／kg体重の血液透析痙攣抑制剤を含有する、（７）に記載の医薬組成物。
（９）一日あたり１～４回の分割投与が可能な、（８）に記載の医薬組成物。
　なお、本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願2010－192375号の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。
　本発明の血液透析痙攣抑制剤及びそれを含む医薬組成物によれば、安価で即効性があり、副作用がないか又は僅かであり、そして、従来の処置方法や薬剤と比較して血液透析による痙攣の抑制・予防効果の高い薬剤、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供することができる。
表２に基づく血液透析痙攣抑制効果のアンケート調査の結果である。 痙攣強度スコアの箱ひげ図を示す。ビオチンの投与前、投与後、中止及び再投与後のそれぞれの評価段階を示している。投与後の箱の上方の丸は、アウトライヤーを示す。図中のP値は、各２群間のウィルコクスンの順位和検定による値である。 血漿中のビオチン量の箱ひげ図を示す。図中のP値は、各２群間のウィルコクスンの順位和検定による値である。 血漿中ビオチン量の箱ひげ図を示す。図中のP値は、２群間のウィルコクスンの順位和検定による値である。
１．血液透析痙攣抑制剤
　本発明の第１の実施形態は、血液透析痙攣抑制剤である。本発明の血液透析痙攣抑制剤は、クエン酸回路において機能する一以上の補酵素若しくはそのプロドラッグ、それらの誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有することを特徴とする。
　本明細書において、「血液透析痙攣」とは、血液透析を行うことによって発症する痙攣であって、血液透析開始時から透析後の翌朝起床時までの間に、身体、主として四肢、特にふくらはぎ、大腿部、足裏、足親指、指に発症する痙攣をいう。本明細書でいう「痙攣」とは、神経とは無関係に生じる骨格筋の不随意な収縮（攣縮）である。例えば、一過的な攣縮からこむら返りのような持続的で硬直性の攣縮を包含する。いわゆる「筋肉がピクつく（ピクピクする）」、「筋肉がつる」等と表現される症状も本明細書における痙攣に該当する。痙攣時の有痛性、無痛性は問わない。
　「クエン酸回路」（TCA（トリカルボン酸）回路又はクレブス回路）とは、好気性生物が有する９段階からなる環状の代謝反応経路である。
　「クエン酸回路において機能する補酵素」とは、クエン酸回路のいずれか一以上の酵素反応段階において、化学官能基の授受を担う必須の低分子有機化合物をいう。例えば、ビオチン、チアミンピロリン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（NAD）、ピリドキサールリン酸、アデノシルコバラミン及びテトラヒドロ葉酸のようなビタミン類の他、補酵素A（コエンザイムA）が挙げられる。これらの補酵素の多くは、水溶性であることから、過剰に摂取又は投与した場合であっても、余剰分は１～２日おきに受ける血液透析の廃液中に排出される。
　したがって、本実施形態の有効成分は、人体に対して副作用が全くないか、あっても軽い下痢や嘔吐感程度の極めて軽微なものであるという利点がある。
　「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で化学変化を受けることにより活性形態に変換される化合物をいう。本明細書において「そのプロドラッグ」とは、投与前は前記補酵素とは異なる構造の非活性型化合物として存在し、投与後に生体内で、例えば、消化管内で消化酵素の作用によって、薬学的に非毒性の活性型補酵素に変換される化合物をいう。本実施形態におけるプロドラッグの具体例には、チアミンピロリン酸のプロドラッグとしてのチアミン、テトラヒドロ葉酸のプロドラッグとしての葉酸、フラビンアデニンヌクレオチド(FAD)のプロドラッグとしてのリボフラビン、アデノシルコバラミンのプロドラッグとしてコバラミン、ピリドキサールリン酸のプロドラッグとしてのピリドキシン，ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）のプロドラッグとしてのニコチン酸が挙げられる。
　「それらの誘導体」とは、人体内において前記クエン酸回路において機能する補酵素又はそのプロドラッグと同様の機能を有する反応性誘導体をいう。前記クエン酸回路において機能する補酵素と同様に、人体に対する副作用がないか又はほとんど認められない化合物が好ましい。例えば、チアミンの誘導体としては、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、シコチアミン及びビスイブチアミン等が挙げられる。
　なお、当該誘導体であって、かつ前記補酵素のプロドラッグでもある化合物が存在してもよい。例えば、チアミンの誘導体であるフルスルチアミンは、同時にチアミンピロリン酸のプロドラッグにも該当する。
　「薬学的に許容されるそれらの塩」とは、前記クエン酸回路において機能する補酵素若しくはそのプロドラッグ又はそれら誘導体の塩であって、それらの化合物の特定の置換基（例えば、ヒドロキシル基）に基づいて、塩基又は酸を用いて調製された薬学的に非毒性の活性化合物をいう。使用した塩基又は酸により塩基性付加塩と酸付加塩とに分類できる。
　「塩基性付加塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩、Ｎ,Ｎ-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩、アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。具体的には、例えば、チアミンの塩基性付加塩として、チアミン塩化物塩酸塩が挙げられる。
　「酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
　本実施形態の血液透析痙攣抑制剤は、前記クエン酸回路において機能する補酵素若しくはそのプロドラッグ、それらの誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩（以下、これらをまとめて「補酵素等」とする）を有効成分として一以上包含する。二以上の補酵素等を含む場合、補酵素等の組合せは、特に限定しない。組合せの相手となる補酵素等の機能を阻害しない範囲において、いかなる組合せも選択することができる。例えば、ビオチンとチアミンピロリン酸、チアミンのようなチアミンピロリン酸のプロドラッグ、フルスルチアミンのようなチアミン誘導体、チアミン塩化物塩酸塩のような薬学的に許容されるチアミンの塩の組合せが挙げられる。クエン酸回路において互いに異なる反応段階で機能し得る補酵素等の組合せは、相乗的な効果が期待できることから特に好ましい。
　なお、前記塩であって、かつ前記補酵素のプロドラッグ又は補酵素若しくはプロドラッグの誘導体でもある化合物が存在してもよい。
　本実施形態の血液透析痙攣抑制剤は、そのまま若しくは水や生理食塩水等の適当な溶媒に溶解して、あるいは、飲食品に添加して利用することができる。飲食品の種類は、本発明の血液透析痙攣抑制剤をその効果を減じることなく配合できるものであれば、特に制限されない。例えば、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、サプリメント（健康補助食品）が挙げられる。製剤形態の飲食品に添加する場合、製剤形態は、例えば、錠剤、チュアブル錠、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、ドリンク剤、経管経腸栄養剤等の流動食等のいずれであってもよい。これらの製剤形態の飲食品の製造方法等については、後述する医薬組成物の項に記載の方法に準じて行なえばよい。本発明は、本発明の薬剤を対象に投与する工程を含む、血液透析痙攣の抑制又は予防方法をも提供できる。さらには、本発明は、血液透析痙攣を抑制又は予防するための剤を製造するための、本発明の薬剤の使用をも提供できる。
２．医薬組成物
　本発明の第２の実施形態は、医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、血液透析によって発症する痙攣の抑制又は予防するものであって、前記実施形態１の血液透析痙攣抑制剤を有効成分として含有することを特徴とする。
　本明細書において「抑制」とは、血液透析によって発症する痙攣症状を緩和又は除去することをいい、「予防」とは血液透析による痙攣を発症させないようにすることをいう。
２－１．医薬組成物の組成
　本実施形態における医薬組成物は、その有効成分として前記実施形態１の血液透析痙攣抑制剤を一種、又は二種以上組合せて包含する他、本発明の血液透析痙攣抑制剤の効果を阻害しない範囲において、例えば、薬学的に許容可能な担体、他の公知の薬剤を含むことができる。以下、それぞれについて説明をする。
２－１－１．血液透析痙攣抑制剤
　本実施形態の医薬組成物の有効成分である血液透析痙攣抑制剤の詳細については、前記実施形態１で既に説明をしていることから、ここでは、医薬組成物における血液透析痙攣抑制剤の含有量について説明をする。
　本実施形態の医薬組成物における実施形態１に記載の血液透析痙攣抑制剤の含有量は、血液透析痙攣抑制剤の種類、有効量、添加する担体の種類、医薬組成物の剤形（形態、大きさを含む）によって決定される。
　本明細書で使用する場合、「有効量」とは、有効成分である実施形態１に記載の血液透析痙攣抑制剤がその機能を発揮する上で必要な量、すなわち、本実施形態においては、血液透析痙攣抑制剤が血液透析による痙攣の発症を抑制及び／又は予防する上で必要な量であって、かつそれを投与する患者に対して有害な副作用をほとんど又は全く付与しない量をいう。実施形態１に記載の血液透析痙攣抑制剤における主要な有効成分は、クエン酸回路において機能する補酵素である。この有効量は、患者の情報及び投与経路等の様々な条件によって変化し得る。
　「患者の情報」とは、痙攣の頻度や重症度、全身の健康状態、年齢、体重、性別、薬剤感受性、併用医薬の有無及び治療に対する耐性等を含む。したがって、医薬組成物中の血液透析痙攣抑制剤の含有量は、個々の患者の情報等に応じて算出された有効量に基づく。この含有量や処方は、最終的には医師の判断によって決定される。
　本実施形態の医薬組成物において、血液透析痙攣抑制剤の有効量は、一日あたり、0.005～1mg／kg体重、0.008～0.6mg／kg体重、0.01～0.3mg／kg体重、又は0.015～0.25mg／kg体重の範囲内であればよい。例えば、ビオチンであれば、一日あたり、0.005～0.1mg／kg体重、0.008～0.06mg／kg体重、0.01～0.03mg／kg体重、又は0.015～0.025mg／kg体重の範囲とすることができ、またチアミンピロリン酸、チアミンのようなチアミンピロリン酸のプロドラッグ、チアミンピロリン酸誘導体若しくはフルスルチアミンのようなチアミン誘導体、チアミン塩化物塩酸塩のようなチアミンの塩若しくはチアミンピロリン酸塩、であれば、一日あたり、0.1～1mg／kg体重、0.15～0.8mg／kg体重、又は0.3～0.6mg／kg体重の範囲とすることができる。
　医薬組成物における前記実施形態１の血液透析痙攣抑制剤の含有量は、一日の総投与量中に上記有効量が含有されていればよく、個々の医薬組成物中の含有量は、剤形等に応じて適宜定めればよい。例えば、本発明の医薬組成物を錠剤のような固形剤として調製する場合、固形剤は、剤数によって血液透析痙攣抑制剤の有効量を調整することが可能である。それ故、一日あたりに投与すべき有効量を必ずしも１錠中に全て含有させる必要はない。一投与単位（１回の投与）で複数の錠剤を投与して、及び／又は一日のうちに投与回数を複数回に分けて投与して、一日の総計で有効量の血液透析痙攣抑制剤が含有されているように調節すればよい。このように分割投与できる剤形は、年齢、体重又は重症度に応じて様々な患者に対して広く適用できるので便利である。一方、本発明の医薬組成物を注射剤として調製する場合には、注射による投与は、被検体の負担や侵襲性を考慮すると、通常、一日１回が望ましいことから、一投与単位の注射剤中には前記一日あたりの有効量を全て含有するように調整することが好ましい。
　具体的な例として、例えば、ヒト成人男子（体重60kg）に本発明の医薬組成物を一日１回、錠剤形態で２錠経口投与する場合には、１錠中に血液透析痙攣抑制剤が、0.15～30.0mg、0.25～18.0mg、0.3～9.0mg、又は0.45～7.5mgの範囲で含有されていればよい。また、ヒト成人男子（体重60kg）に本発明の医薬組成物を一日１回、注射で投与する場合には、１回分の注射剤に0.3～60.0mg、0.5～36.0mg、0.6～18.0mg、又は0.9～15.0mgの範囲の血液透析痙攣抑制剤が含まれるようにすればよい。
２－１－２．薬学的に許容可能な担体
　「薬学的に許容可能な担体」とは、製剤技術分野において通常使用し得る添加剤である。主として医薬組成物の剤形形成を容易にし、また剤形及び薬剤効果を維持する目的で用いられる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、乳化剤、流動添加調節剤、滑沢剤等が挙げられる。
　「賦形剤」としては、例えば、単糖、二糖類、シクロデキストリン、多糖類等の糖（より具体的には、例えば、グルコース、スクロース、ラクトース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン、セルロース等）、金属塩（例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム等)、クエン酸、酒石酸、グリシン、ポリエチレングリコール（PEG）、プルロニック、カオリン、ケイ酸、それらの組み合わせ等が挙げられる。
　「結合剤」としては、例えば、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモのデンプンを用いたデンプン糊、単シロップ、グルコース液、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラック、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、例えば、上記デンプンや、乳糖、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドや、それらの塩等が挙げられる。
　「充填剤」としては、例えば、上記糖、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム等）等が挙げられる。
　「乳化剤」としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。
　「流動添加調節剤及び滑沢剤」としては、例えば、ケイ酸塩、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　上記添加剤の他、必要に応じて矯味矯臭剤、溶解補助剤（可溶化剤）、懸濁剤、希釈剤、界面活性剤、安定剤、吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等）、増量剤、付湿剤、保湿剤（例えば、グリセリン、澱粉等）、吸着剤（例えば、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等）、崩壊抑制剤（例えば、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等）、コーティング剤、着色剤、保存剤、抗酸化剤、香料、風味剤、甘味剤、緩衝剤等を含むこともできる。
２－２．医薬組成物の剤形
　本発明の医薬組成物の剤形は、投与方法及び／又は処方条件に基づいて決定される。
　投与方法の詳細については後述するが、通常は、経口投与と非経口投与に大別することができる。そこで、ここでは、それぞれの投与方法に適した剤形について説明をする。
　経口投与に適した剤形としては、例えば、固形剤（錠剤、丸剤、舌下剤、カプセル剤、ドロップ剤、トローチ剤を含む）、顆粒剤、粉剤、散剤又は液剤（シロップ剤、ドライシロップ剤を含む）等が挙げられる。さらに固形剤は、必要に応じ、当該分野で公知の剤殻を有する剤形、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠とすることもできる。本実施形態の医薬組成物を経口投与で用いる場合、上記いずれの剤形であってもよい。
　非経口投与に適した剤形としては、非経口投与が、さらに組織内投与、局所投与、経直腸的投与に細分できることから、それぞれの投与方法に適した剤形にすることができる。組織内投与に適した剤形としては、例えば、注射剤のような液剤が挙げられる。また、局所投与に適した剤形としては、例えば、塗布剤、点眼剤、点鼻剤及び吸引剤のような液剤、乳剤及びクリーム剤のような懸濁剤、点鼻剤及び吸引剤のような粉剤、ペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、及び硬膏剤等を挙げることができる。さらに、経直腸的投与に適した剤形としては、例えば、坐剤としての液剤、ゲル剤又は固形剤を挙げることができる。
　上記各剤形の形状、大きさについては、それぞれの剤形において当該分野で公知の範囲内にあればよく、特に限定はしない。例えば、錠剤であれば、投与する個体のサイズにも左右されるが、成人に投与する場合であれば、通常、最大長が3～15mm、好ましくは5～10mmの範囲内にあればよい。より具体的には、例えば、略球形平板形状剤型の場合、直径が5～10mmの範囲内、かつ最大厚が2～5mmの範囲内にあればよい。
２－３．医薬組成物の製造
　本実施形態の医薬組成物を製剤化するには、原則として当該分野で公知の一般的な方法を利用することができる。例えば、本実施形態の医薬組成物を錠剤として製造する場合には、前記実施形態１に記載の一以上の血液透析痙攣抑制剤を薬学的に許容可能な適当な担体と共に、混合、造粒及び打錠して調製させることができる。必要に応じて、得られた素錠の表面に、エタノール等の溶剤で可溶化した被覆層溶液を噴霧器により吸着乾燥させるか、被覆層溶液に浸漬させて、その後乾燥させることによって、コーティングを形成させてもよい。このような製剤化の具体的方法については、公知の文献、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences（Merck Publishing Co．，Easton，Pa．）に記載の方法に準じて行なうことができる。
　具体的な例として、本発明の医薬組成物を固形剤として調製する場合、通常、１錠重量に対して血液透析痙攣抑制剤を0.1重量％～30重量％、好ましくは0.5重量％～20重量％、より好ましくは1重量％～10重量％の範囲で含有するように製剤することが好ましい。ただし、前述のように、当該重量％が一日あたりの血液透析痙攣抑制剤の有効量である必要はない。血液透析痙攣抑制剤以外には、薬学的に許容可能な担体として、上記添加剤を当該分野で公知の含有率で含むことができる。また、注射剤として調製する場合、血液透析痙攣抑制剤を薬学的に許容可能な溶媒、好ましくは血液と等張にした希釈剤に溶解又は懸濁し、さらに必要に応じて等張化剤等を加え、滅菌することにより調製することができる。一投与単位の注射剤中に含有される上記血液透析痙攣抑制剤量は、通常0.1％（w／v）～30％（w／v）、好ましくは0.1％（w／v）～20％（w／v）、より好ましくは0.1％（w／v）～30％（w／v）の範囲とすることが好ましい。また、この場合、一投与単位の注射剤が、一日当たりに投与すべき有効量の全量を含んでいることが好ましい。注射剤には、等張性の溶液を調製する上で充分な量の食塩、グルコース、グリセリン、通常の溶解補助剤、緩衝剤、pH調整剤、無痛化剤等も配合することができる。
２－４．医薬組成物の投与方法
　本発明の医薬組成物の投与方法は、当該分野で公知の投与単位形態で投与することができる。投与単位形態には、例えば、経口投与、組織内投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与等）、局所投与（例えば、経皮投与等）又は経直腸的投与等が挙げられる。上記の医薬組成物は、これらの投与単位形態のいずれを使用してもよい。
　本発明の医薬組成物には経口投与が好ましい。投与が容易で、侵襲性が低く、十分な効果を得られるからである。経口投与であれば、医薬組成物は、使用する投与単位形態に適した剤形、例えば、固形、粉末又は液剤で投与することが好ましい。
　また、より即時的に痙攣を抑制させる等の場合には、注射による組織内投与を利用してもよい。注射の場合、皮下投与、筋肉内投与又は血管内投与等のいずれの方法であってもよく、注入部位は特に限定しない。例えば、静脈内、動脈内、肝臓内、筋肉内、関節内、骨髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、皮内、腹腔内、鼻腔内、腸内、舌下等が挙げられる。血流を介した全身的な効果が期待できる静脈内注射又は動脈内注射等の血管内注射や、痙攣を起こしている筋肉に直接的な効果を付与できる筋肉内注射は、即効性が高く、侵襲性も比較的低い点から好ましい。
　さらに、本発明の医薬組成物の投与対象が血液透析患者であることから、本発明の医薬組成物を透析液に混入することによって、血液透析と同時に静脈からの血流を介した全身投与をすることも可能である。
　本発明の医薬組成物の投与量は、前述のように一日投与単位（一日あたりの投与）中に総計で有効量の血液透析痙攣抑制剤が含有されていれば、一投与単位中の投与量は、特に制限はしない。
　本発明の医薬組成物を一日あたり複数回に分けて投与する場合、その分割数は、特に制限はしないが、あまり回数が多くなると患者の負担となることから、通常は、２回／日、３回／日又は４回／日が好ましい。分割投与する場合、投与時期は、特に制限はしないが、継続的効果を得るために、通常は各投与間隔を２～１２時間、３～１０時間、又は６～８時間程度開けることが好ましい。したがって、一日２回の投与であれば、例えば、朝晩、朝昼又は昼夕とすればよい。また、一日３回の投与であれば、朝昼晩とすればよい。食前、食後のいずれに投与すべきかについては、特に制限はしない。
　前述のように、本発明の血液透析痙攣抑制剤は、クエン酸回路において機能する一以上の補酵素を包含することができる。本発明の医薬組成物を一日に複数回に分けて投与する場合、各回の医薬組成物に包含される血液透析痙攣抑制剤は、同一の前記補酵素を含有していてもよいし、各回ごとに異なる補酵素を含有するものであってもよい。例えば、１回目にはビオチンを含有する医薬組成物を投与し、２回目にチアミンを含有する医薬組成物を投与することもできる。この場合にも、一日あたりの投与量の総計が最終的に一日あたりの有効量範囲内にあればよい。
＜実施例１：ビオチンの血液透析痙攣抑制効果の検証＞
（方法）
　血液透析専門病院（医療法人　宏人会長町クリニック、宮城県）に通院し、血液透析治療を継続的に受けている血液透析患者のうち、痙攣症状を訴える患者をランダムに１０名選択し、各人からインフォームドコンセントを得た後、そのうち９名についてビオチンを下記方法で処方した。
　前記インフォームドコンセントを得た上記１０名の各患者の基本情報を表１に示す。本明細書において、患者は、以降、例えば、患者番号１の患者を「患者１」のように示す。ビオチンは、患者１～９に対して処方した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　患者の多くは、下肢、特にふくらはぎや足首回りに痙攣を発症していた。痙攣発症時期は、通常４時間にわたる血液透析の後半（２時間半頃）から透析終了時までの間に発症するケースがほとんどであった。患者１、２、３、４、７及び９のように、帰宅後や入眠後に発症した人もいた。なお、患者７は、血液透析を始める以前から痙攣がみられた。
　ビオチンは、各患者において、投与開始後、毎日投与した。投与方法は、0.2%のビオチンを含有する0.5gの粉末剤を一日１回、朝食後に服用させた。したがって、ビオチンの一日あたりの投与量は、実質的に1mg／日である。また、体重あたりの１回の投与量は、0.01～0.03mg／kg体重／回の範囲であった。なお、体重は、血液透析後に、通常、透析前と比較して約4kg減少するが、投与量は、透析前後を通して前記範囲内にあった。この一日あたりの投与量や体重あたりの１回の投与量は、皮膚疾患治療で用いられるビオチンの最低必要量（有効量下限）に相当する。ただし、患者８については、初回の治療効果アンケート調査（後述）において、あまり効果が見られないとの訴えにより、同じ粉末剤を夕食後にも服用させ、一日あたりのビオチン投与量を他の患者の２倍に増量した。
　ビオチン投与開始前１～２ヶ月前、及び投与開始から約５０日後に患者に直接インタビューをするとともに、治療効果に関するアンケートを取った。ただし、患者８については、前述のように初回アンケート調査では効果があまり見られないとの理由により、増量開始から約５０日後に改めてアンケートを取り、その結果を採用した。
　アンケートは、患者の状態を血液透析痙攣の症状（発症の有無、頻度、持続性）及び心境・感想に基づいて、５段階に分類した表２で示すような表を各患者に提示し、いずれの段階に該当するかを選択させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２における症状の項目のうち「予兆」とは、一過的な攣縮、すなわち、筋肉が「ピクッ」又は「ピクピクッ」と一時的に１～数回収縮するものの、その後、直ちに治まるような、持続性や有痛性のない軽微な痙攣又はそのような痙攣が生じそうな気配を感じる状態である。また、表２において「痙攣」は、本明細書で定義した痙攣よりも、より強い症状の痙攣であって、筋肉のピクピク状態が持続する攣縮やこむら返りのように有痛で硬直性の攣縮のような痙攣が該当する。表中の回数は、血液透析開始時から透析後翌朝起床時までの間に発症した痙攣の回数である。「持続性」とは、一旦発症した痙攣が数分から１０分程度以上続く状態である。持続性有りの場合は、通常、放置していても症状が治まらないことから、表２における「処置」の項に示すような、自己又は看護師等の他人による痙攣部位のマッサージ、血液循環を促すための湯たんぽ等による加温、ユーパッチ等の鎮痛テープの貼付、鎮痛及び／又は筋肉弛緩のための芍薬甘草（表２では、「薬剤投与」に該当）又はロキソニン等の経口薬の投与等の諸々の処置を要する。
　表２における顔表示は、各段階の患者の状態を図示した、いわゆる「face scale」である。症状や心境状態を形式的に分類するのみでなく、患者が血液透析痙攣の状態を視覚的に捉え、理解することができるように、アンケートで使用した。
　表２に示すように、アンケートでは評価段階を５段階で分類しているが、実際のアンケートでは、患者の多くがいずれかの段階に該当するというよりも、むしろ各段階の中間的な症状や心境に該当する、と回答することが多かった。例えば、ビオチン投与開始からアンケートまでの期間内に行なった血液透析のうち、痙攣が所定時間内に１回だった場合もあれば、４回だった場合もある場合には、評価段階を2にするか3にするかを決め兼ねるとの意見があった。そこで、それぞれの中間段階（0.5、1.5、2.5、3.5：表中に示さず）を追加した９段階で評価を行なった。前記中間段階は、0と1、1と2、2と3及び3と4の各段階の中間的症状、及び心境・感想であることを意味する。
（結果）
　アンケート結果を図１に示す。各患者のビオチン投与前の評価は、2.5以上であった。ビオチン投与後は、患者７を除いた全ての患者で痙攣の抑制効果が見られた。特に評価3.0以上の比較的重度の症状以上の患者に対して、ビオチンの投与は非常に高い抑制効果を有することが確認された。
　また、インタビューの結果から、痙攣の予兆の恐怖があった人も、ビオチン投与後は予兆がほとんどなくなり、安心して治療に臨めることがわかった。入眠から起床までの間にこれまで痙攣を発症していた患者も、痙攣が緩和したことによって安眠でき、疲労感が激減したという意見も聞かれた。一例として、患者６は、痙攣を発症した場合には、従来、透析治療を一時的に中止し、芍薬甘草湯の服用により痙攣を鎮めた後に透析治療を再開していたが、ビオチン投与後は透析治療を継続できるようになったとのことである。また、アンケート自体は、ビオチン投与開始から約５０日目に取ったものであるが、インタビューによれば、患者の多くは、投与後の次の血液透析時までには効果が見られたことも判明した。血液透析は、通常隔日で行なうことから、僅か１日で効果が現れたことになり、本発明の血液透析痙攣抑制剤のビオチンの即効性が示唆された。また、この効果は、持続性が高いことも明らかとなった。透析患者は、尿による排泄がないため、透析でのみ排泄が可能である。そのため、隔日で透析を行う場合は、ビオチンを毎日投与する事で好適な効果が得られる。
　一方、前述のように、患者７では、ビオチン投与による効果が全く見られなかった。この患者７は、血液透析を始める以前から痙攣を頻発しており、この患者で見られた痙攣は、その後の診療により血液透析治療が原因の痙攣ではないことが明らかになった。この結果は、ビオチンの抑制効果は、あらゆる痙攣に対して有効ではなく、血液透析痙攣のような特定の痙攣に対してのみ有効であることを示唆している。
＜実施例２：チアミンとビオチンの併用による血液透析痙攣抑制効果の検証＞
（方法）
　実施例１において、患者２、３及び６に関しては、ビオチンによる血液透析痙攣抑制効果が比較的弱かった。そこで、このうち患者３及び６について、ビオチン投与開始から約２ヶ月後（第１回目のインタビュー及びアンケート調査後）にビオチンとチアミンを併用して投与した。
　さらに、患者１０には、チアミンのみを投与した。ビオチンは、実施例１で使用した粉末剤を同じ方法で投与した。
　チアミンは、チアミン誘導体であるフルスルチアミン（アリナミンF（登録商標）；武田薬品工業）を25mgで一日１回、夕食後に毎日投与した。したがって、チアミンの一日あたりの投与量は、25mg／日である。また、体重あたりの１回の投与量は、0.3～0.6mg／kg体重／回の範囲であった。この投与量は、透析前後を通して前記範囲内にあった。
チアミン投与開始から２週間後に実施例１と同様の方法で、患者にインタビューとアンケート調査を行なった。
（結果）
　図１に結果を示す。ビオチンのみでは効果が比較的弱かった患者６では、劇的な血液透析痙攣抑制効果が確認された。また、ビオチンのみでもある程度の抑制効果が見られていた患者３についても、抑制効果がさらに増強される結果が得られた。
　また、患者１０のように、チアミン単独の投与でも、血液透析痙攣抑制効果が確認された。
　以上の結果から、クエン酸回路において機能する補酵素単独（本実施例では、ビオチン又はチアミン）の投与でも血液透析痙攣抑制効果を有するが、複数のクエン酸回路において機能する補酵素（本実施例では、ビオチンとチアミン）と組合せて投与することで、単独投与のときよりも抑制効果が一層増強されることが立証された。また、血液透析痙攣抑制剤の有効成分である補酵素を複数組合せて投与する場合、それらを必ずしも同時に投与する必要はなく、一方を投与し、その効果が持続している間（本実施例では、同日中）に他方を投与すれば、併用効果が得られることも明らかとなった。
＜実施例３：ビオチン効果の再現性確認＞
　ビオチン投与中の血液透析痙攣患者においてビオチン服用の中断、その後の再発性及び再発後のビオチン再投与による効果について検証した。
（方法）
　同意を得ることのできた患者に対して、ビオチン投与を開始して１ヶ月程度経過した安定期にビオチン服用を一旦中断させた。患者には、もしも、中断により血液透析痙攣が再発した場合には、直ちにビオチンを再服用するという条件を付し、再発までに期間及び再服用後の経過について検証した。
（結果）
　図２に結果を示す。この図は、ビオチンの投与前、投与後、中止及び再投与後のそれぞれの痙攣強度スコアの箱ひげ図を示している。計５例で検証を行った結果、中断後３～５日後に再発が見られたが、ビオチンを再服用させることによって、再投与後３～５日後に症状が中断前の状態にまで有意に緩和されることが示された。
＜実施例４：血漿中ビオチン量の検証（１）＞
　健常者と血液透析痙攣患者について、ビオチンを投与する前の血漿中のビオチン量(ng/L)のベースラインを検証した。
（方法）
　ビオチンを服用していない１１名の健常者とビオチンを投与する前の８名の患者において血漿中のビオチン量の測定を行った。測定は、ELISA法を用いたアビジンとの拮抗反応によってビオチン量を吸光度で定量した。なお、患者については、透析前後で同様の測定を行った。
（結果）
　図３に結果を示す。この図に示すように、血漿中のビオチン量は、透析の有無にかかわらず、健常者よりも患者において有意に多く蓄積していた。健常者であっても食品からの吸収や腸内細菌叢の生成するビオチンが血漿中に存在するが、腎臓機能が正常な場合には、食事等から吸収されたビオチンは、生体内でビタミンとして機能した後に速やかに尿中に排出されるため、通常、血漿中にビオチンが蓄積されることはほとんどない。ところが、腎不全により濾過機能が全廃すると尿が排出されないため、そのまま体内に蓄積することが本結果から確認された。また、透析直後であっても健常者よりも有意に多く（p＝0.022）蓄積していたことから、通常の４時間の透析によって排出されるビオチン量よりも２日間の無尿状態で蓄積されたビオチン量の方が多いことも判明した。
　さらに、血液透析痙攣患者は、血漿中のビオチン量が健常者よりも多いにもかかわらず、新たにビオチンを投与することによって血液透析痙攣を改善できるという一見矛盾した結果となることが明らかになった。本実施例で用いたELISA法は、ビオチンのみならずビオチン骨格を持ったビオチンの代謝物も検出する。したがって、本結果の値は、実質的にはビオチンとその代謝物の総和を表している。一般的に、生体内には、活性型ビオチンだけでなく、ビオチン代謝物も存在する。ビオチン代謝物は、活性型ビオチンと構造が類似しているために、活性型ビオチンの輸送や吸収と拮抗し合い、時として阻害することが知られている。したがって、一見ビオチンが蓄積しているように見えた患者のビオチンは、実際は血漿中に蓄積したビオチン代謝物である可能性が考えられる。
＜実施例５：血漿中ビオチン量の検証（２）＞
（方法）
　前記実施例４で検証した患者８名のうち、ビオチン服用の効果の大きかった患者、すなわち、ビオチン投与前後の評価差が２．５以上の患者５名（A群）と効果の小さかった患者、すなわちビオチン投与前後の評価差が１．５以下の患者３名（B群）について、血漿中のビオチン量（ビオチンとビオチン代謝物の総和）をELISA法で測定した。
（結果）
　図４に結果を示す。この図が示すように、ビオチンは、A群よりもB群の血漿中に有意に多く蓄積していた。これは、痙攣抑制効果の大きかったA群は、投与したビオチンの効果を表したと考えられる一方で、血液透析痙攣抑制効果の小さいB群は、ビオチン代謝物の血漿濃度が元々高く、ビオチン投与量が少ない場合には、そのビオチン代謝物の阻害作用によって血液透析痙攣抑制効果が低かった可能性が考えられる。
いずれにしても、ビオチンの投与の再現性が示されたこと、血漿中のビオチン量と投与ビオチンによる痙攣効果と相関が見られたことで、ビオチンは透析痙攣と明確な関連を持つことが立証された。
　なお、本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願に記載の内容は、参照によって本明細書にそのまま組み込むものとする。

Claims (9)

  1. 　クエン酸回路において機能する一以上の補酵素若しくはそのプロドラッグ、それらの誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含有する血液透析痙攣抑制剤。
  2. 　前記補酵素がビオチン、チアミンピロリン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（NAD）、ピリドキサールリン酸、アデノシルコバラミン、テトラヒドロ葉酸及び補酵素Aからなる群より選択される一以上の補酵素である、請求項１に記載の血液透析痙攣抑制剤。
  3. 　前記補酵素がビオチン又はチアミンピロリン酸である、請求項１に記載の血液透析痙攣抑制剤。
  4. 　前記補酵素がビオチン及びチアミンピロリン酸である、請求項１に記載の血液透析痙攣抑制剤。
  5. 　前記チアミンピロリン酸のプロドラッグがチアミンである、請求項３又は４に記載の血液透析痙攣抑制剤。
  6. 　前記チアミンの誘導体がフルスルチアミン、プロスルチアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、シコチアミン及びビスイブチアミンからなる群より選択される、請求項５に記載の血液透析痙攣抑制剤。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の血液透析痙攣抑制剤を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 　一日あたりの投与量中に0.005～1mg／kg体重の血液透析痙攣抑制剤を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　一日あたり１～４回の分割投与が可能な、請求項８に記載の医薬組成物。
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